Asciminib

Asciminib is een krachtige remmer van het ABL/BCR::ABL1-tyrosinekinase, soms een STAMP-remmer genoemd (specifiek gericht op de myristoylpocket van ABL). Bij de meeste vormen van chronische myeloïde leukemie (CML) ontstaat door het Philadelphia-chromosoom het BCR::ABL1-fusiegen, waarvan het eiwit een blijvend verhoogde tyrosinekinase-activiteit heeft die de groei van leukemiecellen aandrijft. Asciminib remt die activiteit door aan te grijpen op de myristoylpocket van het ABL-deel van het eiwit in plaats van op de katalytische plaats.

Werkingsmechanisme

• Allosterische remming: asciminib bindt aan de myristoylpocket van het ABL1-deel van BCR::ABL1 en vergrendelt het kinase in een inactieve conformatie, waardoor de oncogene activiteit ervan wordt voorkomen.
• Potentie in vitro: het remt de ABL1-kinase-activiteit bij gemiddelde IC50-waarden onder 3 nM. In van patiënten afkomstige cellen met BCR::ABL1 blokkeert het specifiek de proliferatie (IC50 1–25 nM). In cellen die zijn gemanipuleerd om wildtype of T315I-gemuteerd BCR::ABL1 tot expressie te brengen, remt het de groei met gemiddelde IC50-waarden van 0,61 en 7,64 nM.
• T315I-mutatie: in muismodellen van CML werden tumoren met wildtype BCR::ABL1 kleiner bij doses boven 7,5 mg/kg tweemaal daags en tumoren met de T315I-mutant bij doses boven 30 mg/kg tweemaal daags. Daarom gebruikt de T315I-indicatie een hogere dosis (200 mg tweemaal daags) dan de standaard totale dagdosis van 80 mg.
• Cardiale elektrofysiologie: asciminib verlengt het QT-interval in verband met de blootstelling. Bij 239 patiënten met Ph+ CML of Ph+ acute lymfatische leukemie was de geschatte gemiddelde verandering in QTcF 3,35 ms bij 40 mg tweemaal daags, 3,64 ms bij 80 mg eenmaal daags en 5,37 ms bij 200 mg tweemaal daags.

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel; de mediane tijd tot de piekconcentratie is 2 tot 3 uur, onafhankelijk van de dosis. Bij steady state waren de piekconcentratie en de 12- of 24-uurs blootstelling (AUC) 793 ng/ml en 5.262 ng·h/ml bij 40 mg tweemaal daags, 1.781 ng/ml en 15.112 ng·h/ml bij 80 mg eenmaal daags en 5.642 ng/ml en 37.547 ng·h/ml bij 200 mg tweemaal daags. De absorptie wordt voorspeld op ongeveer 100% en de biologische beschikbaarheid op ongeveer 73%.
• Voedseleffect: voedsel verlaagt de biologische beschikbaarheid. De AUC daalde met 62,3% na een vetrijke maaltijd en met 30% na een vetarme maaltijd in vergelijking met nuchter innemen, dus de tabletten worden zonder voedsel ingenomen.
• Cyclodextrine-effect: de biologische beschikbaarheid kan worden verlaagd door geneesmiddelen die hydroxypropyl-β-cyclodextrine als hulpstof bevatten; een drank met itraconazol die het bevat verlaagde de AUC van asciminib met 40,2%.
• Distributie: het schijnbare distributievolume bij steady state is ongeveer 111 l; asciminib bevindt zich voornamelijk in het plasma (bloed-plasmaverhouding 0,58 in vitro) en is voor 97,3% gebonden aan plasma-eiwitten.
• Metabolisme: CYP3A4-gemedieerde oxidatie en UGT2B7- en UGT2B17-gemedieerde glucuronidering. Onveranderd asciminib is de belangrijkste circulerende component in het plasma (92,7%).
• Eliminatie: voornamelijk in de feces, met galsecretie waarbij de BCRP-transporter betrokken is, en in geringe mate in de urine. Na een enkele radioactief gemerkte dosis van 80 mg werd 80% teruggevonden in de feces en 11% in de urine. De terminale halfwaardetijd wordt gerapporteerd als ongeveer 5,5 uur bij 40 mg tweemaal daags en 9,0 uur bij 200 mg tweemaal daags.
• Speciale populaties: bij patiënten van 65 jaar of ouder is geen dosisaanpassing nodig. Zie Toediening en dosering voor nier- en leverfunctiestoornis.

