Асциминиб

Асциминиб — мощный ингибитор тирозинкиназы ABL/BCR::ABL1, иногда называемый STAMP-ингибитором (специфически нацеленным на миристоильный карман ABL). При большинстве случаев хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) филадельфийская хромосома создаёт слитый ген BCR::ABL1, белок которого обладает постоянно повышенной тирозинкиназной активностью, стимулирующей рост лейкозных клеток. Асциминиб подавляет эту активность, воздействуя на миристоильный карман ABL-части белка, а не на каталитический центр.

Механизм действия

• Аллостерическое ингибирование: асциминиб связывается с миристоильным карманом ABL1-части BCR::ABL1 и фиксирует киназу в неактивной конформации, что предотвращает её онкогенную активность.
• Активность in vitro: он ингибирует киназную активность ABL1 при средних значениях IC50 ниже 3 нМ. В клетках пациентов, несущих BCR::ABL1, он специфически блокирует пролиферацию (IC50 1–25 нМ). В клетках, модифицированных для экспрессии BCR::ABL1 дикого типа или с мутацией T315I, он подавляет рост при средних значениях IC50 0,61 и 7,64 нМ.
• Мутация T315I: в мышиных моделях ХМЛ опухоли с BCR::ABL1 дикого типа регрессировали при дозах выше 7,5 мг/кг два раза в сутки, а опухоли с мутантным вариантом T315I — при дозах выше 30 мг/кг два раза в сутки. Поэтому для показания с T315I применяется более высокая доза (200 мг два раза в сутки), чем стандартная суммарная суточная доза 80 мг.
• Электрофизиология сердца: асциминиб удлиняет интервал QT в зависимости от экспозиции. У 239 пациентов с Ph+ ХМЛ или Ph+ острым лимфобластным лейкозом расчётное среднее изменение QTcF составило 3,35 мс при дозе 40 мг два раза в сутки, 3,64 мс при 80 мг один раз в сутки и 5,37 мс при 200 мг два раза в сутки.

Фармакокинетика

• Всасывание: быстрое; медианное время достижения максимальной концентрации составляет от 2 до 3 часов независимо от дозы. В равновесном состоянии максимальная концентрация и экспозиция за 12 или 24 часа (AUC) составили 793 нг/мл и 5 262 нг·ч/мл при дозе 40 мг два раза в сутки, 1 781 нг/мл и 15 112 нг·ч/мл при 80 мг один раз в сутки и 5 642 нг/мл и 37 547 нг·ч/мл при 200 мг два раза в сутки. Прогнозируемое всасывание составляет около 100%, биодоступность — около 73%.
• Влияние пищи: пища снижает биодоступность. AUC снизилась на 62,3% после жирного приёма пищи и на 30% после приёма пищи с низким содержанием жира по сравнению с приёмом натощак, поэтому таблетки принимают без пищи.
• Влияние циклодекстрина: биодоступность может снижаться под действием лекарственных средств, содержащих гидроксипропил-β-циклодекстрин в качестве вспомогательного вещества; пероральный раствор итраконазола, содержащий его, снизил AUC асциминиба на 40,2%.
• Распределение: кажущийся объём распределения в равновесном состоянии составляет около 111 л; асциминиб находится в основном в плазме (отношение концентраций в крови и плазме 0,58 in vitro) и на 97,3% связан с белками плазмы.
• Метаболизм: окисление при участии CYP3A4 и глюкуронидация при участии UGT2B7 и UGT2B17. Неизменённый асциминиб — основной циркулирующий компонент в плазме (92,7%).
• Выведение: в основном с калом, с желчной секрецией при участии транспортёра BCRP, и в небольшой степени с мочой. После однократного приёма 80 мг радиоактивно меченного препарата 80% обнаружено в кале и 11% в моче. Конечный период полувыведения составляет около 5,5 часа при 40 мг два раза в сутки и 9,0 часа при 200 мг два раза в сутки.
• Особые группы пациентов: коррекции дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется. О почечной и печёночной недостаточности см. раздел «Применение и дозировка».

• Ph+ ХМЛ-ХФ: взрослые с хроническим миелоидным лейкозом с филадельфийской хромосомой в хронической фазе.
• Ph+ ХМЛ-ХФ с мутацией T315I: взрослые с резистентностью к понатинибу или его непереносимостью либо те, кому он не подходит.

• Гиперчувствительность к асциминибу или к любому из вспомогательных веществ.

