Asciminib

Asciminib es un potente inhibidor de la tirosina cinasa ABL/BCR::ABL1, a veces denominado inhibidor STAMP (dirigido específicamente al bolsillo de miristoilo de ABL). En la mayoría de los casos de leucemia mieloide crónica (LMC), el cromosoma Filadelfia genera el gen de fusión BCR::ABL1, cuya proteína presenta una actividad tirosina cinasa elevada de forma permanente que impulsa el crecimiento de las células leucémicas. Asciminib inhibe esa actividad al actuar sobre el bolsillo de miristoilo de la porción ABL de la proteína en lugar de sobre el sitio catalítico.

Mecanismo de acción

• Inhibición alostérica: asciminib se une al bolsillo de miristoilo de la porción ABL1 de BCR::ABL1 y bloquea la cinasa en una conformación inactiva, lo que impide su actividad oncogénica.
• Potencia in vitro: inhibe la actividad cinasa de ABL1 con valores medios de CI50 inferiores a 3 nM. En células derivadas de pacientes que portan BCR::ABL1, bloquea de forma específica la proliferación (CI50 1–25 nM). En células modificadas para expresar BCR::ABL1 de tipo natural o con la mutación T315I, inhibe el crecimiento con valores medios de CI50 de 0,61 y 7,64 nM.
• Mutación T315I: en modelos de LMC en ratón, los tumores con BCR::ABL1 de tipo natural remitieron con dosis superiores a 7,5 mg/kg dos veces al día y los tumores con el mutante T315I con dosis superiores a 30 mg/kg dos veces al día. Por eso la indicación T315I utiliza una dosis más alta (200 mg dos veces al día) que la dosis diaria total estándar de 80 mg.
• Electrofisiología cardíaca: asciminib prolonga el intervalo QT en relación con la exposición. En 239 pacientes con LMC Ph+ o leucemia linfoblástica aguda Ph+, el cambio medio estimado del QTcF fue de 3,35 ms con 40 mg dos veces al día, 3,64 ms con 80 mg una vez al día y 5,37 ms con 200 mg dos veces al día.

Farmacocinética

• Absorción: rápida; el tiempo mediano hasta la concentración máxima es de 2 a 3 horas, independientemente de la dosis. En el estado estacionario, la concentración máxima y la exposición a las 12 o 24 horas (AUC) fueron de 793 ng/ml y 5.262 ng·h/ml con 40 mg dos veces al día, 1.781 ng/ml y 15.112 ng·h/ml con 80 mg una vez al día, y 5.642 ng/ml y 37.547 ng·h/ml con 200 mg dos veces al día. Se prevé que la absorción sea de alrededor del 100 % y la biodisponibilidad de alrededor del 73 %.
• Efecto de los alimentos: los alimentos reducen la biodisponibilidad. El AUC disminuyó un 62,3 % con una comida rica en grasas y un 30 % con una comida baja en grasas en comparación con el ayuno, por lo que los comprimidos se toman sin alimentos.
• Efecto de la ciclodextrina: la biodisponibilidad puede reducirse con los medicamentos que contienen hidroxipropil-β-ciclodextrina como excipiente; una solución oral de itraconazol que la contiene redujo el AUC de asciminib en un 40,2 %.
• Distribución: el volumen de distribución aparente en estado estacionario es de unos 111 l; asciminib se encuentra principalmente en el plasma (cociente sangre/plasma de 0,58 in vitro) y se une en un 97,3 % a las proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: oxidación mediada por CYP3A4 y glucuronidación mediada por UGT2B7 y UGT2B17. Asciminib inalterado es el principal componente circulante en el plasma (92,7 %).
• Eliminación: principalmente en las heces, con secreción biliar en la que interviene el transportador BCRP, y en pequeña medida en la orina. Tras una dosis única radiomarcada de 80 mg, se recuperó el 80 % en las heces y el 11 % en la orina. La semivida terminal se notifica en alrededor de 5,5 horas con 40 mg dos veces al día y 9,0 horas con 200 mg dos veces al día.
• Poblaciones especiales: no se necesita ajuste de dosis en pacientes de 65 años o más. Véase Administración y posología para la insuficiencia renal y hepática.

