Asciminib

L’asciminib est un puissant inhibiteur de la tyrosine kinase ABL/BCR::ABL1, parfois appelé inhibiteur STAMP (ciblant spécifiquement la poche myristoyle d’ABL). Dans la plupart des leucémies myéloïdes chroniques (LMC), le chromosome Philadelphie crée le gène de fusion BCR::ABL1, dont la protéine présente une activité tyrosine kinase durablement accrue qui entraîne la croissance des cellules leucémiques. L’asciminib inhibe cette activité en agissant sur la poche myristoyle de la partie ABL de la protéine plutôt que sur le site catalytique.

Mécanisme d’action

• Inhibition allostérique : l’asciminib se lie à la poche myristoyle de la partie ABL1 de BCR::ABL1 et verrouille la kinase dans une conformation inactive, ce qui empêche son activité oncogène.
• Puissance in vitro : il inhibe l’activité kinase d’ABL1 avec des valeurs moyennes de CI50 inférieures à 3 nM. Dans des cellules issues de patients porteurs de BCR::ABL1, il bloque spécifiquement la prolifération (CI50 1–25 nM). Dans des cellules modifiées pour exprimer BCR::ABL1 de type sauvage ou porteur de la mutation T315I, il inhibe la croissance avec des valeurs moyennes de CI50 de 0,61 et 7,64 nM.
• Mutation T315I : dans des modèles murins de LMC, les tumeurs porteuses de BCR::ABL1 de type sauvage ont régressé à des doses supérieures à 7,5 mg/kg deux fois par jour et les tumeurs porteuses du mutant T315I à des doses supérieures à 30 mg/kg deux fois par jour. C’est pourquoi l’indication T315I utilise une dose plus élevée (200 mg deux fois par jour) que la dose quotidienne totale standard de 80 mg.
• Électrophysiologie cardiaque : l’asciminib allonge l’intervalle QT en fonction de l’exposition. Chez 239 patients atteints de LMC Ph+ ou de leucémie aiguë lymphoblastique Ph+, la variation moyenne estimée du QTcF était de 3,35 ms pour 40 mg deux fois par jour, de 3,64 ms pour 80 mg une fois par jour et de 5,37 ms pour 200 mg deux fois par jour.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapide ; le temps médian jusqu’à la concentration maximale est de 2 à 3 heures, indépendamment de la dose. À l’état d’équilibre, la concentration maximale et l’exposition sur 12 ou 24 heures (ASC) étaient de 793 ng/ml et 5 262 ng·h/ml pour 40 mg deux fois par jour, de 1 781 ng/ml et 15 112 ng·h/ml pour 80 mg une fois par jour, et de 5 642 ng/ml et 37 547 ng·h/ml pour 200 mg deux fois par jour. L’absorption est estimée à environ 100 % et la biodisponibilité à environ 73 %.
• Effet des aliments : les aliments diminuent la biodisponibilité. L’ASC a diminué de 62,3 % avec un repas riche en graisses et de 30 % avec un repas pauvre en graisses par rapport au jeûne ; les comprimés se prennent donc sans nourriture.
• Effet de la cyclodextrine : la biodisponibilité peut être réduite par les médicaments qui contiennent de l’hydroxypropyl-β-cyclodextrine comme excipient ; une solution buvable d’itraconazole qui en contient a diminué l’ASC de l’asciminib de 40,2 %.
• Distribution : le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre est d’environ 111 l ; l’asciminib se trouve principalement dans le plasma (rapport sang/plasma de 0,58 in vitro) et est lié à 97,3 % aux protéines plasmatiques.
• Métabolisme : oxydation médiée par le CYP3A4 et glucuronoconjugaison médiée par l’UGT2B7 et l’UGT2B17. L’asciminib inchangé est le principal composant circulant dans le plasma (92,7 %).
• Élimination : principalement dans les fèces, avec une sécrétion biliaire impliquant le transporteur BCRP, et dans une moindre mesure dans l’urine. Après une dose unique de 80 mg radiomarquée, 80 % ont été retrouvés dans les fèces et 11 % dans l’urine. La demi-vie terminale est rapportée à environ 5,5 heures pour 40 mg deux fois par jour et à 9,0 heures pour 200 mg deux fois par jour.
• Populations particulières : aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Voir Administration et posologie pour l’insuffisance rénale et hépatique.

