Asciminib

Asciminib è un potente inibitore della tirosin-chinasi ABL/BCR::ABL1, talvolta chiamato inibitore STAMP (che colpisce in modo specifico la tasca miristoilica di ABL). Nella maggior parte dei casi di leucemia mieloide cronica (LMC), il cromosoma Philadelphia crea il gene di fusione BCR::ABL1, la cui proteina ha un’attività tirosin-chinasica costantemente aumentata che guida la crescita delle cellule leucemiche. Asciminib inibisce tale attività agendo sulla tasca miristoilica della porzione ABL della proteina anziché sul sito catalitico.

Meccanismo d’azione

• Inibizione allosterica: asciminib si lega alla tasca miristoilica della porzione ABL1 di BCR::ABL1 e blocca la chinasi in una conformazione inattiva, impedendone l’attività oncogena.
• Potenza in vitro: inibisce l’attività chinasica di ABL1 con valori medi di IC50 inferiori a 3 nM. In cellule derivate da pazienti che portano BCR::ABL1 blocca in modo specifico la proliferazione (IC50 1–25 nM). In cellule ingegnerizzate per esprimere BCR::ABL1 wild-type o con la mutazione T315I, inibisce la crescita con valori medi di IC50 di 0,61 e 7,64 nM.
• Mutazione T315I: in modelli murini di LMC, i tumori con BCR::ABL1 wild-type sono regrediti a dosi superiori a 7,5 mg/kg due volte al giorno e i tumori con il mutante T315I a dosi superiori a 30 mg/kg due volte al giorno. Per questo l’indicazione T315I prevede una dose più alta (200 mg due volte al giorno) rispetto alla dose giornaliera totale standard di 80 mg.
• Elettrofisiologia cardiaca: asciminib prolunga l’intervallo QT in relazione all’esposizione. In 239 pazienti con LMC Ph+ o leucemia linfoblastica acuta Ph+, la variazione media stimata del QTcF è stata di 3,35 ms con 40 mg due volte al giorno, di 3,64 ms con 80 mg una volta al giorno e di 5,37 ms con 200 mg due volte al giorno.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapido; il tempo mediano per raggiungere la concentrazione massima è da 2 a 3 ore, indipendentemente dalla dose. Allo stato stazionario, la concentrazione massima e l’esposizione a 12 o 24 ore (AUC) erano 793 ng/ml e 5.262 ng·h/ml con 40 mg due volte al giorno, 1.781 ng/ml e 15.112 ng·h/ml con 80 mg una volta al giorno e 5.642 ng/ml e 37.547 ng·h/ml con 200 mg due volte al giorno. L’assorbimento è previsto intorno al 100% e la biodisponibilità intorno al 73%.
• Effetto del cibo: il cibo riduce la biodisponibilità. L’AUC è diminuita del 62,3% con un pasto ricco di grassi e del 30% con un pasto povero di grassi rispetto al digiuno, perciò le compresse si assumono senza cibo.
• Effetto della ciclodestrina: la biodisponibilità può essere ridotta dai medicinali che contengono idrossipropil-β-ciclodestrina come eccipiente; una soluzione orale di itraconazolo che la contiene ha ridotto l’AUC di asciminib del 40,2%.
• Distribuzione: il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario è di circa 111 l; asciminib si trova principalmente nel plasma (rapporto sangue/plasma di 0,58 in vitro) ed è legato per il 97,3% alle proteine plasmatiche.
• Metabolismo: ossidazione mediata da CYP3A4 e glucuronidazione mediata da UGT2B7 e UGT2B17. Asciminib immodificato è il principale componente circolante nel plasma (92,7%).
• Eliminazione: principalmente nelle feci, con secrezione biliare che coinvolge il trasportatore BCRP, e in minima parte nelle urine. Dopo una singola dose radiomarcata di 80 mg, l’80% è stato recuperato nelle feci e l’11% nelle urine. L’emivita terminale è riportata di circa 5,5 ore con 40 mg due volte al giorno e di 9,0 ore con 200 mg due volte al giorno.
• Popolazioni speciali: non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Per l’insufficienza renale ed epatica vedere Somministrazione e posologia.