• LMC Ph+ en FC: adultos con leucemia mieloide crónica con cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica.
• LMC Ph+ en FC con la mutación T315I: adultos que son resistentes o intolerantes a ponatinib o no son candidatos a recibirlo.

• Hipersensibilidad a asciminib o a alguno de los excipientes.

En los datos agrupados de 556 pacientes con LMC Ph+ (ASCEMBL, X2101 y ASC4FIRST), las reacciones más frecuentes de cualquier grado (≥20 %) fueron dolor musculoesquelético (34,4 %), trombocitopenia (28,1 %), fatiga (25,4 %), infecciones de las vías respiratorias superiores (24,8 %), cefalea (22,8 %), neutropenia (21,8 %), artralgia (20,7 %) y diarrea (20,7 %). Las reacciones más frecuentes de grado 3 o superior (≥5 %) fueron trombocitopenia (16,5 %), neutropenia (13,8 %), aumento de las enzimas pancreáticas (9,4 %) e hipertensión (9,2 %). Se produjeron reacciones graves en el 9,9 % de los pacientes, con mayor frecuencia derrame pleural (1,6 %), infecciones de las vías respiratorias inferiores (1,6 %), trombocitopenia (1,3 %), pancreatitis (1,1 %) y pirexia (1,1 %).

Muy frecuentes (≥1/10): infecciones de las vías respiratorias superiores, trombocitopenia, neutropenia, anemia, dislipidemia, cefalea, mareo, hipertensión, tos, aumento de las enzimas pancreáticas, vómitos, diarrea, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, aumento de las enzimas hepáticas, exantema, prurito, dolor musculoesquelético, artralgia, fatiga.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infecciones de las vías respiratorias inferiores, gripe, hipotiroidismo, disminución del apetito, hiperglucemia, sequedad ocular, visión borrosa, palpitaciones, derrame pleural, disnea, dolor torácico no cardíaco, pancreatitis, aumento de la bilirrubina en sangre, urticaria, edema, pirexia, aumento de la creatina fosfocinasa en sangre.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): neutropenia febril, pancitopenia, hipersensibilidad, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma.

Términos agrupados: las infecciones de las vías respiratorias superiores incluyen nasofaringitis, faringitis y rinitis; las infecciones de las vías respiratorias inferiores incluyen neumonía, bronquitis y traqueobronquitis; la dislipidemia incluye triglicéridos y colesterol elevados.

En los 48 pacientes con la mutación T315I que tomaron 200 mg dos veces al día, las reacciones más frecuentes (≥20 %) fueron dolor musculoesquelético (41,7 %), fatiga (35,4 %), aumento de las enzimas pancreáticas (31,3 %), diarrea (27,1 %), náuseas (27,1 %), aumento de las enzimas hepáticas (25,0 %), artralgia (25,0 %), tos (22,9 %), trombocitopenia (20,8 %), vómitos (20,8 %) y cefalea (20,8 %). Las reacciones de grado 3 o superior en al menos el 5 % fueron aumento de las enzimas pancreáticas (22,9 %), trombocitopenia (16,7 %), neutropenia (12,5 %), aumento de las enzimas hepáticas (10,4 %), hipertensión (8,3 %), anemia (6,3 %), vómitos (6,3 %) y dolor abdominal (6,3 %). Se produjeron reacciones graves en el 12,5 %. Este conjunto de datos es pequeño, por lo que la seguridad con esta dosis es menos cierta.

Las reacciones graves que deben vigilarse son la mielosupresión (trombocitopenia, neutropenia), la pancreatitis y el aumento de las enzimas pancreáticas, la hipertensión, la prolongación del intervalo QT y la reactivación de la hepatitis B, que se ha observado con otros inhibidores de BCR::ABL1.

