Aprepitant

O aprepitant é um antagonista seletivo, de elevada afinidade, do recetor humano da substância P/neurocinina 1 (NK1). Tem pouca ou nenhuma afinidade para os recetores da serotonina (5-HT3), da dopamina e dos corticosteroides, que são os alvos de outros medicamentos utilizados contra as náuseas e os vómitos induzidos pela quimioterapia (CINV). Em estudos em animais e em seres humanos, potenciou o efeito antiemético de um antagonista 5-HT3 (ondansetrom) e de um corticosteroide (dexametasona), e é sempre utilizado como parte de uma terapêutica combinada.

Mecanismo de ação

• Bloqueio do recetor NK1: o aprepitant bloqueia o recetor através do qual atua a substância P. Em modelos animais, inibiu os vómitos induzidos por agentes citotóxicos, como a cisplatina, através de ações no cérebro.
• Penetração no cérebro: atravessa a barreira hematoencefálica e ocupa os recetores NK1 no cérebro. Em estudos de PET em homens jovens saudáveis, a ocupação aumentou com a dose e com a concentração plasmática, e prevê-se que as concentrações atingidas com o esquema de 3 dias em adultos proporcionem uma ocupação superior a 95 % dos recetores NK1 cerebrais.
• Ambas as fases do vómito: em estudos em animais e em seres humanos, inibiu tanto a fase aguda como a fase tardia dos vómitos induzidos pela cisplatina.
• Efeitos enzimáticos: o aprepitant é um substrato, um inibidor moderado e um indutor do CYP3A4, e um indutor do CYP2C9. Isto está na base das suas interações (ver Interações medicamentosas).

Farmacocinética

• Absorção: a biodisponibilidade oral absoluta é de 67 % para a cápsula de 80 mg e de 59 % para a cápsula de 125 mg, com concentrações plasmáticas máximas após cerca de 4 horas. Um pequeno-almoço padrão de cerca de 800 kcal aumentou a exposição (AUC) até 40 %, o que não é clinicamente relevante, pelo que o aprepitant pode ser tomado com ou sem alimentos. A farmacocinética é não linear: a depuração e a biodisponibilidade diminuem à medida que a dose aumenta. Com 125 mg no dia 1 e 80 mg nos dias 2 e 3 em adultos, a AUC de 24 horas foi de 19,6 µg·h/ml no dia 1 e de 21,2 µg·h/ml no dia 3 (concentrações máximas de 1,6 e 1,4 µg/ml).
• Distribuição: cerca de 97 % ligado às proteínas plasmáticas; o volume de distribuição aparente no estado estacionário é de cerca de 66 l.
• Metabolismo: extenso. Foram identificados doze metabolitos no plasma humano; formam-se em grande parte por oxidação no anel de morfolina e nas suas cadeias laterais e são apenas fracamente ativos. In vitro, o CYP3A4 é a principal enzima, com contributos menores do CYP1A2 e do CYP2C19.
• Eliminação: não é excretado aprepitant inalterado na urina; os metabolitos saem na urina e, através da bílis, nas fezes. Num estudo com fosaprepitant intravenoso radiomarcado (um profármaco do aprepitant), 57 % da radioatividade foi recuperada na urina e 45 % nas fezes. A depuração plasmática depende da dose, cerca de 60–72 ml/min no intervalo terapêutico, e a semivida terminal é de cerca de 9–13 horas.
• Sexo: a concentração máxima é 16 % mais elevada e a semivida 25 % mais curta nas mulheres do que nos homens; estas diferenças não são clinicamente significativas.
• Compromisso hepático: o compromisso ligeiro (classe A de Child-Pugh) não altera a farmacocinética numa medida clinicamente relevante. Não é possível tirar conclusões para o compromisso moderado (classe B) e não existem dados no compromisso grave (classe C).
• Compromisso renal: no compromisso renal grave, a exposição total ao aprepitant (AUC) foi 21 % inferior e, na doença renal terminal em hemodiálise, 42 % inferior, mas a exposição ao fármaco ativo não ligado não foi significativamente afetada. A hemodiálise removeu menos de 0,2 % da dose.
• Crianças e adolescentes: com o esquema de cápsulas de 125/80/80 mg em adolescentes (12–17 anos) e o esquema de suspensão de 3/2/2 mg/kg em crianças dos 6 meses até menos de 12 anos, a AUC de 24 horas no dia 1 foi superior a 17 µg·h/ml na maioria dos doentes. As concentrações máximas foram de cerca de 1,3 µg/ml após cerca de 4 horas (cápsulas) e de cerca de 1,2 µg/ml após 5–7 horas (suspensão). O sexo e a raça não tiveram um efeito clinicamente significativo.