• LMC Ph+ in fase cronica: adulti con leucemia mieloide cronica positiva per il cromosoma Philadelphia in fase cronica.
• LMC Ph+ in fase cronica con la mutazione T315I: adulti resistenti o intolleranti a ponatinib o per i quali ponatinib non è appropriato.

• Ipersensibilità ad asciminib o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Nei dati cumulativi di 556 pazienti con LMC Ph+ (ASCEMBL, X2101 e ASC4FIRST), le reazioni più comuni di qualsiasi grado (≥20%) sono state dolore muscoloscheletrico (34,4%), trombocitopenia (28,1%), affaticamento (25,4%), infezioni delle alte vie respiratorie (24,8%), cefalea (22,8%), neutropenia (21,8%), artralgia (20,7%) e diarrea (20,7%). Le reazioni più comuni di grado 3 o superiore (≥5%) sono state trombocitopenia (16,5%), neutropenia (13,8%), aumento degli enzimi pancreatici (9,4%) e ipertensione (9,2%). Reazioni gravi si sono verificate nel 9,9% dei pazienti, più spesso versamento pleurico (1,6%), infezioni delle basse vie respiratorie (1,6%), trombocitopenia (1,3%), pancreatite (1,1%) e piressia (1,1%).

Molto comuni (≥1/10): infezioni delle alte vie respiratorie, trombocitopenia, neutropenia, anemia, dislipidemia, cefalea, capogiro, ipertensione, tosse, aumento degli enzimi pancreatici, vomito, diarrea, nausea, dolore addominale, stipsi, aumento degli enzimi epatici, eruzione cutanea, prurito, dolore muscoloscheletrico, artralgia, affaticamento.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezioni delle basse vie respiratorie, influenza, ipotiroidismo, appetito ridotto, iperglicemia, secchezza oculare, visione offuscata, palpitazioni, versamento pleurico, dispnea, dolore toracico non cardiaco, pancreatite, aumento della bilirubina ematica, orticaria, edema, piressia, aumento della creatinfosfochinasi ematica.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): neutropenia febbrile, pancitopenia, ipersensibilità, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma.

Termini raggruppati: le infezioni delle alte vie respiratorie comprendono rinofaringite, faringite e rinite; le infezioni delle basse vie respiratorie comprendono polmonite, bronchite e tracheobronchite; la dislipidemia comprende trigliceridi e colesterolo elevati.

Nei 48 pazienti con la mutazione T315I che assumevano 200 mg due volte al giorno, le reazioni più comuni (≥20%) sono state dolore muscoloscheletrico (41,7%), affaticamento (35,4%), aumento degli enzimi pancreatici (31,3%), diarrea (27,1%), nausea (27,1%), aumento degli enzimi epatici (25,0%), artralgia (25,0%), tosse (22,9%), trombocitopenia (20,8%), vomito (20,8%) e cefalea (20,8%). Le reazioni di grado 3 o superiore in almeno il 5% sono state aumento degli enzimi pancreatici (22,9%), trombocitopenia (16,7%), neutropenia (12,5%), aumento degli enzimi epatici (10,4%), ipertensione (8,3%), anemia (6,3%), vomito (6,3%) e dolore addominale (6,3%). Reazioni gravi si sono verificate nel 12,5%. Questo set di dati è ridotto, perciò la sicurezza a questa dose è meno certa.

Le reazioni gravi da tenere sotto controllo sono la mielosoppressione (trombocitopenia, neutropenia), la pancreatite e l’aumento degli enzimi pancreatici, l’ipertensione, il prolungamento del QT e la riattivazione dell’epatite B, osservata con altri inibitori di BCR::ABL1.