• Medicamentos con riesgo conocido de torsades de pointes (por ejemplo, bepridilo, cloroquina, claritromicina, halofantrina, haloperidol, metadona, moxifloxacino, pimozida): precaución con la dosis diaria total de 80 mg; evitar con 200 mg dos veces al día.
• Inhibidores potentes de CYP3A4 (claritromicina, telitromicina, troleandomicina, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir): precaución con 200 mg dos veces al día. No es necesario ajustar la dosis de asciminib.
• Inductores potentes de CYP3A4 (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, hierba de San Juan): precaución con todas las dosis, ya que la eficacia puede ser menor. Rifampicina redujo el AUC de asciminib en un 15 % y aumentó su concentración máxima en un 9 % tras una dosis única de 40 mg; fenitoína redujo el AUC en un 34 % y la concentración máxima en un 22 % tras una dosis única de 200 mg.
• Sustratos de CYP3A4 con estrecho margen terapéutico (fentanilo, alfentanilo, dihidroergotamina, ergotamina): precaución con todas las dosis. Un sustrato sonda sensible de CYP3A4 mostró una exposición un 28 % mayor con asciminib 40 mg dos veces al día.
• Sustratos de CYP2C9 (fenitoína, warfarina): precaución con la dosis diaria total de 80 mg. Con 200 mg dos veces al día, evitar los sustratos sensibles de CYP2C9 y los de estrecho margen terapéutico y considerar alternativas; si no se puede evitar la combinación, reducir la dosis del sustrato y, con warfarina, controlar el INR con más frecuencia porque su efecto anticoagulante puede estar potenciado. La exposición a S-warfarina aumentó un 41 % con 40 mg dos veces al día.
• Sustratos de BCRP y OATP1B (sulfasalazina, metotrexato, rosuvastatina): precaución con todas las dosis y consultar la ficha técnica del otro medicamento para obtener recomendaciones de reducción de dosis. La exposición a rosuvastatina aumentó 2,18 veces con 80 mg una vez al día; la exposición a atorvastatina aumentó solo 1,14 veces, por lo que son poco probables las interacciones clínicamente relevantes de OATP1B.
• Sustratos de la glucoproteína P con estrecho margen terapéutico (digoxina, dabigatrán, colchicina): precaución con 200 mg dos veces al día. La concentración máxima de digoxina aumentó 1,30 veces y la exposición 1,18 veces con 80 mg una vez al día.
• Hidroxipropil-β-ciclodextrina: los medicamentos que la contienen como excipiente (por ejemplo, algunas soluciones orales de itraconazol) pueden reducir la exposición a asciminib.
• Alimentos: tomar asciminib con el estómago vacío; evitar los alimentos durante al menos 2 horas antes y 1 hora después de cada dosis.

El tratamiento lo inicia un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la leucemia. Scemblix se toma por vía oral. Los comprimidos se tragan enteros con un vaso de agua y no se parten, trituran ni mastican. Se toman sin alimentos: nada de comida durante al menos 2 horas antes y 1 hora después de la dosis. El tratamiento continúa mientras haya beneficio clínico o hasta que aparezca una toxicidad inaceptable.

LMC Ph+ en FC

• La dosis diaria total recomendada es de 80 mg, administrada como 80 mg una vez al día aproximadamente a la misma hora cada día o como 40 mg dos veces al día con unas 12 horas de diferencia. La elección de la pauta queda a criterio del prescriptor.
• Cambio de 40 mg dos veces al día a 80 mg una vez al día: iniciar la pauta de una vez al día unas 12 horas después de la última dosis de la pauta de dos veces al día.
• Cambio de 80 mg una vez al día a 40 mg dos veces al día: iniciar la pauta de dos veces al día unas 24 horas después de la última dosis de la pauta de una vez al día y continuar después con unas 12 horas de diferencia.