По объединённым данным 556 пациентов с Ph+ ХМЛ (ASCEMBL, X2101 и ASC4FIRST), наиболее частыми реакциями любой степени (≥20%) были скелетно-мышечная боль (34,4%), тромбоцитопения (28,1%), утомляемость (25,4%), инфекции верхних дыхательных путей (24,8%), головная боль (22,8%), нейтропения (21,8%), артралгия (20,7%) и диарея (20,7%). Наиболее частыми реакциями 3-й степени или выше (≥5%) были тромбоцитопения (16,5%), нейтропения (13,8%), повышение активности панкреатических ферментов (9,4%) и артериальная гипертензия (9,2%). Серьёзные реакции возникли у 9,9% пациентов, чаще всего плевральный выпот (1,6%), инфекции нижних дыхательных путей (1,6%), тромбоцитопения (1,3%), панкреатит (1,1%) и лихорадка (1,1%).

Очень частые (≥1/10): инфекции верхних дыхательных путей, тромбоцитопения, нейтропения, анемия, дислипидемия, головная боль, головокружение, артериальная гипертензия, кашель, повышение активности панкреатических ферментов, рвота, диарея, тошнота, боль в животе, запор, повышение активности печёночных ферментов, сыпь, зуд, скелетно-мышечная боль, артралгия, утомляемость.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекции нижних дыхательных путей, грипп, гипотиреоз, снижение аппетита, гипергликемия, сухость глаз, нечёткость зрения, сердцебиение, плевральный выпот, одышка, боль в груди некардиального происхождения, панкреатит, повышение уровня билирубина в крови, крапивница, отёки, лихорадка, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): фебрильная нейтропения, панцитопения, гиперчувствительность, удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Сгруппированные термины: инфекции верхних дыхательных путей включают назофарингит, фарингит и ринит; инфекции нижних дыхательных путей включают пневмонию, бронхит и трахеобронхит; дислипидемия включает повышение уровня триглицеридов и холестерина.

У 48 пациентов с мутацией T315I, принимавших 200 мг два раза в сутки, наиболее частыми реакциями (≥20%) были скелетно-мышечная боль (41,7%), утомляемость (35,4%), повышение активности панкреатических ферментов (31,3%), диарея (27,1%), тошнота (27,1%), повышение активности печёночных ферментов (25,0%), артралгия (25,0%), кашель (22,9%), тромбоцитопения (20,8%), рвота (20,8%) и головная боль (20,8%). Реакциями 3-й степени или выше не менее чем у 5% были повышение активности панкреатических ферментов (22,9%), тромбоцитопения (16,7%), нейтропения (12,5%), повышение активности печёночных ферментов (10,4%), артериальная гипертензия (8,3%), анемия (6,3%), рвота (6,3%) и боль в животе (6,3%). Серьёзные реакции возникли у 12,5%. Этот набор данных невелик, поэтому безопасность при такой дозе менее определённа.

К серьёзным реакциям, на которые следует обращать внимание, относятся миелосупрессия (тромбоцитопения, нейтропения), панкреатит и повышение активности панкреатических ферментов, артериальная гипертензия, удлинение интервала QT и реактивация гепатита B, наблюдавшаяся при применении других ингибиторов BCR::ABL1.

• Лекарственные средства с известным риском развития тахикардии типа «пируэт» (например, бепридил, хлорохин, кларитромицин, галофантрин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, пимозид): соблюдать осторожность при суммарной суточной дозе 80 мг; избегать при дозе 200 мг два раза в сутки.
• Сильные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, телитромицин, тролеандомицин, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, ритонавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир): соблюдать осторожность при дозе 200 мг два раза в сутки. Коррекции дозы асциминиба не требуется.
• Сильные индукторы CYP3A4 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой): соблюдать осторожность при всех дозах, так как эффективность может быть ниже. Рифампицин снижал AUC асциминиба на 15% и повышал его максимальную концентрацию на 9% после однократной дозы 40 мг; фенитоин снижал AUC на 34% и максимальную концентрацию на 22% после однократной дозы 200 мг.
• Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (фентанил, альфентанил, дигидроэрготамин, эрготамин): соблюдать осторожность при всех дозах. Чувствительный пробный субстрат CYP3A4 показал на 28% более высокую экспозицию при приёме асциминиба 40 мг два раза в сутки.
• Субстраты CYP2C9 (фенитоин, варфарин): соблюдать осторожность при суммарной суточной дозе 80 мг. При дозе 200 мг два раза в сутки следует избегать чувствительных субстратов CYP2C9 и субстратов с узким терапевтическим индексом и рассмотреть альтернативы; если комбинации избежать нельзя, дозу субстрата снижают, а при применении варфарина чаще контролируют МНО, поскольку его антикоагулянтное действие может усиливаться. Экспозиция S-варфарина возрастала на 41% при дозе 40 мг два раза в сутки.
• Субстраты BCRP и OATP1B (сульфасалазин, метотрексат, розувастатин): соблюдать осторожность при всех дозах и сверяться с SmPC другого препарата для получения рекомендаций по снижению дозы. Экспозиция розувастатина возрастала в 2,18 раза при дозе 80 мг один раз в сутки; экспозиция аторвастатина возрастала только в 1,14 раза, поэтому клинически значимые взаимодействия по OATP1B маловероятны.
• Субстраты P-гликопротеина с узким терапевтическим индексом (дигоксин, дабигатран, колхицин): соблюдать осторожность при дозе 200 мг два раза в сутки. Максимальная концентрация дигоксина возрастала в 1,30 раза, а экспозиция — в 1,18 раза при дозе 80 мг один раз в сутки.
• Гидроксипропил-β-циклодекстрин: лекарственные средства, содержащие его в качестве вспомогательного вещества (например, некоторые пероральные растворы итраконазола), могут снижать экспозицию асциминиба.
• Пища: принимать асциминиб натощак; не принимать пищу как минимум за 2 часа до и в течение 1 часа после каждой дозы.