• Medicinali con rischio noto di torsioni di punta (ad esempio bepridil, clorochina, claritromicina, alofantrina, aloperidolo, metadone, moxifloxacina, pimozide): cautela con la dose giornaliera totale di 80 mg; evitare con 200 mg due volte al giorno.
• Forti inibitori di CYP3A4 (claritromicina, telitromicina, troleandomicina, itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir): cautela con 200 mg due volte al giorno. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di asciminib.
• Forti induttori di CYP3A4 (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, erba di San Giovanni): cautela a tutte le dosi, poiché l’efficacia può essere inferiore. Rifampicina ha ridotto l’AUC di asciminib del 15% e aumentato la concentrazione massima del 9% dopo una singola dose da 40 mg; fenitoina ha ridotto l’AUC del 34% e la concentrazione massima del 22% dopo una singola dose da 200 mg.
• Substrati di CYP3A4 con indice terapeutico ristretto (fentanil, alfentanil, diidroergotamina, ergotamina): cautela a tutte le dosi. Un substrato sonda sensibile di CYP3A4 ha mostrato un’esposizione superiore del 28% con asciminib 40 mg due volte al giorno.
• Substrati di CYP2C9 (fenitoina, warfarin): cautela con la dose giornaliera totale di 80 mg. Con 200 mg due volte al giorno, evitare i substrati sensibili di CYP2C9 e quelli con indice terapeutico ristretto e considerare alternative; se l’associazione non può essere evitata, ridurre la dose del substrato e, con warfarin, controllare l’INR più spesso perché il suo effetto anticoagulante può essere potenziato. L’esposizione a S-warfarin è aumentata del 41% con 40 mg due volte al giorno.
• Substrati di BCRP e OATP1B (sulfasalazina, metotrexato, rosuvastatina): cautela a tutte le dosi e consultare l’RCP dell’altro medicinale per le indicazioni sulla riduzione della dose. L’esposizione a rosuvastatina è aumentata di 2,18 volte con 80 mg una volta al giorno; quella di atorvastatina è aumentata solo di 1,14 volte, perciò le interazioni OATP1B clinicamente rilevanti sono improbabili.
• Substrati della glicoproteina P con indice terapeutico ristretto (digossina, dabigatran, colchicina): cautela con 200 mg due volte al giorno. La concentrazione massima di digossina è aumentata di 1,30 volte e l’esposizione di 1,18 volte con 80 mg una volta al giorno.
• Idrossipropil-β-ciclodestrina: i medicinali che la contengono come eccipiente (ad esempio alcune soluzioni orali di itraconazolo) possono ridurre l’esposizione ad asciminib.
• Cibo: assumere asciminib a stomaco vuoto; evitare il cibo per almeno 2 ore prima e 1 ora dopo ogni dose.

Il trattamento viene iniziato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della leucemia. Scemblix si assume per via orale. Le compresse vengono ingerite intere con un bicchiere d’acqua e non vanno spezzate, frantumate né masticate. Si assumono senza cibo: nessun alimento per almeno 2 ore prima e 1 ora dopo la dose. Il trattamento prosegue finché c’è un beneficio clinico o fino a quando si verifica una tossicità inaccettabile.

LMC Ph+ in fase cronica

• La dose giornaliera totale raccomandata è di 80 mg, assunta come 80 mg una volta al giorno più o meno alla stessa ora ogni giorno oppure come 40 mg due volte al giorno a circa 12 ore di distanza. La scelta del regime è a discrezione del medico prescrittore.
• Passaggio da 40 mg due volte al giorno a 80 mg una volta al giorno: iniziare la somministrazione una volta al giorno circa 12 ore dopo l’ultima dose del regime due volte al giorno.
• Passaggio da 80 mg una volta al giorno a 40 mg due volte al giorno: iniziare la somministrazione due volte al giorno circa 24 ore dopo l’ultima dose del regime una volta al giorno, poi proseguire a circa 12 ore di distanza.