LMC Ph+ en FC con la mutación T315I

• Los adultos que son resistentes o intolerantes a ponatinib o no son candidatos a recibirlo toman 200 mg dos veces al día, con unas 12 horas de diferencia. Los comprimidos de 100 mg están restringidos a este grupo.

Ajustes de dosis por efectos adversos

• Dosis reducidas: 40 mg una vez al día o 20 mg dos veces al día (a partir de 80 mg una vez al día o 40 mg dos veces al día); 160 mg dos veces al día (a partir de 200 mg dos veces al día en la enfermedad con T315I). Asciminib se suspende definitivamente si el paciente no tolera 40 mg una vez al día, 20 mg dos veces al día o, en la enfermedad con T315I, 160 mg dos veces al día.
• Trombocitopenia o neutropenia (recuento de neutrófilos inferior a 1,0 × 10⁹/l y/o recuento de plaquetas inferior a 50 × 10⁹/l): interrumpir hasta que el recuento de neutrófilos sea de al menos 1 × 10⁹/l y/o el de plaquetas de al menos 50 × 10⁹/l. Si esto ocurre en un plazo de 2 semanas, reanudar con la dosis inicial; después de más de 2 semanas, reanudar con la dosis reducida. En caso de trombocitopenia o neutropenia graves recurrentes, interrumpir de nuevo hasta que se resuelvan y reanudar después con la dosis reducida.
• Elevación asintomática de amilasa o lipasa (superior a 2,0 × el límite superior de la normalidad): interrumpir hasta que sea inferior a 1,5 × el límite superior. Si se resuelve, reanudar con la dosis reducida; suspender definitivamente si reaparece con la dosis reducida. Si no se resuelve, suspender definitivamente y realizar pruebas para descartar una pancreatitis.
• Reacciones no hematológicas de grado 3 o superior: interrumpir hasta el grado 1 o inferior. Si se resuelven, reanudar con la dosis reducida; si no, suspender definitivamente.
• Seguimiento: hemograma completo cada 2 semanas durante los primeros 3 meses y mensualmente después; lipasa y amilasa séricas mensualmente; un electrocardiograma antes de iniciar el tratamiento; controles regulares de la presión arterial.

Poblaciones especiales

• Personas de edad avanzada (65 años y más): sin ajuste de dosis.
• Insuficiencia renal: sin ajuste de la dosis inicial en la insuficiencia leve o moderada con ninguna dosis recomendada, ni en la insuficiencia grave con la dosis diaria total de 80 mg. No hay datos clínicos en la insuficiencia grave con 200 mg dos veces al día, por lo que no se puede dar ninguna recomendación posológica y se requiere precaución.
• Insuficiencia hepática: el mismo patrón que en la insuficiencia renal: sin ajuste de la dosis inicial en la insuficiencia leve o moderada, ni en la insuficiencia grave con la dosis diaria total de 80 mg; sin datos y con precaución en la insuficiencia grave con 200 mg dos veces al día.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años; no se dispone de datos.

Dosis olvidada

• Pauta de una vez al día: si la dosis se retrasa menos de 12 horas, tomarla y tomar la siguiente dosis según lo programado. Si se retrasa más de unas 12 horas, omitirla y tomar la siguiente dosis según lo programado.
• Pauta de dos veces al día: si la dosis se retrasa menos de 6 horas, tomarla y tomar la siguiente dosis según lo programado. Si se retrasa más de unas 6 horas, omitirla y tomar la siguiente dosis según lo programado.

Dosis más alta en la enfermedad con T315I

En los pacientes con la mutación T315I que toman 200 mg dos veces al día, debe considerarse una vigilancia estrecha. Los datos de seguridad se limitan a 48 pacientes (34 con una intensidad de tratamiento superior al 90 %), por lo que no se puede descartar un mayor riesgo para la seguridad que con la dosis diaria total de 80 mg.