• Ph+ CML in de chronische fase: volwassenen met Philadelphia-chromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie in de chronische fase.
• Ph+ CML in de chronische fase met de T315I-mutatie: volwassenen die resistent of intolerant zijn voor ponatinib of daarvoor niet in aanmerking komen.

• Overgevoeligheid voor asciminib of voor een van de hulpstoffen.

In de gepoolde gegevens van 556 patiënten met Ph+ CML (ASCEMBL, X2101 en ASC4FIRST) waren de meest voorkomende reacties van elke graad (≥20%) pijn van het skeletspierstelsel (34,4%), trombocytopenie (28,1%), vermoeidheid (25,4%), infecties van de bovenste luchtwegen (24,8%), hoofdpijn (22,8%), neutropenie (21,8%), artralgie (20,7%) en diarree (20,7%). De meest voorkomende reacties van graad 3 of hoger (≥5%) waren trombocytopenie (16,5%), neutropenie (13,8%), verhoogde pancreasenzymen (9,4%) en hypertensie (9,2%). Ernstige reacties traden op bij 9,9% van de patiënten, meestal pleurale effusie (1,6%), infecties van de onderste luchtwegen (1,6%), trombocytopenie (1,3%), pancreatitis (1,1%) en pyrexie (1,1%).

Zeer vaak (≥1/10): infecties van de bovenste luchtwegen, trombocytopenie, neutropenie, anemie, dyslipidemie, hoofdpijn, duizeligheid, hypertensie, hoesten, verhoogde pancreasenzymen, braken, diarree, misselijkheid, buikpijn, constipatie, verhoogde leverenzymen, uitslag, pruritus, pijn van het skeletspierstelsel, artralgie, vermoeidheid.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): infecties van de onderste luchtwegen, influenza, hypothyreoïdie, verminderde eetlust, hyperglykemie, droog oog, wazig zien, palpitaties, pleurale effusie, dyspneu, niet-cardiale pijn op de borst, pancreatitis, verhoogd bilirubine in het bloed, urticaria, oedeem, pyrexie, verhoogd creatinefosfokinase in het bloed.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): febriele neutropenie, pancytopenie, overgevoeligheid, QT-verlenging op het elektrocardiogram.

Gegroepeerde termen: infecties van de bovenste luchtwegen omvatten nasofaryngitis, faryngitis en rinitis; infecties van de onderste luchtwegen omvatten pneumonie, bronchitis en tracheobronchitis; dyslipidemie omvat verhoogde triglyceriden en cholesterol.

Bij de 48 patiënten met de T315I-mutatie die 200 mg tweemaal daags namen, waren de meest voorkomende reacties (≥20%) pijn van het skeletspierstelsel (41,7%), vermoeidheid (35,4%), verhoogde pancreasenzymen (31,3%), diarree (27,1%), misselijkheid (27,1%), verhoogde leverenzymen (25,0%), artralgie (25,0%), hoesten (22,9%), trombocytopenie (20,8%), braken (20,8%) en hoofdpijn (20,8%). Reacties van graad 3 of hoger bij ten minste 5% waren verhoogde pancreasenzymen (22,9%), trombocytopenie (16,7%), neutropenie (12,5%), verhoogde leverenzymen (10,4%), hypertensie (8,3%), anemie (6,3%), braken (6,3%) en buikpijn (6,3%). Ernstige reacties traden op bij 12,5%. Deze gegevensset is klein, dus de veiligheid bij deze dosis is minder zeker.

Ernstige reacties waarop moet worden gelet zijn myelosuppressie (trombocytopenie, neutropenie), pancreatitis en verhoogde pancreasenzymen, hypertensie, QT-verlenging en reactivering van hepatitis B, die is gezien bij andere BCR::ABL1-remmers.