LMC Ph+ in fase cronica con la mutazione T315I

• Gli adulti resistenti o intolleranti a ponatinib o per i quali ponatinib non è appropriato assumono 200 mg due volte al giorno, a circa 12 ore di distanza. Le compresse da 100 mg sono riservate a questo gruppo.

Aggiustamenti della dose per gli effetti indesiderati

• Dosi ridotte: 40 mg una volta al giorno o 20 mg due volte al giorno (da 80 mg una volta al giorno o 40 mg due volte al giorno); 160 mg due volte al giorno (da 200 mg due volte al giorno nella malattia con T315I). Asciminib viene interrotto definitivamente se il paziente non tollera 40 mg una volta al giorno, 20 mg due volte al giorno oppure, nella malattia con T315I, 160 mg due volte al giorno.
• Trombocitopenia o neutropenia (conta dei neutrofili inferiore a 1,0 × 10⁹/l e/o conta delle piastrine inferiore a 50 × 10⁹/l): sospendere fino a quando la conta dei neutrofili è almeno 1 × 10⁹/l e/o quella delle piastrine almeno 50 × 10⁹/l. Se ciò avviene entro 2 settimane, riprendere alla dose iniziale; dopo più di 2 settimane, riprendere alla dose ridotta. In caso di trombocitopenia o neutropenia gravi ricorrenti, sospendere di nuovo fino a risoluzione, poi riprendere alla dose ridotta.
• Aumento asintomatico di amilasi o lipasi (superiore a 2,0 × il limite superiore della norma): sospendere fino a quando il valore è inferiore a 1,5 × il limite superiore. Se si risolve, riprendere alla dose ridotta; interrompere definitivamente se si ripresenta alla dose ridotta. Se non si risolve, interrompere definitivamente ed eseguire esami per escludere una pancreatite.
• Reazioni non ematologiche di grado 3 o superiore: sospendere fino al grado 1 o inferiore. Se si risolvono, riprendere alla dose ridotta; in caso contrario, interrompere definitivamente.
• Monitoraggio: emocromo completo ogni 2 settimane per i primi 3 mesi e poi mensilmente; lipasi e amilasi sieriche mensilmente; un elettrocardiogramma prima di iniziare; controlli regolari della pressione arteriosa.

Popolazioni speciali

• Anziani (65 anni e oltre): nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose iniziale nella compromissione lieve o moderata a qualsiasi dose raccomandata, né nella compromissione grave con la dose giornaliera totale di 80 mg. Non vi sono dati clinici nella compromissione grave con 200 mg due volte al giorno, perciò non è possibile fornire indicazioni sulla dose ed è necessaria cautela.
• Compromissione epatica: lo stesso schema della compromissione renale: nessun aggiustamento della dose iniziale nella compromissione lieve o moderata, né nella compromissione grave con la dose giornaliera totale di 80 mg; nessun dato e cautela nella compromissione grave con 200 mg due volte al giorno.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Dose dimenticata

• Regime una volta al giorno: se la dose è in ritardo di meno di 12 ore, assumerla e assumere la dose successiva come programmato. Se il ritardo è superiore a circa 12 ore, saltarla e assumere la dose successiva come programmato.
• Regime due volte al giorno: se la dose è in ritardo di meno di 6 ore, assumerla e assumere la dose successiva come programmato. Se il ritardo è superiore a circa 6 ore, saltarla e assumere la dose successiva come programmato.

Dose più alta nella malattia con T315I

Nei pazienti con la mutazione T315I che assumono 200 mg due volte al giorno, si deve considerare uno stretto monitoraggio. I dati di sicurezza sono limitati a 48 pazienti (34 con un’intensità di trattamento superiore al 90%), perciò non si può escludere un rischio per la sicurezza più alto rispetto alla dose giornaliera totale di 80 mg.