Mielosupresión

Se producen trombocitopenia, neutropenia y anemia, y se han notificado trombocitopenia y neutropenia graves (grado 3 o 4). Por lo general fueron reversibles y se controlaron interrumpiendo temporalmente el tratamiento. Se realiza un hemograma completo cada 2 semanas durante los primeros 3 meses y después mensualmente, o según esté clínicamente indicado, y se vigila a los pacientes por si presentan signos de mielosupresión.

Toxicidad pancreática

Se produjeron pancreatitis y aumentos asintomáticos de la lipasa y la amilasa séricas, algunos de ellos graves. La lipasa y la amilasa se controlan mensualmente, o según esté clínicamente indicado, y con más frecuencia en los pacientes con antecedentes de pancreatitis. Si los aumentos de las enzimas se acompañan de síntomas abdominales, se interrumpe el tratamiento y se considera realizar pruebas para descartar una pancreatitis.

Prolongación del intervalo QT

Se produjo prolongación del intervalo QT. Se aconseja un electrocardiograma antes del tratamiento y durante el mismo según esté clínicamente indicado. Los niveles bajos de potasio y magnesio deben corregirse antes de la primera dosis y vigilarse. Se necesita precaución con los medicamentos que conllevan un riesgo conocido de torsades de pointes con la dosis diaria total de 80 mg, y estas combinaciones deben evitarse con 200 mg dos veces al día.

Hipertensión

Se produjo hipertensión, incluida hipertensión grave. La presión arterial y otros factores de riesgo cardiovascular deben vigilarse con regularidad y tratarse con el tratamiento habitual.

Reactivación de la hepatitis B

El virus de la hepatitis B se ha reactivado en portadores crónicos durante el tratamiento con otros inhibidores de BCR::ABL1. A los pacientes se les hace una prueba de infección por hepatitis B antes de iniciar asciminib; los que den positivo necesitan el consejo de un especialista y vigilancia por si aparecen signos de infección activa (véase la sección 4.4 de la ficha técnica).

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Prueba de embarazo y anticoncepción: debe comprobarse el estado de embarazo de las mujeres que puedan quedarse embarazadas antes de iniciar el tratamiento. Las mujeres sexualmente activas que puedan quedarse embarazadas deben utilizar un método anticonceptivo eficaz (un método con una tasa de embarazo inferior al 1 %) durante el tratamiento y al menos 3 días después de suspenderlo.
• Embarazo: no hay datos o son limitados en mujeres embarazadas, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. No se recomienda asciminib durante el embarazo ni en mujeres que puedan quedarse embarazadas y no utilicen anticoncepción. Debe informarse del posible riesgo para el feto a la paciente que se quede embarazada mientras lo toma.
• Lactancia: se desconoce si asciminib o sus metabolitos pasan a la leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones graves en el lactante, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento y al menos 3 días después.
• Fertilidad: no hay datos en humanos. En ratas no se afectó la función reproductora, pero la motilidad y el recuento de espermatozoides disminuyeron con 200 mg/kg/día; se desconoce su relevancia para los humanos.

Lactosa

Los comprimidos contienen lactosa monohidrato (43 mg, 86 mg y 216 mg en los comprimidos de 20 mg, 40 mg y 100 mg). Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlos.

Efecto sobre la conducción

Asciminib tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes con mareo, fatiga u otros efectos adversos que puedan afectar a la conducción segura deben abstenerse de conducir o utilizar máquinas mientras persistan.

No conservar a temperatura superior a 25 °C. Mantener los comprimidos en el envase original para protegerlos de la humedad. No se necesita cadena de frío.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Solo con receta médica (Rx), por prescripción de un especialista con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la leucemia, que inicia el tratamiento. Asciminib se toma en casa, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta. Scemblix se presenta en blísteres de 20 o 60 comprimidos (20 mg y 40 mg), envases múltiples de 180 comprimidos (40 mg) y envases de 60 o 120 comprimidos (100 mg); puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase.