Апрепитант

Апрепитант — селективный антагонист рецепторов вещества P/нейрокинина 1 (NK1) человека с высокой аффинностью. Он обладает слабой аффинностью или не обладает ею вовсе к рецепторам серотонина (5-HT3), дофамина и кортикостероидов, которые являются мишенями других лекарственных средств, применяемых против тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (CINV). В исследованиях на животных и у людей он усиливал противорвотное действие антагониста 5-HT3 (ондансетрон) и кортикостероида (дексаметазон) и всегда применяется в составе комбинированной терапии.

Механизм действия

• Блокада NK1-рецепторов: апрепитант блокирует рецептор, через который действует вещество P. В моделях на животных он подавлял рвоту, вызванную цитотоксическими средствами, такими как цисплатин, за счёт действия в головном мозге.
• Проникновение в мозг: он проникает через гематоэнцефалический барьер и занимает NK1-рецепторы в головном мозге. В ПЭТ-исследованиях у здоровых молодых мужчин степень занятости рецепторов возрастала с увеличением дозы и концентрации в плазме, а концентрации, достигаемые при 3-дневной схеме у взрослых, как прогнозируется, обеспечивают занятость более 95 % NK1-рецепторов головного мозга.
• Обе фазы рвоты: в исследованиях на животных и у людей он подавлял как острую, так и отсроченную фазу рвоты, вызванной цисплатином.
• Влияние на ферменты: апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором CYP3A4, а также индуктором CYP2C9. Этим обусловлены его взаимодействия (см. «Лекарственные взаимодействия»).

Фармакокинетика

• Всасывание: абсолютная биодоступность при приёме внутрь составляет 67 % для капсулы 80 мг и 59 % для капсулы 125 мг; пиковые концентрации в плазме достигаются примерно через 4 часа. Стандартный завтрак калорийностью около 800 ккал повышал экспозицию (AUC) до 40 %, что клинически не значимо, поэтому апрепитант можно принимать независимо от приёма пищи. Фармакокинетика нелинейна: клиренс и биодоступность снижаются с повышением дозы. При применении 125 мг в день 1 и 80 мг в дни 2 и 3 у взрослых AUC за 24 часа составляла 19,6 мкг·ч/мл в день 1 и 21,2 мкг·ч/мл в день 3 (пиковые концентрации 1,6 и 1,4 мкг/мл).
• Распределение: около 97 % связывается с белками плазмы; кажущийся объём распределения в равновесном состоянии составляет около 66 л.
• Метаболизм: интенсивный. В плазме человека выявлено двенадцать метаболитов; они образуются в основном в результате окисления морфолинового кольца и его боковых цепей и обладают лишь слабой активностью. In vitro основным ферментом является CYP3A4, незначительный вклад вносят CYP1A2 и CYP2C19.
• Выведение: неизменённый апрепитант с мочой не выводится; метаболиты выводятся с мочой и, через желчь, с калом. В исследовании с радиоактивно меченным фосапрепитантом для внутривенного введения (пролекарством апрепитанта) 57 % радиоактивности было обнаружено в моче и 45 % — в кале. Плазменный клиренс зависит от дозы и составляет около 60–72 мл/мин в терапевтическом диапазоне, а конечный период полувыведения — около 9–13 часов.
• Пол: у женщин пиковая концентрация на 16 % выше, а период полувыведения на 25 % короче, чем у мужчин; эти различия клинически не значимы.
• Нарушение функции печени: лёгкое нарушение (класс A по шкале Чайлд-Пью) не изменяет фармакокинетику в клинически значимой степени. Для умеренного нарушения (класс B) выводы сделать нельзя, а при тяжёлом нарушении (класс C) данных нет.
• Нарушение функции почек: при тяжёлом нарушении функции почек общая экспозиция апрепитанта (AUC) была на 21 % ниже, а при терминальной стадии почечной недостаточности на гемодиализе — на 42 % ниже, однако экспозиция активного несвязанного вещества существенно не изменялась. Гемодиализ удалял менее 0,2 % дозы.
• Дети и подростки: при схеме с капсулами 125/80/80 мг у подростков (12–17 лет) и схеме с суспензией 3/2/2 мг/кг у детей от 6 месяцев до менее 12 лет AUC за 24 часа в день 1 превышала 17 мкг·ч/мл у большинства пациентов. Пиковые концентрации составляли около 1,3 мкг/мл примерно через 4 часа (капсулы) и около 1,2 мкг/мл через 5–7 часов (суспензия). Пол и раса клинически значимого влияния не оказывали.

Апрепитант всегда назначается в составе комбинированной терапии для профилактики тошноты и рвоты, связанных с высокоэметогенной и умеренно эметогенной противоопухолевой химиотерапией:

• Твёрдые капсулы (80 мг и 125 мг): взрослые и подростки в возрасте от 12 лет.
• Порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь (саше 125 мг): грудные дети, дети раннего возраста и дети в возрасте от 6 месяцев до менее 12 лет.

• Гиперчувствительность к апрепитанту или к любому из вспомогательных веществ.
• Одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом: ингибирование CYP3A4 апрепитантом может повышать их концентрации в плазме и вызывать серьёзные или опасные для жизни реакции.

Безопасность апрепитанта оценивали примерно у 6 500 взрослых в более чем 50 исследованиях и у 184 детей и подростков в 2 ключевых педиатрических исследованиях. У взрослых, получавших высокоэметогенную химиотерапию, чаще при схеме с апрепитантом, чем при стандартной терапии, сообщалось о следующих реакциях: икота (4,6 % против 2,9 %), повышение активности аланинаминотрансферазы (2,8 % против 1,1 %), диспепсия (2,6 % против 2,0 %), запор (2,4 % против 2,0 %), головная боль (2,0 % против 1,8 %) и снижение аппетита (2,0 % против 0,5 %); при умеренно эметогенной химиотерапии — утомляемость (1,4 % против 0,9 %). У детей и подростков это были икота (3,3 % против 0,0 %) и гиперемия кожи (1,1 % против 0,0 %). Приведённые ниже частоты получены в исследованиях у взрослых; в педиатрических исследованиях они были сходными или более низкими, а некоторые из менее частых реакций, наблюдавшихся у взрослых, у детей не отмечались.

Ни одна реакция не относится к очень частым.

Частые (≥1/100 до <1/10): снижение аппетита, головная боль, икота, запор, диспепсия, утомляемость, повышение активности аланинаминотрансферазы.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): фебрильная нейтропения, анемия, тревожность, головокружение, сонливость, сердцебиение, приливы жара, отрыжка, тошнота, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в животе, сухость во рту, метеоризм, сыпь, акне, дизурия, астения, недомогание, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в крови. Тошнота и рвота были показателями эффективности в первые 5 дней после химиотерапии и учитывались как побочные эффекты только после этого срока.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): кандидоз, стафилококковая инфекция, полидипсия, дезориентация, эйфорическое настроение, когнитивное расстройство, вялость, дисгевзия, конъюнктивит, шум в ушах, брадикардия, сердечно-сосудистое расстройство, боль в ротоглотке, чихание, кашель, стекание слизи по задней стенке глотки, раздражение горла, перфорация язвы двенадцатиперстной кишки, стоматит, вздутие живота, твёрдый стул, нейтропенический колит, реакция фоточувствительности, гипергидроз, себорея, поражение кожи, зудящая сыпь, синдром Стивенса — Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, мышечная слабость, мышечные спазмы, поллакиурия, отёк, дискомфорт в грудной клетке, нарушение походки, эритроциты в моче, снижение уровня натрия в крови, снижение массы тела, снижение числа нейтрофилов, глюкоза в моче, увеличение диуреза.

Частота неизвестна: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, зуд, крапивница.

К серьёзным реакциям, на которые следует обращать внимание, относятся гиперчувствительность, включая анафилаксию, тяжёлые кожные реакции (синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), перфорация язвы двенадцатиперстной кишки и нейтропенический колит.

Апрепитант (125 мг/80 мг) является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором CYP3A4, а также индуктором CYP2C9. CYP3A4 ингибируется во время 3-дневного лечения; затем апрепитант вызывает преходящую слабую индукцию CYP2C9, CYP3A4 и глюкуронидации, которая клинически незначима через две недели после курса. По-видимому, он не взаимодействует с P-гликопротеином (взаимодействия с дигоксином нет).