O aprepitant é sempre administrado como parte de uma terapêutica combinada para a prevenção das náuseas e vómitos associados a quimioterapia anticancerígena altamente e moderadamente emetogénica:

• Cápsulas duras (80 mg e 125 mg): adultos e adolescentes a partir dos 12 anos de idade.
• Pó para suspensão oral (saqueta de 125 mg): lactentes, crianças pequenas e crianças com idade desde os 6 meses até menos de 12 anos.

• Hipersensibilidade ao aprepitant ou a qualquer um dos excipientes.
• Administração concomitante com pimozida, terfenadina, astemizol ou cisaprida: a inibição do CYP3A4 pelo aprepitant poderia aumentar as suas concentrações plasmáticas e causar reações graves ou potencialmente fatais.

A segurança do aprepitant foi avaliada em cerca de 6500 adultos em mais de 50 estudos e em 184 crianças e adolescentes em 2 ensaios pediátricos principais. Em adultos a receber quimioterapia altamente emetogénica, as reações notificadas com mais frequência com o esquema de aprepitant do que com a terapêutica padrão foram soluços (4,6 % contra 2,9 %), aumento da alanina aminotransferase (2,8 % contra 1,1 %), dispepsia (2,6 % contra 2,0 %), obstipação (2,4 % contra 2,0 %), cefaleia (2,0 % contra 1,8 %) e diminuição do apetite (2,0 % contra 0,5 %); com quimioterapia moderadamente emetogénica foi a fadiga (1,4 % contra 0,9 %). Em crianças e adolescentes foram soluços (3,3 % contra 0,0 %) e rubor (1,1 % contra 0,0 %). As frequências abaixo provêm dos estudos em adultos; nos estudos pediátricos foram semelhantes ou inferiores, e algumas das reações menos frequentes observadas em adultos não foram observadas em crianças.

Nenhuma reação é classificada como muito frequente.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): diminuição do apetite, cefaleia, soluços, obstipação, dispepsia, fadiga, aumento da alanina aminotransferase.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): neutropenia febril, anemia, ansiedade, tonturas, sonolência, palpitações, afrontamentos, eructação, náuseas, vómitos, doença de refluxo gastroesofágico, dor abdominal, secura da boca, flatulência, erupção cutânea, acne, disúria, astenia, mal-estar, aumento da aspartato aminotransferase, aumento da fosfatase alcalina no sangue. As náuseas e os vómitos foram medidas de eficácia nos primeiros 5 dias após a quimioterapia e só foram contabilizados como efeitos indesejáveis depois desse período.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): candidíase, infeção estafilocócica, polidipsia, desorientação, humor eufórico, perturbação cognitiva, letargia, disgeusia, conjuntivite, acufenos, bradicardia, afeção cardiovascular, dor orofaríngea, espirros, tosse, gotejamento pós-nasal, irritação da garganta, perfuração de úlcera duodenal, estomatite, distensão abdominal, fezes duras, colite neutropénica, reação de fotossensibilidade, hiperidrose, seborreia, lesão cutânea, erupção cutânea com prurido, síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica, fraqueza muscular, espasmos musculares, polaquiúria, edema, desconforto torácico, perturbação da marcha, glóbulos vermelhos na urina, diminuição do sódio no sangue, diminuição de peso, diminuição da contagem de neutrófilos, glicose na urina, aumento do débito urinário.