Лечение начинает врач, имеющий опыт диагностики и лечения лейкозов. Scemblix принимают внутрь. Таблетки проглатывают целиком, запивая стаканом воды; их не разламывают, не измельчают и не разжёвывают. Их принимают без пищи: не принимать пищу как минимум за 2 часа до и в течение 1 часа после приёма дозы. Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая польза или пока не возникнет неприемлемая токсичность.

Ph+ ХМЛ-ХФ

• Рекомендуемая суммарная суточная доза составляет 80 мг: либо 80 мг один раз в сутки примерно в одно и то же время каждый день, либо 40 мг два раза в сутки с интервалом около 12 часов. Выбор схемы остаётся на усмотрение врача, назначающего лечение.
• Переход с 40 мг два раза в сутки на 80 мг один раз в сутки: начать приём один раз в сутки примерно через 12 часов после последней дозы при схеме два раза в сутки.
• Переход с 80 мг один раз в сутки на 40 мг два раза в сутки: начать приём два раза в сутки примерно через 24 часа после последней дозы при схеме один раз в сутки, затем продолжать с интервалом около 12 часов.

Ph+ ХМЛ-ХФ с мутацией T315I

• Взрослые с резистентностью к понатинибу или его непереносимостью либо те, кому он не подходит, принимают 200 мг два раза в сутки с интервалом около 12 часов. Таблетки по 100 мг предназначены только для этой группы.

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Сниженные дозы: 40 мг один раз в сутки или 20 мг два раза в сутки (с 80 мг один раз в сутки или 40 мг два раза в сутки); 160 мг два раза в сутки (с 200 мг два раза в сутки при заболевании с T315I). Асциминиб отменяют окончательно, если пациент не переносит 40 мг один раз в сутки, 20 мг два раза в сутки или, при заболевании с T315I, 160 мг два раза в сутки.
• Тромбоцитопения или нейтропения (число нейтрофилов ниже 1,0 × 10⁹/л и/или число тромбоцитов ниже 50 × 10⁹/л): приостановить приём до тех пор, пока число нейтрофилов не достигнет не менее 1 × 10⁹/л и/или число тромбоцитов — не менее 50 × 10⁹/л. Если это происходит в течение 2 недель, возобновить приём в начальной дозе; если спустя более 2 недель — в сниженной дозе. При повторной тяжёлой тромбоцитопении или нейтропении снова приостановить приём до разрешения, затем возобновить в сниженной дозе.
• Бессимптомное повышение амилазы или липазы (выше 2,0 × верхней границы нормы): приостановить приём до снижения ниже 1,5 × верхней границы. Если повышение разрешилось, возобновить приём в сниженной дозе; отменить окончательно, если оно повторяется при сниженной дозе. Если оно не разрешилось, отменить окончательно и провести обследование для исключения панкреатита.
• Негематологические реакции 3-й степени или выше: приостановить приём до достижения 1-й степени или ниже. Если реакция разрешилась, возобновить приём в сниженной дозе; если нет, отменить окончательно.
• Мониторинг: общий анализ крови каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев и далее ежемесячно; липаза и амилаза сыворотки ежемесячно; электрокардиограмма перед началом лечения; регулярный контроль артериального давления.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты (65 лет и старше): коррекции дозы не требуется.
• Почечная недостаточность: коррекции начальной дозы не требуется при лёгкой или умеренной недостаточности при любой рекомендуемой дозе, а также при тяжёлой недостаточности при суммарной суточной дозе 80 мг. Клинических данных о тяжёлой недостаточности при дозе 200 мг два раза в сутки нет, поэтому рекомендации по дозе дать нельзя и необходима осторожность.
• Печёночная недостаточность: та же схема, что и при почечной недостаточности: коррекции начальной дозы не требуется при лёгкой или умеренной недостаточности, а также при тяжёлой недостаточности при суммарной суточной дозе 80 мг; данных нет, и требуется осторожность при тяжёлой недостаточности при дозе 200 мг два раза в сутки.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у пациентов младше 18 лет не установлены; данных нет.