• Нельзя комбинировать с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом.
• Пероральные субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном: осторожность при применении с циклоспорином, такролимусом, сиролимусом, эверолимусом, альфентанилом, фентанилом, дигидроэрготамином, эрготамином и хинидином. Экспозиция субстратов CYP3A4, принимаемых внутрь, может возрастать примерно до 3 раз в течение 3 дней; влияние на субстраты, вводимые внутривенно, ожидается меньшим. Комбинация с иринотеканом требует особой осторожности, так как может повышать токсичность.
• Дексаметазон: обычная пероральная доза снижается примерно на 50 % (апрепитант повышал экспозицию дексаметазона в 2,2 раза). Дозы дексаметазона в схемах для взрослых уже учитывают это.
• Метилпреднизолон: обычная внутривенная доза снижается примерно на 25 %, а обычная пероральная доза — примерно на 50 %. Экспозиция возрастала в 1,3 раза в день 1 и в 2,5 раза в день 3; при непрерывном лечении она может позднее снижаться из-за индукции CYP3A4, в большей степени при пероральной форме.
• Химиотерапия: внутривенно вводимые доцетаксел и винорелбин не подвергались влиянию. Взаимодействие с принимаемой внутрь химиотерапией, метаболизируемой CYP3A4 (например, этопозидом, винорелбином), исключить нельзя, поэтому могут быть уместны осторожность и дополнительное наблюдение. Нейротоксичность, возможная реакция на ифосфамид, отмечалась при сочетанном применении с апрепитантом.
• Иммунодепрессанты, метаболизируемые CYP3A4 (циклоспорин, такролимус, эверолимус, сиролимус): в течение 3-дневной схемы ожидается преходящее умеренное повышение, за которым следует слабое снижение экспозиции; снижение дозы в течение этих 3 дней не рекомендуется.
• Бензодиазепины, метаболизируемые CYP3A4 (мидазолам, алпразолам, триазолам): следует учитывать их повышенные концентрации в плазме. Экспозиция мидазолама для приёма внутрь возрастала в 2,3 раза в день 1 и в 3,3 раза в день 5; при внутривенном введении мидазолама изменения не имели клинического значения.
• Субстраты CYP2C9 (варфарин, аценокумарол, толбутамид, фенитоин): осторожность в течение двух недель после начала. При длительном приёме варфарина необходимо тщательно контролировать МНО во время лечения и в течение 2 недель после каждого 3-дневного курса; в одном исследовании через 5 дней после курса отмечено снижение минимальных концентраций S-варфарина на 34 % и МНО на 14 %. Экспозиция толбутамида снижалась на 23 % в день 4, на 28 % в день 8 и на 15 % в день 15.
• Гормональные контрацептивы: их эффективность может снижаться во время лечения и в течение 28 дней после него. Следует использовать негормональный резервный метод контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после последней дозы. В одном исследовании минимальные концентрации этинилэстрадиола снижались до 64 %, а норэтистерона — до 60 %.
• Антагонисты 5-HT3: клинически значимого влияния на ондансетрон, гранисетрон или гидродоласетрон (активный метаболит доласетрона) нет.
• Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, ингибиторы протеазы): применять с осторожностью, так как ожидается повышение концентраций апрепитанта в несколько раз. При применении кетоконазола экспозиция апрепитанта возрастала примерно в 5 раз, а период его полувыведения — примерно в 3 раза.
• Сильные индукторы CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал): избегать, так как концентрации апрепитанта снижаются и эффективность может падать; при применении рифампицина экспозиция снижалась на 91 %. Растительные препараты, содержащие зверобой, не рекомендуются.
• Дети: исследования взаимодействий проводились только у взрослых.
• Пища: апрепитант можно принимать независимо от приёма пищи.

Апрепитант применяют в течение 3 дней в составе схемы, включающей антагонист 5-HT3 и, у взрослых, кортикостероид. Антагонист 5-HT3 дозируют в соответствии с его собственным SmPC; данные об эффективности с другими кортикостероидами и антагонистами 5-HT3 ограничены. Капсулы проглатывают целиком. Суспензию для приёма внутрь готовят и дозу отмеряют только медицинские работники. Обе формы можно принимать независимо от приёма пищи.

Взрослые (капсулы)

Апрепитант 125 мг внутрь один раз в сутки за один час до химиотерапии в день 1, затем по 80 мг внутрь один раз в сутки утром в дни 2 и 3.

• Высокоэметогенная химиотерапия: апрепитант 125 мг, 80 мг, 80 мг в дни 1–3 (в день 4 не применяют). Дексаметазон 12 мг внутрь за 30 минут до химиотерапии в день 1, затем 8 мг внутрь утром в дни 2, 3 и 4. Антагонист 5-HT3: стандартная доза только в день 1.
• Умеренно эметогенная химиотерапия: апрепитант 125 мг, 80 мг, 80 мг в дни 1–3. Дексаметазон 12 мг внутрь за 30 минут до химиотерапии только в день 1. Антагонист 5-HT3: стандартная доза только в день 1.

Подростки в возрасте 12–17 лет (капсулы)

125 мг внутрь в день 1 и 80 мг в дни 2 и 3, за один час до химиотерапии в каждый из этих дней, в составе схемы, включающей антагонист 5-HT3. Если в дни 2 и 3 химиотерапия не проводится, капсулу принимают утром. Если вместе с апрепитантом назначают кортикостероид, например дексаметазон, его доза составляет 50 % от обычной дозы.

Дети в возрасте от 6 месяцев до менее 12 лет (порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь)

Для грудных детей, детей раннего возраста и детей с массой тела не менее 6 кг доза суспензии 25 мг/мл рассчитывается по массе тела и назначается за один час до химиотерапии в дни 1, 2 и 3 (утром, если в дни 2 и 3 химиотерапия не проводится) вместе с антагонистом 5-HT3:

• День 1: 3 мг/кг внутрь, максимум 125 мг.
• Дни 2 и 3: 2 мг/кг внутрь, максимум 80 мг в сутки.
• Кортикостероид, например дексаметазон, назначают в дозе 50 % от обычной.
• Для порошка 125 мг эффективность у детей от 12 лет, которые принимают капсулы, не показана. Безопасность и эффективность у детей младше 6 месяцев или с массой тела менее 6 кг не установлены; данные отсутствуют.

Особые группы пациентов

• Пол: коррекции дозы не требуется.
• Пожилые (65 лет и старше): коррекции дозы не требуется.
• Нарушение функции почек: коррекции дозы не требуется, в том числе при терминальной стадии почечной недостаточности на гемодиализе.
• Нарушение функции печени: коррекции не требуется при лёгкой степени; данные ограничены при умеренной степени и отсутствуют при тяжёлой, поэтому применять с осторожностью.
• Дети младше 12 лет: безопасность и эффективность капсул не доказаны; вместо них применяют порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь.

Умеренное и тяжёлое нарушение функции печени

Данные при умеренном нарушении функции печени ограничены, а при тяжёлом отсутствуют, поэтому Emend применяют у таких пациентов с осторожностью.

Взаимодействия с участием CYP3A4

Следует соблюдать осторожность у пациентов, принимающих пероральные лекарственные средства, которые метаболизируются преимущественно CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон (циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, альфентанил, алкалоиды спорыньи, фентанил, хинидин). Комбинация с иринотеканом требует особой осторожности, так как может повышать токсичность.

Варфарин

У пациентов, постоянно принимающих варфарин, МНО тщательно контролируют во время лечения и в течение 14 дней после каждого 3-дневного курса.

Гормональные контрацептивы

Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться во время лечения и в течение 28 дней после него. Следует использовать альтернативные негормональные резервные методы во время лечения и в течение 2 месяцев после последней дозы.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: см. выше; гормональные методы могут быть менее надёжными (во время лечения и в течение 28 дней после него).
• Беременность: клинических данных о беременностях с воздействием препарата нет. Репродуктивная токсичность полностью не охарактеризована, поскольку у животных не удалось достичь экспозиций, превышающих экспозиции у человека; исследования на животных не выявили вредного влияния на беременность, эмбриональное или фетальное развитие, роды или постнатальное развитие. Влияние изменённой регуляции нейрокининов на репродукцию неизвестно. Emend не следует применять при беременности, если это не является явно необходимым.
• Грудное вскармливание: апрепитант выделяется с молоком лактирующих крыс. Неизвестно, проникает ли он в грудное молоко человека, поэтому грудное вскармливание во время лечения не рекомендуется.
• Фертильность: потенциальное влияние по той же причине полностью не охарактеризовано; исследования на животных не выявили вредного влияния на спаривание, фертильность, эмбриональное или фетальное развитие, а также на количество и подвижность сперматозоидов.

Вспомогательные вещества

Порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь содержит сахарозу и лактозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями — непереносимостью фруктозы или галактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией, полной недостаточностью лактазы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы — его принимать не следует. Капсулы также содержат сахарозу (80 мг в капсуле 80 мг, 125 мг в капсуле 125 мг). Каждое саше содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Emend может оказывать незначительное влияние на способность ездить на велосипеде и работать с механизмами. Могут возникать головокружение и утомляемость.

Капсулы и порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь не требуют особых температурных условий; их следует хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Холодовая цепь не требуется. После восстановления суспензию для приёма внутрь можно хранить при комнатной температуре (не выше 30 °C) до 3 часов или в холодильнике при 2–8 °C до 72 часов.

• Капсулы: 4 года.
• Порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь: 2 года для невскрытого саше.
• После восстановления: до 3 часов при комнатной температуре (не выше 30 °C) или до 72 часов в холодильнике при 2–8 °C.

Только по рецепту (Rx): Emend отпускается по рецепту врача (Приложение II B; препарат не относится к отпускаемым по ограниченному рецепту) и назначается в составе плана противорвотной терапии при схеме химиотерапии. Капсулы принимает сам пациент, поэтому они поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту. Порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь должны готовить и отмерять медицинские работники, поэтому он поставляется в больницу или клинику, которая его готовит и вводит; каждая упаковка однократного применения содержит одно саше, пероральный дозатор на 1 мл и на 5 мл, колпачок и стаканчик для смешивания.