Асцимініб

Асцимініб — потужний інгібітор тирозинкінази ABL/BCR::ABL1, який іноді називають STAMP-інгібітором (специфічно спрямований на міристоїльну кишеню ABL). У більшості випадків хронічного мієлоїдного лейкозу (ХМЛ) філадельфійська хромосома утворює злитий ген BCR::ABL1, білок якого має постійно підвищену тирозинкіназну активність, що стимулює ріст лейкозних клітин. Асцимініб пригнічує цю активність, діючи на міристоїльну кишеню ABL-частини білка, а не на каталітичний центр.

Механізм дії

• Алостеричне інгібування: асцимініб зв’язується з міристоїльною кишенею ABL1-частини BCR::ABL1 і фіксує кіназу в неактивній конформації, що запобігає її онкогенній активності.
• Активність in vitro: він пригнічує кіназну активність ABL1 за середніх значень IC50 нижче 3 нМ. У клітинах, отриманих від пацієнтів із BCR::ABL1, він специфічно блокує проліферацію (IC50 1–25 нМ). У клітинах, модифікованих для експресії BCR::ABL1 дикого типу або з мутацією T315I, він пригнічує ріст за середніх значень IC50 0,61 і 7,64 нМ.
• Мутація T315I: у мишачих моделях ХМЛ пухлини з BCR::ABL1 дикого типу регресували за доз понад 7,5 мг/кг двічі на добу, а пухлини з мутантним варіантом T315I — за доз понад 30 мг/кг двічі на добу. Саме тому для показання з T315I застосовують вищу дозу (200 мг двічі на добу), ніж стандартна загальна добова доза 80 мг.
• Електрофізіологія серця: асцимініб подовжує інтервал QT залежно від експозиції. У 239 пацієнтів із Ph+ ХМЛ або Ph+ гострим лімфобластним лейкозом розрахункова середня зміна QTcF становила 3,35 мс при дозі 40 мг двічі на добу, 3,64 мс при 80 мг один раз на добу та 5,37 мс при 200 мг двічі на добу.

Фармакокінетика

• Всмоктування: швидке; медіанний час до досягнення максимальної концентрації становить від 2 до 3 годин незалежно від дози. У рівноважному стані максимальна концентрація та експозиція за 12 або 24 години (AUC) становили 793 нг/мл і 5 262 нг·год/мл при 40 мг двічі на добу, 1 781 нг/мл і 15 112 нг·год/мл при 80 мг один раз на добу та 5 642 нг/мл і 37 547 нг·год/мл при 200 мг двічі на добу. Прогнозоване всмоктування становить близько 100%, біодоступність — близько 73%.
• Вплив їжі: їжа знижує біодоступність. AUC зменшилася на 62,3% після прийому жирної їжі та на 30% після прийому їжі з низьким вмістом жиру порівняно з прийомом натще, тому таблетки приймають без їжі.
• Вплив циклодекстрину: біодоступність може знижуватися під дією лікарських засобів, що містять гідроксипропіл-β-циклодекстрин як допоміжну речовину; пероральний розчин ітраконазолу, що його містить, знизив AUC асцимінібу на 40,2%.
• Розподіл: уявний об’єм розподілу в рівноважному стані становить близько 111 л; асцимініб міститься переважно в плазмі (співвідношення концентрацій у крові та плазмі 0,58 in vitro) і на 97,3% зв’язується з білками плазми.
• Метаболізм: окиснення за участю CYP3A4 та глюкуронідація за участю UGT2B7 і UGT2B17. Незмінений асцимініб є основним циркулюючим компонентом у плазмі (92,7%).
• Виведення: переважно з калом, із жовчною секрецією за участю транспортера BCRP, і в незначній мірі з сечею. Після одноразового прийому 80 мг радіоактивно міченого препарату 80% виявлено в калі та 11% у сечі. Кінцевий період напіввиведення становить близько 5,5 години при 40 мг двічі на добу та 9,0 години при 200 мг двічі на добу.
• Особливі групи пацієнтів: корекція дози не потрібна пацієнтам віком від 65 років. Про ниркову та печінкову недостатність див. розділ «Застосування та дозування».