• LMC Ph+ en phase chronique : adultes atteints de leucémie myéloïde chronique avec chromosome Philadelphie positif en phase chronique.
• LMC Ph+ en phase chronique avec la mutation T315I : adultes résistants ou intolérants au ponatinib ou pour lesquels le ponatinib n’est pas approprié.

• Hypersensibilité à l’asciminib ou à l’un des excipients.

Dans les données groupées de 556 patients atteints de LMC Ph+ (ASCEMBL, X2101 et ASC4FIRST), les réactions les plus fréquentes, tous grades confondus (≥20 %), étaient les douleurs musculosquelettiques (34,4 %), la thrombopénie (28,1 %), la fatigue (25,4 %), les infections des voies respiratoires supérieures (24,8 %), les céphalées (22,8 %), la neutropénie (21,8 %), l’arthralgie (20,7 %) et la diarrhée (20,7 %). Les réactions de grade 3 ou supérieur les plus fréquentes (≥5 %) étaient la thrombopénie (16,5 %), la neutropénie (13,8 %), l’augmentation des enzymes pancréatiques (9,4 %) et l’hypertension (9,2 %). Des réactions graves sont survenues chez 9,9 % des patients, le plus souvent un épanchement pleural (1,6 %), des infections des voies respiratoires inférieures (1,6 %), une thrombopénie (1,3 %), une pancréatite (1,1 %) et une fièvre (1,1 %).

Très fréquents (≥1/10) : infections des voies respiratoires supérieures, thrombopénie, neutropénie, anémie, dyslipidémie, céphalées, sensations vertigineuses, hypertension, toux, augmentation des enzymes pancréatiques, vomissements, diarrhée, nausées, douleur abdominale, constipation, augmentation des enzymes hépatiques, éruption cutanée, prurit, douleurs musculosquelettiques, arthralgie, fatigue.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infections des voies respiratoires inférieures, grippe, hypothyroïdie, diminution de l’appétit, hyperglycémie, sécheresse oculaire, vision trouble, palpitations, épanchement pleural, dyspnée, douleur thoracique non cardiaque, pancréatite, augmentation de la bilirubine sanguine, urticaire, œdème, fièvre, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : neutropénie fébrile, pancytopénie, hypersensibilité, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme.

Termes regroupés : les infections des voies respiratoires supérieures comprennent la rhinopharyngite, la pharyngite et la rhinite ; les infections des voies respiratoires inférieures comprennent la pneumonie, la bronchite et la trachéobronchite ; la dyslipidémie comprend l’augmentation des triglycérides et du cholestérol.

Chez les 48 patients porteurs de la mutation T315I prenant 200 mg deux fois par jour, les réactions les plus fréquentes (≥20 %) étaient les douleurs musculosquelettiques (41,7 %), la fatigue (35,4 %), l’augmentation des enzymes pancréatiques (31,3 %), la diarrhée (27,1 %), les nausées (27,1 %), l’augmentation des enzymes hépatiques (25,0 %), l’arthralgie (25,0 %), la toux (22,9 %), la thrombopénie (20,8 %), les vomissements (20,8 %) et les céphalées (20,8 %). Les réactions de grade 3 ou supérieur chez au moins 5 % des patients étaient l’augmentation des enzymes pancréatiques (22,9 %), la thrombopénie (16,7 %), la neutropénie (12,5 %), l’augmentation des enzymes hépatiques (10,4 %), l’hypertension (8,3 %), l’anémie (6,3 %), les vomissements (6,3 %) et la douleur abdominale (6,3 %). Des réactions graves sont survenues chez 12,5 % des patients. Cet ensemble de données est restreint ; la sécurité à cette dose est donc moins certaine.