Desconhecido: reações de hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas, prurido, urticária.

As reações graves a vigiar são a hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, as reações cutâneas graves (síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica), a perfuração de úlcera duodenal e a colite neutropénica.

O aprepitant (125 mg/80 mg) é um substrato, um inibidor moderado e um indutor do CYP3A4, e um indutor do CYP2C9. O CYP3A4 é inibido durante o tratamento de 3 dias; depois, o aprepitant causa uma indução transitória e ligeira do CYP2C9, do CYP3A4 e da glucuronidação, que é clinicamente insignificante duas semanas após o tratamento. Não parece interagir com a glicoproteína P (sem interação com a digoxina).

• Não deve ser combinado com pimozida, terfenadina, astemizol ou cisaprida.
• Substratos orais do CYP3A4 com margem terapêutica estreita: precaução com ciclosporina, tacrolímus, sirolímus, everolímus, alfentanilo, fentanilo, di-hidroergotamina, ergotamina e quinidina. A exposição aos substratos do CYP3A4 administrados por via oral pode aumentar até cerca de 3 vezes durante os 3 dias; prevê-se que o efeito nos substratos administrados por via intravenosa seja menor. A combinação com irinotecano requer especial precaução porque pode aumentar a toxicidade.
• Dexametasona: a dose oral habitual é reduzida em cerca de 50 % (o aprepitant aumentou a exposição à dexametasona 2,2 vezes). As doses de dexametasona nos esquemas para adultos já têm isto em conta.
• Metilprednisolona: a dose intravenosa habitual é reduzida em cerca de 25 % e a dose oral habitual em cerca de 50 %. A exposição aumentou 1,3 vezes no dia 1 e 2,5 vezes no dia 3; durante o tratamento contínuo pode diminuir mais tarde devido à indução do CYP3A4, mais com a forma oral.
• Quimioterapia: o docetaxel e a vinorelbina intravenosos não foram afetados. Não se pode excluir uma interação com quimioterapia administrada por via oral e metabolizada pelo CYP3A4 (por exemplo, etopósido, vinorelbina), pelo que podem ser adequadas precaução e monitorização adicional. Foi notificada neurotoxicidade, uma possível reação à ifosfamida, após a utilização combinada com o aprepitant.
• Imunossupressores metabolizados pelo CYP3A4 (ciclosporina, tacrolímus, everolímus, sirolímus): durante o esquema de 3 dias prevê-se um aumento moderado transitório seguido de uma diminuição ligeira da exposição; não se recomenda uma redução da dose durante esses 3 dias.
• Benzodiazepinas metabolizadas pelo CYP3A4 (midazolam, alprazolam, triazolam): devem ter-se em conta os seus níveis plasmáticos mais elevados. A exposição ao midazolam oral aumentou 2,3 vezes no dia 1 e 3,3 vezes no dia 5; com o midazolam intravenoso, as alterações não foram clinicamente importantes.
• Substratos do CYP2C9 (varfarina, acenocumarol, tolbutamida, fenitoína): precaução durante as duas semanas após o início. Com varfarina crónica, o INR deve ser monitorizado de perto durante o tratamento e durante 2 semanas após cada tratamento de 3 dias; um estudo mostrou uma diminuição de 34 % nos níveis mínimos de S-varfarina e de 14 % no INR 5 dias após o tratamento. A exposição à tolbutamida diminuiu 23 % no dia 4, 28 % no dia 8 e 15 % no dia 15.
• Contracetivos hormonais: o seu efeito pode estar reduzido durante o tratamento e durante os 28 dias seguintes. Utilizar contraceção não hormonal de recurso durante o tratamento e durante os 2 meses seguintes à última dose. Num estudo, os níveis mínimos de etinilestradiol diminuíram até 64 % e os de noretisterona até 60 %.
• Antagonistas 5-HT3: sem efeito clinicamente importante sobre o ondansetrom, o granisetrom ou o hidrodolasetrom (o metabolito ativo do dolasetrom).
• Inibidores do CYP3A4 (cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona, inibidores da protease): abordar com precaução, uma vez que se prevê que os níveis de aprepitant aumentem várias vezes. Com o cetoconazol, a exposição ao aprepitant aumentou cerca de 5 vezes e a sua semivida cerca de 3 vezes.
• Indutores fortes do CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital): evitar, porque os níveis de aprepitant diminuem e a eficácia pode diminuir; com a rifampicina, a exposição diminuiu 91 %. Os produtos à base de plantas que contenham hipericão não são recomendados.
• Crianças: os estudos de interação só foram realizados em adultos.
• Alimentos: o aprepitant pode ser tomado com ou sem alimentos.