• Ph+ ХМЛ-ХФ: дорослі з хронічним мієлоїдним лейкозом із філадельфійською хромосомою в хронічній фазі.
• Ph+ ХМЛ-ХФ із мутацією T315I: дорослі з резистентністю до понатинібу або його непереносимістю чи ті, кому він не підходить.

• Підвищена чутливість до асцимінібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

За об’єднаними даними 556 пацієнтів із Ph+ ХМЛ (ASCEMBL, X2101 та ASC4FIRST), найчастішими реакціями будь-якого ступеня (≥20%) були скелетно-м’язовий біль (34,4%), тромбоцитопенія (28,1%), втома (25,4%), інфекції верхніх дихальних шляхів (24,8%), головний біль (22,8%), нейтропенія (21,8%), артралгія (20,7%) та діарея (20,7%). Найчастішими реакціями 3-го ступеня або вище (≥5%) були тромбоцитопенія (16,5%), нейтропенія (13,8%), підвищення активності панкреатичних ферментів (9,4%) та артеріальна гіпертензія (9,2%). Серйозні реакції виникли у 9,9% пацієнтів, найчастіше плевральний випіт (1,6%), інфекції нижніх дихальних шляхів (1,6%), тромбоцитопенія (1,3%), панкреатит (1,1%) та гарячка (1,1%).

Дуже часті (≥1/10): інфекції верхніх дихальних шляхів, тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія, дисліпідемія, головний біль, запаморочення, артеріальна гіпертензія, кашель, підвищення активності панкреатичних ферментів, блювання, діарея, нудота, біль у животі, запор, підвищення активності печінкових ферментів, висип, свербіж, скелетно-м’язовий біль, артралгія, втома.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекції нижніх дихальних шляхів, грип, гіпотиреоз, зниження апетиту, гіперглікемія, сухість очей, нечіткість зору, відчуття серцебиття, плевральний випіт, задишка, біль у грудях некардіального походження, панкреатит, підвищення рівня білірубіну в крові, кропив’янка, набряки, гарячка, підвищення рівня креатинфосфокінази в крові.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): фебрильна нейтропенія, панцитопенія, підвищена чутливість, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі.

Згруповані терміни: інфекції верхніх дихальних шляхів включають назофарингіт, фарингіт і риніт; інфекції нижніх дихальних шляхів включають пневмонію, бронхіт і трахеобронхіт; дисліпідемія включає підвищення рівня тригліцеридів і холестерину.

У 48 пацієнтів із мутацією T315I, які приймали 200 мг двічі на добу, найчастішими реакціями (≥20%) були скелетно-м’язовий біль (41,7%), втома (35,4%), підвищення активності панкреатичних ферментів (31,3%), діарея (27,1%), нудота (27,1%), підвищення активності печінкових ферментів (25,0%), артралгія (25,0%), кашель (22,9%), тромбоцитопенія (20,8%), блювання (20,8%) та головний біль (20,8%). Реакціями 3-го ступеня або вище щонайменше у 5% були підвищення активності панкреатичних ферментів (22,9%), тромбоцитопенія (16,7%), нейтропенія (12,5%), підвищення активності печінкових ферментів (10,4%), артеріальна гіпертензія (8,3%), анемія (6,3%), блювання (6,3%) та біль у животі (6,3%). Серйозні реакції виникли у 12,5%. Цей набір даних невеликий, тому безпека за такої дози менш визначена.

Серйозні реакції, на які слід звертати увагу, — це мієлосупресія (тромбоцитопенія, нейтропенія), панкреатит і підвищення активності панкреатичних ферментів, артеріальна гіпертензія, подовження інтервалу QT і реактивація гепатиту B, яку спостерігали при застосуванні інших інгібіторів BCR::ABL1.

