Asciminib

Asciminib ist ein potenter Inhibitor der ABL/BCR::ABL1-Tyrosinkinase, der manchmal als STAMP-Inhibitor (gezielt gegen die ABL-Myristoyl-Tasche gerichtet) bezeichnet wird. Bei den meisten Formen der chronischen myeloischen Leukämie (CML) erzeugt das Philadelphia-Chromosom das BCR::ABL1-Fusionsgen, dessen Protein eine dauerhaft erhöhte Tyrosinkinase-Aktivität besitzt, die das Wachstum der Leukämiezellen antreibt. Asciminib hemmt diese Aktivität, indem es an der Myristoyl-Tasche des ABL-Anteils des Proteins und nicht an der katalytischen Stelle angreift.

Wirkmechanismus

• Allosterische Hemmung: Asciminib bindet an die Myristoyl-Tasche des ABL1-Anteils von BCR::ABL1 und arretiert die Kinase in einer inaktiven Konformation, wodurch deren onkogene Aktivität verhindert wird.
• Wirkstärke in vitro: Es hemmt die ABL1-Kinaseaktivität mit mittleren IC50-Werten unter 3 nM. In von Patienten stammenden Zellen mit BCR::ABL1 blockiert es die Proliferation spezifisch (IC50 1–25 nM). In Zellen, die gentechnisch so verändert wurden, dass sie Wildtyp- oder T315I-mutiertes BCR::ABL1 exprimieren, hemmt es das Wachstum mit mittleren IC50-Werten von 0,61 bzw. 7,64 nM.
• T315I-Mutation: In Mausmodellen der CML bildeten sich Tumoren mit Wildtyp-BCR::ABL1 bei Dosen über 7,5 mg/kg zweimal täglich zurück und Tumoren mit der T315I-Mutante bei Dosen über 30 mg/kg zweimal täglich. Deshalb wird für die T315I-Indikation eine höhere Dosis (200 mg zweimal täglich) verwendet als die Standard-Gesamttagesdosis von 80 mg.
• Kardiale Elektrophysiologie: Asciminib verlängert das QT-Intervall in Abhängigkeit von der Exposition. Bei 239 Patienten mit Ph+ CML oder Ph+ akuter lymphatischer Leukämie betrug die geschätzte mittlere Veränderung des QTcF 3,35 ms bei 40 mg zweimal täglich, 3,64 ms bei 80 mg einmal täglich und 5,37 ms bei 200 mg zweimal täglich.

Pharmakokinetik

• Resorption: schnell; die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration beträgt 2 bis 3 Stunden, unabhängig von der Dosis. Im Steady State betrugen die Spitzenkonzentration und die 12- bzw. 24-Stunden-Exposition (AUC) 793 ng/ml und 5.262 ng·h/ml bei 40 mg zweimal täglich, 1.781 ng/ml und 15.112 ng·h/ml bei 80 mg einmal täglich sowie 5.642 ng/ml und 37.547 ng·h/ml bei 200 mg zweimal täglich. Die Resorption wird auf etwa 100 % und die Bioverfügbarkeit auf etwa 73 % geschätzt.
• Nahrungseffekt: Nahrung verringert die Bioverfügbarkeit. Die AUC sank im Vergleich zum Nüchternzustand um 62,3 % nach einer fettreichen Mahlzeit und um 30 % nach einer fettarmen Mahlzeit, weshalb die Tabletten ohne Nahrung eingenommen werden.
• Cyclodextrin-Effekt: Die Bioverfügbarkeit kann durch Arzneimittel verringert werden, die Hydroxypropyl-β-cyclodextrin als sonstigen Bestandteil enthalten; eine Itraconazol-Lösung zum Einnehmen, die es enthält, senkte die AUC von Asciminib um 40,2 %.
• Verteilung: Das apparente Verteilungsvolumen im Steady State beträgt etwa 111 l; Asciminib befindet sich hauptsächlich im Plasma (Blut-Plasma-Verhältnis 0,58 in vitro) und ist zu 97,3 % an Plasmaproteine gebunden.
• Metabolismus: CYP3A4-vermittelte Oxidation sowie UGT2B7- und UGT2B17-vermittelte Glucuronidierung. Unverändertes Asciminib ist die Hauptkomponente im Plasma (92,7 %).
• Elimination: hauptsächlich über die Fäzes, mit biliärer Sekretion unter Beteiligung des BCRP-Transporters, und in geringem Umfang über den Urin. Nach einer radioaktiv markierten Einzeldosis von 80 mg wurden 80 % in den Fäzes und 11 % im Urin wiedergefunden. Die terminale Halbwertszeit wird mit etwa 5,5 Stunden bei 40 mg zweimal täglich und mit 9,0 Stunden bei 200 mg zweimal täglich angegeben.
• Spezielle Patientengruppen: Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zu Nieren- und Leberfunktionsstörungen siehe Verabreichung und Dosierung.