Les réactions graves à surveiller sont la myélosuppression (thrombopénie, neutropénie), la pancréatite et l’augmentation des enzymes pancréatiques, l’hypertension, l’allongement de l’intervalle QT et la réactivation de l’hépatite B, qui a été observée avec d’autres inhibiteurs de BCR::ABL1.

• Médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes (par exemple bépridil, chloroquine, clarithromycine, halofantrine, halopéridol, méthadone, moxifloxacine, pimozide) : prudence avec la dose quotidienne totale de 80 mg ; à éviter avec 200 mg deux fois par jour.
• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (clarithromycine, télithromycine, troléandomycine, itraconazole, kétoconazole, voriconazole, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir) : prudence avec 200 mg deux fois par jour. Aucun ajustement posologique de l’asciminib n’est nécessaire.
• Inducteurs puissants du CYP3A4 (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) : prudence à toutes les doses, car l’efficacité peut être moindre. La rifampicine a diminué l’ASC de l’asciminib de 15 % et augmenté sa concentration maximale de 9 % après une dose unique de 40 mg ; la phénytoïne a diminué l’ASC de 34 % et la concentration maximale de 22 % après une dose unique de 200 mg.
• Substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite (fentanyl, alfentanil, dihydroergotamine, ergotamine) : prudence à toutes les doses. Un substrat sonde sensible du CYP3A4 a montré une exposition supérieure de 28 % avec l’asciminib 40 mg deux fois par jour.
• Substrats du CYP2C9 (phénytoïne, warfarine) : prudence avec la dose quotidienne totale de 80 mg. Avec 200 mg deux fois par jour, éviter les substrats sensibles du CYP2C9 et ceux à marge thérapeutique étroite et envisager des alternatives ; si l’association ne peut être évitée, réduire la dose du substrat et, avec la warfarine, contrôler l’INR plus souvent car son effet anticoagulant peut être majoré. L’exposition à la S-warfarine a augmenté de 41 % avec 40 mg deux fois par jour.
• Substrats de BCRP et d’OATP1B (sulfasalazine, méthotrexate, rosuvastatine) : prudence à toutes les doses et consulter le RCP de l’autre médicament pour les conseils de réduction de dose. L’exposition à la rosuvastatine a été multipliée par 2,18 avec 80 mg une fois par jour ; celle de l’atorvastatine n’a été multipliée que par 1,14, de sorte que des interactions cliniquement pertinentes avec OATP1B sont improbables.
• Substrats de la glycoprotéine P à marge thérapeutique étroite (digoxine, dabigatran, colchicine) : prudence avec 200 mg deux fois par jour. La concentration maximale de digoxine a été multipliée par 1,30 et l’exposition par 1,18 avec 80 mg une fois par jour.
• Hydroxypropyl-β-cyclodextrine : les médicaments qui en contiennent comme excipient (par exemple certaines solutions buvables d’itraconazole) peuvent diminuer l’exposition à l’asciminib.
• Aliments : prendre l’asciminib à jeun ; éviter toute nourriture pendant au moins 2 heures avant et 1 heure après chaque dose.

Le traitement est instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la leucémie. Scemblix se prend par voie orale. Les comprimés sont avalés entiers avec un verre d’eau et ne sont ni cassés, ni écrasés, ni mâchés. Ils se prennent sans nourriture : aucune nourriture pendant au moins 2 heures avant et 1 heure après la dose. Le traitement est poursuivi tant qu’il apporte un bénéfice clinique ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.

LMC Ph+ en phase chronique

• La dose quotidienne totale recommandée est de 80 mg, prise soit à raison de 80 mg une fois par jour à peu près à la même heure chaque jour, soit à raison de 40 mg deux fois par jour à environ 12 heures d’intervalle. Le choix du schéma est laissé à la discrétion du prescripteur.
• Passage de 40 mg deux fois par jour à 80 mg une fois par jour : commencer la prise quotidienne unique environ 12 heures après la dernière dose du schéma biquotidien.
• Passage de 80 mg une fois par jour à 40 mg deux fois par jour : commencer la prise biquotidienne environ 24 heures après la dernière dose du schéma à prise unique, puis poursuivre à environ 12 heures d’intervalle.

LMC Ph+ en phase chronique avec la mutation T315I

• Les adultes résistants ou intolérants au ponatinib ou pour lesquels le ponatinib n’est pas approprié prennent 200 mg deux fois par jour, à environ 12 heures d’intervalle. Les comprimés à 100 mg sont réservés à ce groupe.

Ajustements posologiques en cas d’effets indésirables

• Doses réduites : 40 mg une fois par jour ou 20 mg deux fois par jour (à partir de 80 mg une fois par jour ou de 40 mg deux fois par jour) ; 160 mg deux fois par jour (à partir de 200 mg deux fois par jour dans la maladie avec T315I). L’asciminib est arrêté définitivement si le patient ne tolère pas 40 mg une fois par jour, 20 mg deux fois par jour ou, dans la maladie avec T315I, 160 mg deux fois par jour.
• Thrombopénie ou neutropénie (nombre de neutrophiles inférieur à 1,0 × 10⁹/l et/ou nombre de plaquettes inférieur à 50 × 10⁹/l) : interrompre jusqu’à ce que le nombre de neutrophiles atteigne au moins 1 × 10⁹/l et/ou celui des plaquettes au moins 50 × 10⁹/l. Si cela se produit dans un délai de 2 semaines, reprendre à la dose initiale ; au-delà de 2 semaines, reprendre à la dose réduite. En cas de thrombopénie ou de neutropénie sévère récurrente, interrompre de nouveau jusqu’à résolution, puis reprendre à la dose réduite.
• Élévation asymptomatique de l’amylase ou de la lipase (supérieure à 2,0 × la limite supérieure de la normale) : interrompre jusqu’à ce que la valeur soit inférieure à 1,5 × la limite supérieure. En cas de résolution, reprendre à la dose réduite ; arrêter définitivement en cas de récidive à la dose réduite. En l’absence de résolution, arrêter définitivement et réaliser des examens pour exclure une pancréatite.
• Réactions non hématologiques de grade 3 ou supérieur : interrompre jusqu’au grade 1 ou inférieur. En cas de résolution, reprendre à la dose réduite ; sinon, arrêter définitivement.
• Surveillance : numération formule sanguine complète toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis tous les mois ; lipase et amylase sériques tous les mois ; un électrocardiogramme avant le début du traitement ; contrôles réguliers de la pression artérielle.

Populations particulières

• Sujets âgés (65 ans et plus) : aucun ajustement posologique.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement de la dose initiale en cas d’insuffisance légère ou modérée, quelle que soit la dose recommandée, ni en cas d’insuffisance sévère avec la dose quotidienne totale de 80 mg. Il n’existe pas de données cliniques en cas d’insuffisance sévère avec 200 mg deux fois par jour ; aucune recommandation posologique ne peut donc être donnée et la prudence s’impose.
• Insuffisance hépatique : même schéma que pour l’insuffisance rénale : aucun ajustement de la dose initiale en cas d’insuffisance légère ou modérée, ni en cas d’insuffisance sévère avec la dose quotidienne totale de 80 mg ; absence de données et prudence en cas d’insuffisance sévère avec 200 mg deux fois par jour.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité chez les patients de moins de 18 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Oubli d’une dose

• Schéma à prise unique quotidienne : si la dose est prise avec moins de 12 heures de retard, la prendre et prendre la dose suivante comme prévu. Si le retard est supérieur à environ 12 heures, sauter la dose et prendre la dose suivante comme prévu.
• Schéma biquotidien : si la dose est prise avec moins de 6 heures de retard, la prendre et prendre la dose suivante comme prévu. Si le retard est supérieur à environ 6 heures, sauter la dose et prendre la dose suivante comme prévu.

Dose plus élevée dans la maladie avec T315I

Chez les patients porteurs de la mutation T315I prenant 200 mg deux fois par jour, une surveillance étroite doit être envisagée. Les données de sécurité se limitent à 48 patients (dont 34 avec une intensité de traitement supérieure à 90 %) ; un risque pour la sécurité plus élevé qu’avec la dose quotidienne totale de 80 mg ne peut donc pas être exclu.

Myélosuppression

Une thrombopénie, une neutropénie et une anémie surviennent, et des thrombopénies et neutropénies sévères (grade 3 ou 4) ont été rapportées. Elles étaient généralement réversibles et prises en charge par une interruption temporaire du traitement. Une numération formule sanguine complète est réalisée toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis tous les mois, ou selon l’indication clinique, et les patients sont surveillés à la recherche de signes de myélosuppression.

Toxicité pancréatique

Des pancréatites et des élévations asymptomatiques de la lipase et de l’amylase sériques, y compris sévères, sont survenues. La lipase et l’amylase sont contrôlées tous les mois, ou selon l’indication clinique, et plus souvent chez les patients ayant des antécédents de pancréatite. Si les élévations enzymatiques s’accompagnent de symptômes abdominaux, le traitement est interrompu et des examens visant à exclure une pancréatite sont envisagés.

Allongement de l’intervalle QT

Un allongement de l’intervalle QT est survenu. Un électrocardiogramme est recommandé avant le traitement et pendant le traitement selon l’indication clinique. Les faibles taux de potassium et de magnésium doivent être corrigés avant la première dose et surveillés. La prudence s’impose avec les médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes à la dose quotidienne totale de 80 mg, et ces associations doivent être évitées avec 200 mg deux fois par jour.

Hypertension

Une hypertension, y compris sévère, est survenue. La pression artérielle et les autres facteurs de risque cardiovasculaire doivent être surveillés régulièrement et pris en charge par un traitement standard.

Réactivation de l’hépatite B

Le virus de l’hépatite B s’est réactivé chez des porteurs chroniques pendant un traitement par d’autres inhibiteurs de BCR::ABL1. Les patients sont testés pour l’infection par l’hépatite B avant de commencer l’asciminib ; ceux dont le test est positif nécessitent l’avis d’un spécialiste et une surveillance à la recherche de signes d’infection active (voir rubrique 4.4 du RCP).

Grossesse, allaitement et fertilité

• Test de grossesse et contraception : le statut de grossesse des femmes susceptibles de procréer doit être vérifié avant le début du traitement. Les femmes sexuellement actives susceptibles de procréer doivent utiliser une contraception efficace (une méthode dont le taux de grossesse est inférieur à 1 %) pendant le traitement et pendant au moins 3 jours après son arrêt.
• Grossesse : il n’existe pas de données ou il en existe peu chez la femme enceinte, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. L’asciminib n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes susceptibles de procréer qui n’utilisent pas de contraception. Une patiente qui débute une grossesse pendant le traitement doit être informée du risque éventuel pour le fœtus.
• Allaitement : on ne sait pas si l’asciminib ou ses métabolites passent dans le lait maternel. En raison du risque potentiel de réactions graves chez le nourrisson, l’allaitement doit être arrêté pendant le traitement et pendant au moins 3 jours après.
• Fertilité : il n’existe pas de données chez l’homme. Chez le rat, la fonction de reproduction n’a pas été affectée, mais la mobilité et le nombre des spermatozoïdes ont diminué à 200 mg/kg/jour ; la pertinence pour l’homme est inconnue.

Lactose

Les comprimés contiennent du lactose monohydraté (43 mg, 86 mg et 216 mg dans les comprimés à 20 mg, 40 mg et 100 mg). Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas les prendre.

Effet sur la conduite

L’asciminib n’a pas d’influence, ou une influence négligeable, sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients qui présentent des sensations vertigineuses, de la fatigue ou d’autres effets indésirables susceptibles de compromettre la sécurité de la conduite doivent s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines tant que ces effets persistent.

Ne pas conserver à une température supérieure à 25 °C. Conserver les comprimés dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Aucune chaîne du froid n’est nécessaire.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sur prescription d’un spécialiste expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la leucémie, qui instaure le traitement. L’asciminib est pris à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance. Scemblix est présenté en plaquettes de 20 ou 60 comprimés (20 mg et 40 mg), en conditionnements multiples de 180 comprimés (40 mg) et en boîtes de 60 ou 120 comprimés (100 mg) ; toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.