Mielosoppressione

Si verificano trombocitopenia, neutropenia e anemia, e sono state segnalate trombocitopenia e neutropenia gravi (grado 3 o 4). Erano generalmente reversibili e gestite sospendendo temporaneamente il trattamento. L’emocromo completo viene eseguito ogni 2 settimane per i primi 3 mesi e poi mensilmente, o secondo indicazione clinica, e i pazienti vengono osservati per rilevare segni di mielosoppressione.

Tossicità pancreatica

Si sono verificati pancreatite e aumenti asintomatici, anche gravi, di lipasi e amilasi sieriche. Lipasi e amilasi vengono controllate mensilmente, o secondo indicazione clinica, e più spesso nei pazienti con storia di pancreatite. Se gli aumenti enzimatici si accompagnano a sintomi addominali, il trattamento viene sospeso e si valuta di eseguire esami per escludere una pancreatite.

Prolungamento del QT

Si è verificato un prolungamento del QT. Si consiglia un elettrocardiogramma prima del trattamento e durante il trattamento secondo indicazione clinica. I bassi livelli di potassio e magnesio devono essere corretti prima della prima dose e monitorati. È necessaria cautela con i medicinali che comportano un rischio noto di torsioni di punta alla dose giornaliera totale di 80 mg, e tali associazioni devono essere evitate con 200 mg due volte al giorno.

Ipertensione

Si è verificata ipertensione, anche grave. La pressione arteriosa e gli altri fattori di rischio cardiovascolare devono essere monitorati regolarmente e gestiti con la terapia standard.

Riattivazione dell’epatite B

Il virus dell’epatite B si è riattivato nei portatori cronici durante il trattamento con altri inibitori di BCR::ABL1. I pazienti vengono testati per l’infezione da epatite B prima di iniziare asciminib; quelli risultati positivi necessitano del parere di uno specialista e di monitoraggio per rilevare segni di infezione attiva (vedere paragrafo 4.4 dell’RCP).

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Test di gravidanza e contraccezione: lo stato di gravidanza delle donne che potrebbero iniziare una gravidanza deve essere verificato prima dell’inizio del trattamento. Le donne sessualmente attive che potrebbero iniziare una gravidanza devono usare una contraccezione efficace (un metodo con un tasso di gravidanza inferiore all’1%) durante il trattamento e per almeno 3 giorni dopo la sua interruzione.
• Gravidanza: non ci sono dati o ce ne sono pochi nelle donne in gravidanza, e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Asciminib non è raccomandato in gravidanza né nelle donne che potrebbero iniziare una gravidanza e non usano contraccezione. Una paziente che inizia una gravidanza durante l’assunzione deve essere informata del possibile rischio per il feto.
• Allattamento: non è noto se asciminib o i suoi metaboliti passino nel latte materno. A causa della possibilità di reazioni gravi nel lattante, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per almeno 3 giorni dopo.
• Fertilità: non ci sono dati nell’uomo. Nei ratti la funzione riproduttiva non è risultata alterata, ma la motilità e il numero degli spermatozoi sono risultati ridotti a 200 mg/kg/die; la rilevanza per l’uomo non è nota.

Lattosio

Le compresse contengono lattosio monoidrato (43 mg, 86 mg e 216 mg nelle compresse da 20 mg, 40 mg e 100 mg). I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerle.

Effetto sulla guida

Asciminib non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti con capogiro, affaticamento o altri effetti indesiderati che potrebbero compromettere la sicurezza alla guida devono astenersi dal guidare e dall’usare macchinari finché questi persistono.

Non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Conservare le compresse nella confezione originale per proteggerle dall’umidità. Non è necessaria la catena del freddo.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo con prescrizione medica (Rx), su prescrizione di uno specialista esperto nella diagnosi e nel trattamento della leucemia, che inizia il trattamento. Asciminib viene assunto a casa, perciò viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione. Scemblix è disponibile in blister da 20 o 60 compresse (20 mg e 40 mg), confezioni multiple da 180 compresse (40 mg) e confezioni da 60 o 120 compresse (100 mg); non tutte le confezioni possono essere commercializzate.