• Geneesmiddelen met een bekend risico op torsades de pointes (bijvoorbeeld bepridil, chloroquine, claritromycine, halofantrine, haloperidol, methadon, moxifloxacine, pimozide): voorzichtigheid bij de totale dagdosis van 80 mg; vermijden bij 200 mg tweemaal daags.
• Sterke CYP3A4-remmers (claritromycine, telitromycine, troleandomycine, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir): voorzichtigheid bij 200 mg tweemaal daags. Een dosisaanpassing van asciminib is niet nodig.
• Sterke CYP3A4-inductoren (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, sint-janskruid): voorzichtigheid bij alle doses, omdat de werkzaamheid lager kan zijn. Rifampicine verlaagde de AUC van asciminib met 15% en verhoogde de piekconcentratie met 9% na een enkele dosis van 40 mg; fenytoïne verlaagde de AUC met 34% en de piekconcentratie met 22% na een enkele dosis van 200 mg.
• CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte (fentanyl, alfentanil, dihydro-ergotamine, ergotamine): voorzichtigheid bij alle doses. Een gevoelig CYP3A4-probesubstraat liet een 28% hogere blootstelling zien met asciminib 40 mg tweemaal daags.
• CYP2C9-substraten (fenytoïne, warfarine): voorzichtigheid bij de totale dagdosis van 80 mg. Vermijd bij 200 mg tweemaal daags voor CYP2C9 gevoelige substraten en substraten met een smalle therapeutische breedte en overweeg alternatieven; als de combinatie niet kan worden vermeden, verlaag dan de dosis van het substraat en controleer bij warfarine de INR vaker omdat het antistollende effect kan zijn versterkt. De blootstelling aan S-warfarine nam met 41% toe bij 40 mg tweemaal daags.
• BCRP- en OATP1B-substraten (sulfasalazine, methotrexaat, rosuvastatine): voorzichtigheid bij alle doses en raadpleeg de SmPC van het andere geneesmiddel voor adviezen over dosisverlaging. De blootstelling aan rosuvastatine nam 2,18-voudig toe bij 80 mg eenmaal daags; de blootstelling aan atorvastatine nam slechts 1,14-voudig toe, dus klinisch relevante OATP1B-interacties zijn onwaarschijnlijk.
• P-glycoproteïnesubstraten met een smalle therapeutische breedte (digoxine, dabigatran, colchicine): voorzichtigheid bij 200 mg tweemaal daags. De piekconcentratie van digoxine nam 1,30-voudig toe en de blootstelling 1,18-voudig bij 80 mg eenmaal daags.
• Hydroxypropyl-β-cyclodextrine: geneesmiddelen die het als hulpstof bevatten (bijvoorbeeld sommige dranken met itraconazol) kunnen de blootstelling aan asciminib verlagen.
• Voedsel: neem asciminib op een lege maag in; vermijd voedsel gedurende ten minste 2 uur voor en 1 uur na elke dosis.

De behandeling wordt gestart door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van leukemie. Scemblix wordt via de mond ingenomen. De tabletten worden heel doorgeslikt met een glas water en niet gebroken, fijngemaakt of gekauwd. Ze worden zonder voedsel ingenomen: geen voedsel gedurende ten minste 2 uur voor en 1 uur na de dosis. De behandeling wordt voortgezet zolang er klinisch voordeel is of totdat onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Ph+ CML in de chronische fase

• De aanbevolen totale dagdosis is 80 mg, ingenomen als 80 mg eenmaal daags op ongeveer hetzelfde tijdstip elke dag of als 40 mg tweemaal daags met ongeveer 12 uur ertussen. De keuze van het schema is aan de voorschrijver.
• Overstappen van 40 mg tweemaal daags op 80 mg eenmaal daags: begin met eenmaal daagse dosering ongeveer 12 uur na de laatste tweemaal daagse dosis.
• Overstappen van 80 mg eenmaal daags op 40 mg tweemaal daags: begin met tweemaal daagse dosering ongeveer 24 uur na de laatste eenmaal daagse dosis en ga dan door met ongeveer 12 uur ertussen.