O aprepitant é administrado durante 3 dias como parte de um esquema que inclui um antagonista 5-HT3 e, em adultos, um corticosteroide. O antagonista 5-HT3 é doseado de acordo com o seu próprio RCM; os dados de eficácia com outros corticosteroides e antagonistas 5-HT3 são limitados. As cápsulas são engolidas inteiras. A suspensão oral é preparada e a dose medida apenas por profissionais de saúde. Ambas as formas podem ser tomadas com ou sem alimentos.

Adultos (cápsulas)

Aprepitant 125 mg por via oral uma vez por dia, uma hora antes da quimioterapia no dia 1, seguido de 80 mg por via oral uma vez por dia, de manhã, nos dias 2 e 3.

• Quimioterapia altamente emetogénica: aprepitant 125 mg, 80 mg, 80 mg nos dias 1–3 (nenhuma dose no dia 4). Dexametasona 12 mg por via oral 30 minutos antes da quimioterapia no dia 1, seguida de 8 mg por via oral de manhã nos dias 2, 3 e 4. Antagonista 5-HT3: dose padrão apenas no dia 1.
• Quimioterapia moderadamente emetogénica: aprepitant 125 mg, 80 mg, 80 mg nos dias 1–3. Dexametasona 12 mg por via oral 30 minutos antes da quimioterapia apenas no dia 1. Antagonista 5-HT3: dose padrão apenas no dia 1.

Adolescentes com 12–17 anos de idade (cápsulas)

125 mg por via oral no dia 1 e 80 mg nos dias 2 e 3, uma hora antes da quimioterapia em cada um desses dias, como parte de um esquema que inclui um antagonista 5-HT3. Se não for administrada quimioterapia nos dias 2 e 3, a cápsula é tomada de manhã. Se for administrado um corticosteroide como a dexametasona juntamente com o aprepitant, a sua dose é 50 % da dose habitual.

Crianças dos 6 meses até menos de 12 anos (pó para suspensão oral)

Em lactentes, crianças pequenas e crianças com peso igual ou superior a 6 kg, a dose da suspensão de 25 mg/ml baseia-se no peso corporal e é administrada uma hora antes da quimioterapia nos dias 1, 2 e 3 (de manhã se não for administrada quimioterapia nos dias 2 e 3), juntamente com um antagonista 5-HT3:

• Dia 1: 3 mg/kg por via oral, máximo de 125 mg.
• Dias 2 e 3: 2 mg/kg por via oral, máximo de 80 mg por dia.
• Um corticosteroide como a dexametasona é administrado a 50 % da dose habitual.
• Não foi demonstrado que o pó de 125 mg seja eficaz em crianças com 12 anos ou mais, que tomam as cápsulas. A segurança e a eficácia em lactentes com menos de 6 meses ou menos de 6 kg não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Populações especiais

• Sexo: sem ajuste da dose.
• Idosos (65 anos ou mais): sem ajuste da dose.
• Compromisso renal: sem ajuste da dose, incluindo na doença renal terminal em hemodiálise.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro; dados limitados no compromisso moderado e inexistentes no compromisso grave, pelo que se deve utilizar com precaução.
• Crianças com menos de 12 anos: não foi demonstrado que as cápsulas sejam seguras e eficazes; utiliza-se em vez disso o pó para suspensão oral.