• Лікарські засоби з відомим ризиком розвитку тахікардії типу «пірует» (наприклад, беприділ, хлорохін, кларитроміцин, галофантрин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, пімозид): дотримуватися обережності при загальній добовій дозі 80 мг; уникати при дозі 200 мг двічі на добу.
• Сильні інгібітори CYP3A4 (кларитроміцин, телітроміцин, троледоміцин, ітраконазол, кетоконазол, вориконазол, ритонавір, індинавір, нелфінавір, саквінавір): дотримуватися обережності при дозі 200 мг двічі на добу. Корекція дози асцимінібу не потрібна.
• Сильні індуктори CYP3A4 (карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, звіробій): дотримуватися обережності при всіх дозах, оскільки ефективність може бути нижчою. Рифампіцин знижував AUC асцимінібу на 15% і підвищував його максимальну концентрацію на 9% після одноразової дози 40 мг; фенітоїн знижував AUC на 34% і максимальну концентрацію на 22% після одноразової дози 200 мг.
• Субстрати CYP3A4 із вузьким терапевтичним індексом (фентаніл, альфентаніл, дигідроерготамін, ерготамін): дотримуватися обережності при всіх дозах. Чутливий пробний субстрат CYP3A4 показав на 28% вищу експозицію при прийомі асцимінібу 40 мг двічі на добу.
• Субстрати CYP2C9 (фенітоїн, варфарин): дотримуватися обережності при загальній добовій дозі 80 мг. При дозі 200 мг двічі на добу слід уникати чутливих субстратів CYP2C9 та субстратів із вузьким терапевтичним індексом і розглянути альтернативи; якщо уникнути комбінації не можна, дозу субстрату знижують, а при застосуванні варфарину частіше контролюють МНВ, оскільки його антикоагулянтна дія може посилюватися. Експозиція S-варфарину зростала на 41% при дозі 40 мг двічі на добу.
• Субстрати BCRP та OATP1B (сульфасалазин, метотрексат, розувастатин): дотримуватися обережності при всіх дозах і звіряти SmPC іншого лікарського засобу щодо рекомендацій зі зниження дози. Експозиція розувастатину зростала у 2,18 раза при дозі 80 мг один раз на добу; експозиція аторвастатину зростала лише в 1,14 раза, тому клінічно значущі взаємодії щодо OATP1B малоймовірні.
• Субстрати P-глікопротеїну із вузьким терапевтичним індексом (дигоксин, дабігатран, колхіцин): дотримуватися обережності при дозі 200 мг двічі на добу. Максимальна концентрація дигоксину зростала в 1,30 раза, а експозиція — в 1,18 раза при дозі 80 мг один раз на добу.
• Гідроксипропіл-β-циклодекстрин: лікарські засоби, що містять його як допоміжну речовину (наприклад, деякі пероральні розчини ітраконазолу), можуть знижувати експозицію асцимінібу.
• Їжа: приймати асцимініб натще; не вживати їжу щонайменше за 2 години до і протягом 1 години після кожної дози.

Лікування розпочинає лікар, який має досвід діагностики та лікування лейкозів. Scemblix приймають внутрішньо. Таблетки ковтають цілими, запиваючи склянкою води; їх не розламують, не подрібнюють і не розжовують. Їх приймають без їжі: не вживати їжу щонайменше за 2 години до і протягом 1 години після прийому дози. Лікування триває, доки зберігається клінічна користь або доки не виникне неприйнятна токсичність.

Ph+ ХМЛ-ХФ

• Рекомендована загальна добова доза становить 80 мг: або 80 мг один раз на добу приблизно в один і той самий час щодня, або 40 мг двічі на добу з інтервалом близько 12 годин. Вибір схеми залишається на розсуд лікаря, який призначає лікування.
• Перехід із 40 мг двічі на добу на 80 мг один раз на добу: розпочати прийом один раз на добу приблизно через 12 годин після останньої дози за схемою двічі на добу.
• Перехід із 80 мг один раз на добу на 40 мг двічі на добу: розпочати прийом двічі на добу приблизно через 24 години після останньої дози за схемою один раз на добу, потім продовжувати з інтервалом близько 12 годин.

Ph+ ХМЛ-ХФ із мутацією T315I

• Дорослі з резистентністю до понатинібу або його непереносимістю чи ті, кому він не підходить, приймають 200 мг двічі на добу з інтервалом близько 12 годин. Таблетки по 100 мг призначені лише для цієї групи.

Корекція дози при побічних ефектах

• Знижені дози: 40 мг один раз на добу або 20 мг двічі на добу (з 80 мг один раз на добу або 40 мг двічі на добу); 160 мг двічі на добу (з 200 мг двічі на добу при захворюванні з T315I). Асцимініб скасовують остаточно, якщо пацієнт не переносить 40 мг один раз на добу, 20 мг двічі на добу або, при захворюванні з T315I, 160 мг двічі на добу.
• Тромбоцитопенія або нейтропенія (кількість нейтрофілів нижче 1,0 × 10⁹/л та/або кількість тромбоцитів нижче 50 × 10⁹/л): призупинити прийом, доки кількість нейтрофілів не досягне щонайменше 1 × 10⁹/л та/або кількість тромбоцитів — щонайменше 50 × 10⁹/л. Якщо це відбувається протягом 2 тижнів, відновити прийом у початковій дозі; якщо через понад 2 тижні — у зниженій дозі. При повторній тяжкій тромбоцитопенії або нейтропенії знову призупинити прийом до розв’язання, потім відновити у зниженій дозі.
• Безсимптомне підвищення амілази або ліпази (понад 2,0 × верхньої межі норми): призупинити прийом до зниження нижче 1,5 × верхньої межі. Якщо підвищення минуло, відновити прийом у зниженій дозі; скасувати остаточно, якщо воно повторюється при зниженій дозі. Якщо воно не минуло, скасувати остаточно та провести обстеження для виключення панкреатиту.
• Негематологічні реакції 3-го ступеня або вище: призупинити прийом до досягнення 1-го ступеня або нижче. Якщо реакція минула, відновити прийом у зниженій дозі; якщо ні, скасувати остаточно.
• Моніторинг: загальний аналіз крові кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців і далі щомісяця; ліпаза й амілаза сироватки щомісяця; електрокардіограма перед початком лікування; регулярний контроль артеріального тиску.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку (65 років і старші): корекція дози не потрібна.
• Ниркова недостатність: корекція початкової дози не потрібна при легкій або помірній недостатності за будь-якої рекомендованої дози, а також при тяжкій недостатності при загальній добовій дозі 80 мг. Клінічних даних щодо тяжкої недостатності при дозі 200 мг двічі на добу немає, тому рекомендацій щодо дози надати не можна й потрібна обережність.
• Печінкова недостатність: така сама схема, як і при нирковій недостатності: корекція початкової дози не потрібна при легкій або помірній недостатності, а також при тяжкій недостатності при загальній добовій дозі 80 мг; даних немає, і потрібна обережність при тяжкій недостатності при дозі 200 мг двічі на добу.
• Діти та підлітки: безпека й ефективність у пацієнтів віком до 18 років не встановлені; даних немає.

Пропущена доза

• Схема один раз на добу: якщо прийом запізнився менш ніж на 12 годин, прийняти дозу, а наступну дозу прийняти за графіком. Якщо запізнення становить понад приблизно 12 годин, пропустити її та прийняти наступну дозу за графіком.
• Схема двічі на добу: якщо прийом запізнився менш ніж на 6 годин, прийняти дозу, а наступну дозу прийняти за графіком. Якщо запізнення становить понад приблизно 6 годин, пропустити її та прийняти наступну дозу за графіком.

Вища доза при захворюванні з T315I

У пацієнтів із мутацією T315I, які приймають 200 мг двічі на добу, слід розглянути ретельне спостереження. Дані щодо безпеки обмежені 48 пацієнтами (34 з інтенсивністю лікування понад 90%), тому не можна виключити вищого ризику для безпеки, ніж при загальній добовій дозі 80 мг.

Мієлосупресія

Виникають тромбоцитопенія, нейтропенія й анемія, повідомлялося про тяжку (3-го або 4-го ступеня) тромбоцитопенію та нейтропенію. Як правило, вони були оборотними й коригувалися тимчасовим припиненням лікування. Загальний аналіз крові виконують кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців, потім щомісяця або за клінічними показаннями, а за пацієнтами спостерігають для виявлення ознак мієлосупресії.

Токсичний вплив на підшлункову залозу

Виникали панкреатит і безсимптомне підвищення ліпази та амілази в сироватці, зокрема виражене. Ліпазу й амілазу перевіряють щомісяця або за клінічними показаннями, а в пацієнтів із панкреатитом в анамнезі — частіше. Якщо підвищення ферментів супроводжується симптомами з боку живота, лікування призупиняють і розглядають обстеження для виключення панкреатиту.

Подовження інтервалу QT

Виникало подовження інтервалу QT. Електрокардіограму рекомендується виконати перед лікуванням і під час лікування за клінічними показаннями. Низькі рівні калію та магнію слід скоригувати до першої дози й контролювати. При загальній добовій дозі 80 мг потрібна обережність із лікарськими засобами з відомим ризиком розвитку тахікардії типу «пірует», а при дозі 200 мг двічі на добу таких комбінацій слід уникати.

Артеріальна гіпертензія

Виникала артеріальна гіпертензія, зокрема тяжка. Артеріальний тиск та інші фактори серцево-судинного ризику слід регулярно контролювати й коригувати стандартною терапією.

Реактивація гепатиту B

Вірус гепатиту B реактивувався в хронічних носіїв під час лікування іншими інгібіторами BCR::ABL1. Перед початком прийому асцимінібу пацієнтів обстежують на інфекцію гепатиту B; пацієнтам із позитивним результатом потрібні консультація спеціаліста та спостереження для виявлення ознак активної інфекції (див. розділ 4.4 SmPC).

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Тест на вагітність і контрацепція: статус вагітності у жінок, які можуть завагітніти, слід перевірити до початку лікування. Статевоактивним жінкам, які можуть завагітніти, слід використовувати ефективну контрацепцію (метод із частотою настання вагітності нижче 1%) під час лікування та щонайменше 3 дні після його припинення.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає або їх мало, а дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Асцимініб не рекомендований під час вагітності та жінкам, які можуть завагітніти й не використовують контрацепцію. Пацієнтку, яка завагітніла під час прийому, слід поінформувати про можливий ризик для плода.
• Годування груддю: невідомо, чи проникають асцимініб або його метаболіти в грудне молоко. Через можливість серйозних реакцій у немовляти годування груддю слід припинити на час лікування та щонайменше на 3 дні після нього.
• Фертильність: даних у людей немає. У щурів репродуктивна функція не порушувалась, але рухливість і кількість сперматозоїдів знижувалися при дозі 200 мг/кг/добу; значущість для людини невідома.

Лактоза

Таблетки містять лактози моногідрат (43 мг, 86 мг і 216 мг у таблетках по 20 мг, 40 мг і 100 мг). Пацієнтам із рідкісними спадковими порушеннями — непереносимістю галактози, повною недостатністю лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією — приймати їх не слід.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Асцимініб не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтам із запамороченням, втомою або іншими побічними ефектами, які можуть вплинути на безпечне водіння, слід утримуватися від керування транспортними засобами та роботи з механізмами, доки ці явища зберігаються.

Не зберігати при температурі вище 25 °C. Зберігати таблетки в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Холодовий ланцюг не потрібен.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), за призначенням лікаря-спеціаліста, який має досвід діагностики та лікування лейкозів і розпочинає лікування. Асцимініб приймають удома, тому його постачають пацієнтові або лікувальній клініці за рецептом. Scemblix випускається в блістерах по 20 або 60 таблеток (20 мг і 40 мг), у багатоштучних упаковках по 180 таблеток (40 мг) та в упаковках по 60 або 120 таблеток (100 мг); не всі розміри упаковок можуть перебувати в обігу.