Ph+ CML in de chronische fase met de T315I-mutatie

• Volwassenen die resistent of intolerant zijn voor ponatinib of daarvoor niet in aanmerking komen, nemen 200 mg tweemaal daags met ongeveer 12 uur ertussen. De tabletten van 100 mg zijn beperkt tot deze groep.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• Verlaagde doses: 40 mg eenmaal daags of 20 mg tweemaal daags (vanaf 80 mg eenmaal daags of 40 mg tweemaal daags); 160 mg tweemaal daags (vanaf 200 mg tweemaal daags bij T315I-ziekte). Asciminib wordt definitief gestaakt als de patiënt 40 mg eenmaal daags, 20 mg tweemaal daags of, bij T315I-ziekte, 160 mg tweemaal daags niet verdraagt.
• Trombocytopenie of neutropenie (neutrofielenaantal onder 1,0 × 10⁹/l en/of aantal bloedplaatjes onder 50 × 10⁹/l): onderbreek tot het neutrofielenaantal ten minste 1 × 10⁹/l is en/of het aantal bloedplaatjes ten minste 50 × 10⁹/l. Als dit binnen 2 weken gebeurt, hervat dan met de startdosis; na meer dan 2 weken hervat met de verlaagde dosis. Onderbreek bij terugkerende ernstige trombocytopenie of neutropenie opnieuw tot herstel en hervat dan met de verlaagde dosis.
• Asymptomatische amylase- of lipaseverhoging (boven 2,0 × de bovengrens van normaal): onderbreek tot onder 1,5 × de bovengrens. Als het is hersteld, hervat dan met de verlaagde dosis; staak definitief als het terugkeert bij de verlaagde dosis. Als het niet is hersteld, staak definitief en laat onderzoek uitvoeren om pancreatitis uit te sluiten.
• Niet-hematologische reacties van graad 3 of hoger: onderbreek tot graad 1 of lager. Als ze zijn hersteld, hervat dan met de verlaagde dosis; zo niet, staak definitief.
• Controle: volledig bloedbeeld elke 2 weken gedurende de eerste 3 maanden en daarna maandelijks; serumlipase en -amylase maandelijks; een elektrocardiogram voor aanvang; regelmatige bloeddrukcontroles.

Speciale populaties

• Ouderen (65 jaar en ouder): geen dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing van de startdosis bij lichte of matige stoornis bij elke aanbevolen dosis, en ook niet bij ernstige stoornis bij de totale dagdosis van 80 mg. Er zijn geen klinische gegevens bij ernstige stoornis bij 200 mg tweemaal daags, dus kan geen doseringsadvies worden gegeven en is voorzichtigheid geboden.
• Leverfunctiestoornis: hetzelfde patroon als bij nierfunctiestoornis: geen aanpassing van de startdosis bij lichte of matige stoornis, en ook niet bij ernstige stoornis bij de totale dagdosis van 80 mg; geen gegevens en voorzichtigheid bij ernstige stoornis bij 200 mg tweemaal daags.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid beneden de 18 jaar zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Gemiste dosis

• Eenmaal daags schema: als de dosis minder dan 12 uur te laat is, neem deze dan in en neem de volgende dosis zoals gepland. Als de dosis meer dan ongeveer 12 uur te laat is, sla deze dan over en neem de volgende dosis zoals gepland.
• Tweemaal daags schema: als de dosis minder dan 6 uur te laat is, neem deze dan in en neem de volgende dosis zoals gepland. Als de dosis meer dan ongeveer 6 uur te laat is, sla deze dan over en neem de volgende dosis zoals gepland.

Hogere dosis bij T315I-ziekte

Bij patiënten met de T315I-mutatie die 200 mg tweemaal daags nemen, moet nauwlettende controle worden overwogen. De veiligheidsgegevens zijn beperkt tot 48 patiënten (34 met een behandelintensiteit boven 90%), dus een hoger veiligheidsrisico dan bij de totale dagdosis van 80 mg kan niet worden uitgesloten.