Пропущенная доза

• Схема один раз в сутки: если приём опоздал менее чем на 12 часов, принять дозу, а следующую дозу принять по графику. Если опоздание составляет более примерно 12 часов, пропустить её и принять следующую дозу по графику.
• Схема два раза в сутки: если приём опоздал менее чем на 6 часов, принять дозу, а следующую дозу принять по графику. Если опоздание составляет более примерно 6 часов, пропустить её и принять следующую дозу по графику.

Более высокая доза при заболевании с T315I

У пациентов с мутацией T315I, принимающих 200 мг два раза в сутки, следует рассмотреть тщательное наблюдение. Данные по безопасности ограничены 48 пациентами (34 с интенсивностью лечения выше 90%), поэтому нельзя исключить более высокий риск для безопасности, чем при суммарной суточной дозе 80 мг.

Миелосупрессия

Возникают тромбоцитопения, нейтропения и анемия, сообщалось о тяжёлой (3-й или 4-й степени) тромбоцитопении и нейтропении. Как правило, они были обратимыми и корректировались временным прекращением лечения. Общий анализ крови выполняют каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев, затем ежемесячно или по клиническим показаниям, а за пациентами наблюдают для выявления признаков миелосупрессии.

Токсическое действие на поджелудочную железу

Возникали панкреатит и бессимптомное повышение липазы и амилазы в сыворотке, в том числе выраженное. Липазу и амилазу проверяют ежемесячно или по клиническим показаниям, а у пациентов с панкреатитом в анамнезе — чаще. Если повышение ферментов сопровождается симптомами со стороны живота, лечение приостанавливают и рассматривают обследование для исключения панкреатита.

Удлинение интервала QT

Возникало удлинение интервала QT. Электрокардиограмму рекомендуется выполнить перед лечением и во время лечения по клиническим показаниям. Низкие уровни калия и магния следует скорректировать до первой дозы и контролировать. При суммарной суточной дозе 80 мг необходима осторожность при применении лекарственных средств с известным риском развития тахикардии типа «пируэт», а при дозе 200 мг два раза в сутки таких комбинаций следует избегать.

Артериальная гипертензия

Возникала артериальная гипертензия, в том числе тяжёлая. Артериальное давление и другие факторы сердечно-сосудистого риска следует регулярно контролировать и корректировать стандартной терапией.

Реактивация гепатита B

Вирус гепатита B реактивировался у хронических носителей во время лечения другими ингибиторами BCR::ABL1. Перед началом приёма асциминиба пациентов обследуют на инфекцию гепатита B; пациентам с положительным результатом необходимы консультация специалиста и наблюдение для выявления признаков активной инфекции (см. раздел 4.4 SmPC).

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Тест на беременность и контрацепция: статус беременности у женщин, которые могут забеременеть, следует проверить до начала лечения. Сексуально активным женщинам, которые могут забеременеть, следует использовать эффективную контрацепцию (метод с частотой наступления беременности ниже 1%) во время лечения и не менее 3 дней после его прекращения.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет или их мало, а исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Асциминиб не рекомендуется при беременности и женщинам, которые могут забеременеть и не используют контрацепцию. Пациентку, которая забеременела во время приёма, следует проинформировать о возможном риске для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли асциминиб или его метаболиты в грудное молоко. Из-за возможности серьёзных реакций у младенца грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и как минимум на 3 дня после него.
• Фертильность: данных у людей нет. У крыс репродуктивная функция не нарушалась, но подвижность и количество сперматозоидов снижались при дозе 200 мг/кг/сут; значимость для человека неизвестна.

Лактоза

Таблетки содержат лактозы моногидрат (43 мг, 86 мг и 216 мг в таблетках по 20 мг, 40 мг и 100 мг). Пациентам с редкими наследственными нарушениями — непереносимостью галактозы, полным дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией — принимать их не следует.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Асциминиб не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам с головокружением, утомляемостью или другими побочными эффектами, которые могут повлиять на безопасное вождение, следует воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами, пока эти явления сохраняются.

Не хранить при температуре выше 25 °C. Хранить таблетки в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Холодовая цепь не требуется.

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), по назначению врача-специалиста, имеющего опыт диагностики и лечения лейкозов, который начинает лечение. Асциминиб принимают дома, поэтому его поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту. Scemblix выпускается в блистерах по 20 или 60 таблеток (20 мг и 40 мг), в многоштучных упаковках по 180 таблеток (40 мг) и в упаковках по 60 или 120 таблеток (100 мг); не все размеры упаковок могут находиться в обращении.