• Ph+ CML-CP: Erwachsene mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase.
• Ph+ CML-CP mit der T315I-Mutation: Erwachsene, die gegenüber Ponatinib resistent oder intolerant sind oder für Ponatinib nicht infrage kommen.

• Überempfindlichkeit gegen Asciminib oder einen der sonstigen Bestandteile.

In den gepoolten Daten von 556 Patienten mit Ph+ CML (ASCEMBL, X2101 und ASC4FIRST) waren die häufigsten Reaktionen jeden Grades (≥20 %) muskuloskelettale Schmerzen (34,4 %), Thrombozytopenie (28,1 %), Fatigue (25,4 %), Infektionen der oberen Atemwege (24,8 %), Kopfschmerzen (22,8 %), Neutropenie (21,8 %), Arthralgie (20,7 %) und Diarrhö (20,7 %). Die häufigsten Reaktionen vom Grad 3 oder höher (≥5 %) waren Thrombozytopenie (16,5 %), Neutropenie (13,8 %), erhöhte Pankreasenzyme (9,4 %) und Hypertonie (9,2 %). Schwerwiegende Reaktionen traten bei 9,9 % der Patienten auf, am häufigsten Pleuraerguss (1,6 %), Infektionen der unteren Atemwege (1,6 %), Thrombozytopenie (1,3 %), Pankreatitis (1,1 %) und Fieber (1,1 %).

Sehr häufig (≥1/10): Infektionen der oberen Atemwege, Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Dyslipidämie, Kopfschmerzen, Schwindel, Hypertonie, Husten, erhöhte Pankreasenzyme, Erbrechen, Diarrhö, Übelkeit, Bauchschmerzen, Obstipation, erhöhte Leberenzyme, Hautausschlag, Pruritus, muskuloskelettale Schmerzen, Arthralgie, Fatigue.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Infektionen der unteren Atemwege, Influenza, Hypothyreose, verminderter Appetit, Hyperglykämie, trockenes Auge, verschwommenes Sehen, Palpitationen, Pleuraerguss, Dyspnoe, nicht kardial bedingte Brustschmerzen, Pankreatitis, erhöhtes Bilirubin im Blut, Urtikaria, Ödeme, Fieber, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): febrile Neutropenie, Panzytopenie, Überempfindlichkeit, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm.

Zusammengefasste Begriffe: Infektionen der oberen Atemwege umfassen Nasopharyngitis, Pharyngitis und Rhinitis; Infektionen der unteren Atemwege umfassen Pneumonie, Bronchitis und Tracheobronchitis; Dyslipidämie umfasst erhöhte Triglyceride und erhöhtes Cholesterin.

Bei den 48 Patienten mit der T315I-Mutation, die zweimal täglich 200 mg einnahmen, waren die häufigsten Reaktionen (≥20 %) muskuloskelettale Schmerzen (41,7 %), Fatigue (35,4 %), erhöhte Pankreasenzyme (31,3 %), Diarrhö (27,1 %), Übelkeit (27,1 %), erhöhte Leberenzyme (25,0 %), Arthralgie (25,0 %), Husten (22,9 %), Thrombozytopenie (20,8 %), Erbrechen (20,8 %) und Kopfschmerzen (20,8 %). Reaktionen vom Grad 3 oder höher bei mindestens 5 % waren erhöhte Pankreasenzyme (22,9 %), Thrombozytopenie (16,7 %), Neutropenie (12,5 %), erhöhte Leberenzyme (10,4 %), Hypertonie (8,3 %), Anämie (6,3 %), Erbrechen (6,3 %) und Bauchschmerzen (6,3 %). Schwerwiegende Reaktionen traten bei 12,5 % auf. Dieser Datensatz ist klein, daher ist die Sicherheit bei dieser Dosis weniger gesichert.

Zu den schwerwiegenden Reaktionen, auf die zu achten ist, gehören Myelosuppression (Thrombozytopenie, Neutropenie), Pankreatitis und erhöhte Pankreasenzyme, Hypertonie, QT-Verlängerung und die Reaktivierung von Hepatitis B, die bei anderen BCR::ABL1-Inhibitoren beobachtet wurde.