Myelosuppressie

Trombocytopenie, neutropenie en anemie komen voor, en ernstige (graad 3 of 4) trombocytopenie en neutropenie zijn gemeld. Ze waren over het algemeen omkeerbaar en werden behandeld door de behandeling tijdelijk te onderbreken. Een volledig bloedbeeld wordt de eerste 3 maanden elke 2 weken gemaakt en daarna maandelijks, of zoals klinisch geïndiceerd, en patiënten worden gevolgd op tekenen van myelosuppressie.

Pancreastoxiciteit

Pancreatitis en symptoomloze verhogingen van serumlipase en -amylase, ook ernstige, kwamen voor. Lipase en amylase worden maandelijks gecontroleerd, of zoals klinisch geïndiceerd, en vaker bij patiënten met pancreatitis in de voorgeschiedenis. Als enzymverhogingen gepaard gaan met buikklachten, wordt de behandeling onderbroken en wordt onderzoek om pancreatitis uit te sluiten overwogen.

QT-verlenging

QT-verlenging kwam voor. Een elektrocardiogram wordt aanbevolen vóór de behandeling en tijdens de behandeling zoals klinisch geïndiceerd. Lage kalium- en magnesiumspiegels moeten vóór de eerste dosis worden gecorrigeerd en gecontroleerd. Voorzichtigheid is geboden bij geneesmiddelen met een bekend risico op torsades de pointes bij de totale dagdosis van 80 mg, en dergelijke combinaties moeten worden vermeden bij 200 mg tweemaal daags.

Hypertensie

Hypertensie, ook ernstige hypertensie, kwam voor. Bloeddruk en andere cardiovasculaire risicofactoren moeten regelmatig worden gecontroleerd en met standaardtherapie worden behandeld.

Reactivering van hepatitis B

Het hepatitis B-virus is bij chronische dragers gereactiveerd tijdens behandeling met andere BCR::ABL1-remmers. Patiënten worden vóór aanvang van asciminib getest op hepatitis B-infectie; wie positief test, heeft advies van een specialist nodig en controle op tekenen van actieve infectie (zie rubriek 4.4 van de SmPC).

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschapstest en anticonceptie: de zwangerschapsstatus van vrouwen die zwanger zouden kunnen worden, moet worden gecontroleerd voordat de behandeling begint. Seksueel actieve vrouwen die zwanger zouden kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 dagen na het stoppen effectieve anticonceptie gebruiken (een methode met een zwangerschapspercentage onder 1%).
• Zwangerschap: er zijn geen of weinig gegevens bij zwangere vrouwen, en dierstudies lieten reproductietoxiciteit zien. Asciminib wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger zouden kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Een patiënte die zwanger wordt terwijl ze het gebruikt, moet worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus.
• Borstvoeding: het is niet bekend of asciminib of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen. Vanwege de kans op ernstige reacties bij de zuigeling moet borstvoeding worden gestaakt tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 dagen daarna.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij de mens. Bij ratten werd de voortplantingsfunctie niet beïnvloed, maar de beweeglijkheid en het aantal zaadcellen waren verminderd bij 200 mg/kg/dag; de relevantie voor de mens is onbekend.

Lactose

De tabletten bevatten lactosemonohydraat (43 mg, 86 mg en 216 mg in de tabletten van 20 mg, 40 mg en 100 mg). Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen ze niet gebruiken.

Effect op het rijden

Asciminib heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Patiënten met duizeligheid, vermoeidheid of andere bijwerkingen die veilig rijden zouden kunnen beïnvloeden, moeten niet rijden of machines bedienen zolang deze aanhouden.

Niet bewaren boven 25 °C. Bewaar de tabletten in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht. Een koudeketen is niet nodig.

3 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Alleen op recept (Rx), op voorschrift van een specialist met ervaring in de diagnose en behandeling van leukemie, die de behandeling start. Asciminib wordt thuis ingenomen, daarom wordt het op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek. Scemblix wordt geleverd in blisterverpakkingen van 20 of 60 tabletten (20 mg en 40 mg), multiverpakkingen van 180 tabletten (40 mg) en verpakkingen van 60 of 120 tabletten (100 mg); mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.