Compromisso hepático moderado a grave

Existem dados limitados no compromisso hepático moderado e inexistentes no grave, pelo que o Emend é utilizado com precaução nestes doentes.

Interações com o CYP3A4

Deve ter-se precaução em doentes que tomam medicamentos orais metabolizados principalmente pelo CYP3A4 e com margem terapêutica estreita (ciclosporina, tacrolímus, sirolímus, everolímus, alfentanilo, alcaloides da cravagem do centeio, fentanilo, quinidina). A combinação com irinotecano requer especial precaução porque pode aumentar a toxicidade.

Varfarina

Em doentes sob varfarina crónica, o INR é monitorizado de perto durante o tratamento e durante 14 dias após cada tratamento de 3 dias.

Contracetivos hormonais

A eficácia dos contracetivos hormonais pode estar reduzida durante o tratamento e durante os 28 dias seguintes. Devem ser utilizados métodos alternativos não hormonais de recurso durante o tratamento e durante os 2 meses seguintes à última dose.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: ver acima; os métodos hormonais podem ser menos fiáveis (durante o tratamento e durante os 28 dias seguintes).
• Gravidez: não existem dados clínicos sobre gravidezes expostas. A toxicidade reprodutiva não foi totalmente caracterizada, porque nos animais não foi possível atingir exposições superiores às do ser humano; os estudos em animais não indicaram efeitos prejudiciais na gravidez, no desenvolvimento embrionário ou fetal, no parto ou no desenvolvimento pós-natal. Os efeitos de uma regulação alterada das neurocininas na reprodução são desconhecidos. O Emend não deve ser utilizado na gravidez, a menos que seja claramente necessário.
• Amamentação: o aprepitant é excretado no leite de ratos fêmea lactantes. Desconhece-se se passa para o leite humano, pelo que a amamentação não é recomendada durante o tratamento.
• Fertilidade: os efeitos potenciais não foram totalmente caracterizados pelo mesmo motivo; os estudos em animais não indicaram efeitos prejudiciais no acasalamento, na fertilidade, no desenvolvimento embrionário ou fetal, nem na contagem e motilidade dos espermatozoides.

Excipientes

O pó para suspensão oral contém sacarose e lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose ou à galactose, malabsorção de glucose-galactose, deficiência total de lactase ou insuficiência de sacarase-isomaltase não devem tomá-lo. As cápsulas também contêm sacarose (80 mg na cápsula de 80 mg, 125 mg na cápsula de 125 mg). Cada saqueta contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isenta de sódio.

Efeito na condução

O Emend pode ter uma influência reduzida na capacidade de andar de bicicleta e utilizar máquinas. Podem ocorrer tonturas e fadiga.

As cápsulas e o pó para suspensão oral não necessitam de condições especiais de temperatura; devem ser mantidos na embalagem de origem para os proteger da humidade. Não é necessária cadeia de frio. Depois de reconstituída, a suspensão oral pode ser conservada à temperatura ambiente (não superior a 30 °C) até 3 horas, ou no frigorífico a 2–8 °C até 72 horas.

• Cápsulas: 4 anos.
• Pó para suspensão oral: 2 anos para a saqueta fechada.
• Após a reconstituição: até 3 horas à temperatura ambiente (não superior a 30 °C) ou até 72 horas no frigorífico a 2–8 °C.

Apenas mediante receita médica (Rx): o Emend está sujeito a receita médica (Anexo II B; não está sujeito a receita médica restrita) e é prescrito como parte do plano antiemético de um esquema de quimioterapia. As cápsulas são tomadas pelo próprio doente, pelo que são fornecidas ao doente ou à clínica que o trata mediante receita. O pó para suspensão oral tem de ser preparado e medido por profissionais de saúde, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o prepara e administra; cada embalagem de utilização única contém uma saqueta, um dispensador oral de 1 ml e outro de 5 ml, uma tampa e um copo misturador.