• Arzneimittel mit bekanntem Risiko für Torsade de pointes (zum Beispiel Bepridil, Chloroquin, Clarithromycin, Halofantrin, Haloperidol, Methadon, Moxifloxacin, Pimozid): Vorsicht bei der Gesamttagesdosis von 80 mg; bei 200 mg zweimal täglich vermeiden.
• Starke CYP3A4-Inhibitoren (Clarithromycin, Telithromycin, Troleandomycin, Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir): Vorsicht bei 200 mg zweimal täglich. Eine Dosisanpassung von Asciminib ist nicht erforderlich.
• Starke CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut): Vorsicht bei allen Dosen, da die Wirksamkeit geringer sein kann. Rifampicin senkte die AUC von Asciminib nach einer Einzeldosis von 40 mg um 15 % und erhöhte die Spitzenkonzentration um 9 %; Phenytoin senkte nach einer Einzeldosis von 200 mg die AUC um 34 % und die Spitzenkonzentration um 22 %.
• CYP3A4-Substrate mit enger therapeutischer Breite (Fentanyl, Alfentanil, Dihydroergotamin, Ergotamin): Vorsicht bei allen Dosen. Ein empfindliches CYP3A4-Testsubstrat zeigte unter Asciminib 40 mg zweimal täglich eine um 28 % höhere Exposition.
• CYP2C9-Substrate (Phenytoin, Warfarin): Vorsicht bei der Gesamttagesdosis von 80 mg. Bei 200 mg zweimal täglich sind CYP2C9-sensitive Substrate und solche mit enger therapeutischer Breite zu vermeiden und Alternativen in Betracht zu ziehen; wenn die Kombination nicht vermieden werden kann, ist die Dosis des Substrats zu reduzieren, und bei Warfarin ist der INR häufiger zu kontrollieren, da seine gerinnungshemmende Wirkung verstärkt sein kann. Die Exposition gegenüber S-Warfarin stieg bei 40 mg zweimal täglich um 41 %.
• BCRP- und OATP1B-Substrate (Sulfasalazin, Methotrexat, Rosuvastatin): Vorsicht bei allen Dosen und die Fachinformation des anderen Arzneimittels auf Hinweise zur Dosisreduktion prüfen. Die Exposition gegenüber Rosuvastatin stieg bei 80 mg einmal täglich auf das 2,18-Fache; die Exposition gegenüber Atorvastatin stieg nur auf das 1,14-Fache, sodass klinisch relevante OATP1B-Wechselwirkungen unwahrscheinlich sind.
• P-Glykoprotein-Substrate mit enger therapeutischer Breite (Digoxin, Dabigatran, Colchicin): Vorsicht bei 200 mg zweimal täglich. Die Spitzenkonzentration von Digoxin stieg bei 80 mg einmal täglich auf das 1,30-Fache und die Exposition auf das 1,18-Fache.
• Hydroxypropyl-β-cyclodextrin: Arzneimittel, die es als sonstigen Bestandteil enthalten (zum Beispiel einige Itraconazol-Lösungen zum Einnehmen), können die Exposition gegenüber Asciminib senken.
• Nahrung: Asciminib auf nüchternen Magen einnehmen; mindestens 2 Stunden vor und 1 Stunde nach jeder Dosis keine Nahrung zu sich nehmen.

Die Behandlung wird von einem Arzt eingeleitet, der Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Leukämien hat. Scemblix wird oral eingenommen. Die Tabletten werden unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt und nicht zerbrochen, zerkleinert oder gekaut. Sie werden ohne Nahrung eingenommen: keine Nahrung mindestens 2 Stunden vor und 1 Stunde nach der Einnahme. Die Behandlung wird fortgesetzt, solange ein klinischer Nutzen besteht oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Ph+ CML-CP

• Die empfohlene Gesamttagesdosis beträgt 80 mg, eingenommen entweder als 80 mg einmal täglich etwa zur gleichen Tageszeit oder als 40 mg zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden. Die Wahl des Schemas liegt im Ermessen des verschreibenden Arztes.
• Umstellung von 40 mg zweimal täglich auf 80 mg einmal täglich: Mit der einmal täglichen Gabe etwa 12 Stunden nach der letzten zweimal täglichen Dosis beginnen.
• Umstellung von 80 mg einmal täglich auf 40 mg zweimal täglich: Mit der zweimal täglichen Gabe etwa 24 Stunden nach der letzten einmal täglichen Dosis beginnen und dann im Abstand von etwa 12 Stunden fortfahren.

Ph+ CML-CP mit der T315I-Mutation

• Erwachsene, die gegenüber Ponatinib resistent oder intolerant sind oder für Ponatinib nicht infrage kommen, nehmen 200 mg zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden ein. Die 100-mg-Tabletten sind auf diese Gruppe beschränkt.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Reduzierte Dosen: 40 mg einmal täglich oder 20 mg zweimal täglich (ausgehend von 80 mg einmal täglich oder 40 mg zweimal täglich); 160 mg zweimal täglich (ausgehend von 200 mg zweimal täglich bei T315I-Erkrankung). Asciminib wird dauerhaft abgesetzt, wenn der Patient 40 mg einmal täglich, 20 mg zweimal täglich oder, bei T315I-Erkrankung, 160 mg zweimal täglich nicht verträgt.
• Thrombozytopenie oder Neutropenie (Neutrophilenzahl unter 1,0 × 10⁹/l und/oder Thrombozytenzahl unter 50 × 10⁹/l): unterbrechen, bis die Neutrophilenzahl mindestens 1 × 10⁹/l und/oder die Thrombozytenzahl mindestens 50 × 10⁹/l beträgt. Tritt dies innerhalb von 2 Wochen ein, mit der Anfangsdosis fortfahren; nach mehr als 2 Wochen mit der reduzierten Dosis fortfahren. Bei wiederkehrender schwerer Thrombozytopenie oder Neutropenie erneut unterbrechen, bis sie abgeklungen ist, und dann mit der reduzierten Dosis fortfahren.
• Asymptomatische Amylase- oder Lipaseerhöhung (über dem 2,0-Fachen der Obergrenze des Normbereichs): unterbrechen, bis der Wert unter dem 1,5-Fachen der Obergrenze liegt. Bei Abklingen mit der reduzierten Dosis fortfahren; dauerhaft absetzen, wenn sie bei der reduzierten Dosis erneut auftritt. Klingt sie nicht ab, dauerhaft absetzen und Untersuchungen zum Ausschluss einer Pankreatitis durchführen.
• Nicht hämatologische Reaktionen vom Grad 3 oder höher: unterbrechen, bis Grad 1 oder niedriger erreicht ist. Bei Abklingen mit der reduzierten Dosis fortfahren; andernfalls dauerhaft absetzen.
• Überwachung: großes Blutbild alle 2 Wochen in den ersten 3 Monaten und danach monatlich; Serum-Lipase und -Amylase monatlich; ein Elektrokardiogramm vor Behandlungsbeginn; regelmäßige Blutdruckkontrollen.

Spezielle Patientengruppen

• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): keine Dosisanpassung.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung der Anfangsdosis bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung bei jeder empfohlenen Dosis und auch nicht bei schwerer Funktionsstörung bei der Gesamttagesdosis von 80 mg. Für schwere Funktionsstörung bei 200 mg zweimal täglich liegen keine klinischen Daten vor, daher kann keine Dosisempfehlung gegeben werden und Vorsicht ist geboten.
• Leberfunktionsstörung: dasselbe Muster wie bei Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung der Anfangsdosis bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung und auch nicht bei schwerer Funktionsstörung bei der Gesamttagesdosis von 80 mg; keine Daten und Vorsicht bei schwerer Funktionsstörung bei 200 mg zweimal täglich.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Vergessene Dosis

• Einmal-täglich-Schema: Wenn die Dosis weniger als 12 Stunden zu spät ist, einnehmen und die nächste Dosis wie vorgesehen einnehmen. Wenn sie mehr als etwa 12 Stunden zu spät ist, auslassen und die nächste Dosis wie vorgesehen einnehmen.
• Zweimal-täglich-Schema: Wenn die Dosis weniger als 6 Stunden zu spät ist, einnehmen und die nächste Dosis wie vorgesehen einnehmen. Wenn sie mehr als etwa 6 Stunden zu spät ist, auslassen und die nächste Dosis wie vorgesehen einnehmen.

Höhere Dosis bei T315I-Erkrankung

Bei Patienten mit der T315I-Mutation, die zweimal täglich 200 mg einnehmen, sollte eine engmaschige Überwachung erwogen werden. Die Sicherheitsdaten beschränken sich auf 48 Patienten (34 mit einer Behandlungsintensität über 90 %), sodass ein höheres Sicherheitsrisiko als bei der Gesamttagesdosis von 80 mg nicht ausgeschlossen werden kann.

Myelosuppression

Es treten Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie auf, und über schwere Thrombozytopenie und Neutropenie (Grad 3 oder 4) wurde berichtet. Sie waren in der Regel reversibel und wurden durch vorübergehendes Unterbrechen der Behandlung beherrscht. Ein großes Blutbild wird in den ersten 3 Monaten alle 2 Wochen und danach monatlich oder nach klinischer Indikation durchgeführt, und die Patienten werden auf Anzeichen einer Myelosuppression beobachtet.

Pankreastoxizität

Es traten Pankreatitis sowie symptomlose, teils schwere Anstiege von Serum-Lipase und -Amylase auf. Lipase und Amylase werden monatlich oder nach klinischer Indikation kontrolliert, bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte häufiger. Gehen Enzymanstiege mit abdominalen Beschwerden einher, wird die Behandlung unterbrochen und es werden Untersuchungen zum Ausschluss einer Pankreatitis erwogen.

QT-Verlängerung

Es trat eine QT-Verlängerung auf. Ein Elektrokardiogramm wird vor der Behandlung und während der Behandlung nach klinischer Indikation empfohlen. Niedrige Kalium- und Magnesiumspiegel sollten vor der ersten Dosis korrigiert und überwacht werden. Bei Arzneimitteln mit bekanntem Risiko für Torsade de pointes ist bei der Gesamttagesdosis von 80 mg Vorsicht geboten, und solche Kombinationen sollten bei 200 mg zweimal täglich vermieden werden.

Hypertonie

Es trat Hypertonie auf, auch schwere. Blutdruck und andere kardiovaskuläre Risikofaktoren sollten regelmäßig überwacht und mit einer Standardtherapie behandelt werden.

Reaktivierung von Hepatitis B

Das Hepatitis-B-Virus wurde bei chronischen Trägern während der Behandlung mit anderen BCR::ABL1-Inhibitoren reaktiviert. Die Patienten werden vor Beginn der Behandlung mit Asciminib auf eine Hepatitis-B-Infektion getestet; bei positivem Testergebnis sind fachärztlicher Rat und eine Überwachung auf Anzeichen einer aktiven Infektion erforderlich (siehe Abschnitt 4.4 der Fachinformation).

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaftstest und Empfängnisverhütung: Der Schwangerschaftsstatus von Frauen, die schwanger werden könnten, sollte vor Behandlungsbeginn überprüft werden. Sexuell aktive Frauen, die schwanger werden könnten, sollten während der Behandlung und mindestens 3 Tage nach dem Absetzen eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden (eine Methode mit einer Schwangerschaftsrate unter 1 %).
• Schwangerschaft: Es liegen keine oder nur begrenzte Daten bei Schwangeren vor, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Asciminib wird in der Schwangerschaft sowie bei Frauen, die schwanger werden könnten und keine Empfängnisverhütung anwenden, nicht empfohlen. Eine Patientin, die während der Einnahme schwanger wird, sollte über das mögliche Risiko für den Fötus informiert werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Asciminib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Wegen der Möglichkeit schwerwiegender Reaktionen beim Säugling sollte das Stillen während der Behandlung und mindestens 3 Tage danach eingestellt werden.
• Fertilität: Es liegen keine Daten beim Menschen vor. Bei Ratten war die Reproduktionsfunktion nicht beeinträchtigt, aber Spermienmotilität und -anzahl waren bei 200 mg/kg/Tag vermindert; die Relevanz für den Menschen ist unbekannt.

Lactose

Die Tabletten enthalten Lactose-Monohydrat (43 mg, 86 mg und 216 mg in den Tabletten zu 20 mg, 40 mg bzw. 100 mg). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Asciminib hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten mit Schwindel, Fatigue oder anderen Nebenwirkungen, die das sichere Fahren beeinträchtigen könnten, sollten so lange kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, wie diese anhalten.

Nicht über 25 °C lagern. Die Tabletten in der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen. Eine Kühlkette ist nicht erforderlich.

3 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf Verschreibung einer Fachärztin oder eines Facharztes mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Leukämien, die oder der die Behandlung einleitet. Asciminib wird zu Hause eingenommen, daher wird es auf Rezept an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert. Scemblix ist in Blisterpackungen zu 20 oder 60 Tabletten (20 mg und 40 mg), Bündelpackungen zu 180 Tabletten (40 mg) und Packungen zu 60 oder 120 Tabletten (100 mg) erhältlich; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.