Aprepitant

Aprepitant jest selektywnym antagonistą ludzkiego receptora substancji P/neurokininy 1 (NK1) o dużym powinowactwie. Wykazuje niewielkie powinowactwo lub nie wykazuje go wcale do receptorów serotoninowych (5-HT3), dopaminowych i kortykosteroidowych, które są celem innych leków stosowanych w nudnościach i wymiotach wywołanych chemioterapią (CINV). W badaniach na zwierzętach i u ludzi nasilał działanie przeciwwymiotne antagonisty 5-HT3 (ondansetronu) i kortykosteroidu (deksametazonu) i jest zawsze stosowany jako element leczenia skojarzonego.

Mechanizm działania

• Blokada receptora NK1: aprepitant blokuje receptor, przez który działa substancja P. W modelach zwierzęcych hamował wymioty wywołane lekami cytotoksycznymi, takimi jak cisplatyna, poprzez działanie w mózgu.
• Przenikanie do mózgu: przenika przez barierę krew–mózg i zajmuje receptory NK1 w mózgu. W badaniach PET u zdrowych młodych mężczyzn zajęcie receptorów rosło wraz z dawką i stężeniem w osoczu, a stężenia osiągane przy 3-dniowym schemacie u dorosłych według przewidywań dają zajęcie ponad 95% receptorów NK1 w mózgu.
• Obie fazy wymiotów: w badaniach na zwierzętach i u ludzi hamował zarówno ostrą, jak i opóźnioną fazę wymiotów wywołanych cisplatyną.
• Wpływ na enzymy: aprepitant jest substratem, umiarkowanym inhibitorem i induktorem CYP3A4 oraz induktorem CYP2C9. Na tym opierają się jego interakcje (patrz Interakcje lekowe).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym wynosi 67% dla kapsułki 80 mg i 59% dla kapsułki 125 mg, a maksymalne stężenia w osoczu występują po około 4 godzinach. Standardowe śniadanie o wartości około 800 kcal zwiększyło ekspozycję (AUC) o maksymalnie 40%, co nie ma znaczenia klinicznego, dlatego aprepitant można przyjmować z jedzeniem lub bez. Farmakokinetyka jest nieliniowa: klirens i biodostępność zmniejszają się wraz ze wzrostem dawki. Przy dawce 125 mg w dniu 1 i 80 mg w dniach 2 i 3 u dorosłych AUC w ciągu 24 godzin wynosiło 19,6 µg·h/ml w dniu 1 i 21,2 µg·h/ml w dniu 3 (maksymalne stężenia 1,6 i 1,4 µg/ml).
• Dystrybucja: około 97% wiąże się z białkami osocza; pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 66 l.
• Metabolizm: rozległy. W ludzkim osoczu zidentyfikowano dwanaście metabolitów; powstają one głównie w wyniku utleniania pierścienia morfolinowego i jego łańcuchów bocznych i są tylko słabo czynne. In vitro CYP3A4 jest głównym enzymem, a CYP1A2 i CYP2C19 wnoszą niewielki udział.
• Eliminacja: niezmieniony aprepitant nie jest wydalany z moczem; metabolity opuszczają organizm z moczem i, przez żółć, z kałem. W badaniu z radioaktywnie znakowanym fosaprepitantem podawanym dożylnie (proleku aprepitantu) 57% radioaktywności odzyskano w moczu, a 45% w kale. Klirens osoczowy zależy od dawki i wynosi około 60–72 ml/min w zakresie terapeutycznym, a końcowy okres półtrwania wynosi około 9–13 godzin.
• Płeć: stężenie maksymalne jest o 16% wyższe, a okres półtrwania o 25% krótszy u kobiet niż u mężczyzn; różnice te nie mają znaczenia klinicznego.
• Zaburzenia czynności wątroby: łagodne zaburzenia (klasa A w skali Child-Pugh) nie zmieniają farmakokinetyki w stopniu istotnym klinicznie. Nie można wyciągnąć wniosków dla umiarkowanych zaburzeń (klasa B), a dla ciężkich zaburzeń (klasa C) brak danych.
• Zaburzenia czynności nerek: w ciężkich zaburzeniach czynności nerek całkowita ekspozycja na aprepitant (AUC) była o 21% niższa, a w schyłkowej niewydolności nerek leczonej hemodializą o 42% niższa, ale ekspozycja na aktywną, niezwiązaną frakcję leku nie uległa istotnej zmianie. Hemodializa usunęła mniej niż 0,2% dawki.
• Dzieci i młodzież: przy schemacie kapsułek 125/80/80 mg u młodzieży (12–17 lat) i schemacie zawiesiny 3/2/2 mg/kg u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat AUC w ciągu 24 godzin w dniu 1 przekraczało 17 µg·h/ml u większości pacjentów. Stężenia maksymalne wynosiły około 1,3 µg/ml po około 4 godzinach (kapsułki) i około 1,2 µg/ml po 5–7 godzinach (zawiesina). Płeć i rasa nie miały istotnego klinicznie wpływu.

Aprepitant jest zawsze podawany jako element leczenia skojarzonego w zapobieganiu nudnościom i wymiotom związanym z wysoce i umiarkowanie emetogenną chemioterapią nowotworów:

• Kapsułki twarde (80 mg i 125 mg): dorośli i młodzież w wieku od 12 lat.
• Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej (saszetka 125 mg): niemowlęta, małe dzieci i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat.

• Nadwrażliwość na aprepitant lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Jednoczesne stosowanie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem: hamowanie CYP3A4 przez aprepitant mogłoby zwiększyć ich stężenia w osoczu i wywołać ciężkie lub zagrażające życiu reakcje.

Bezpieczeństwo aprepitantu oceniano u około 6500 dorosłych w ponad 50 badaniach oraz u 184 dzieci i młodzieży w 2 kluczowych badaniach pediatrycznych. U dorosłych otrzymujących wysoce emetogenną chemioterapię reakcjami zgłaszanymi częściej przy schemacie z aprepitantem niż przy leczeniu standardowym były czkawka (4,6% wobec 2,9%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (2,8% wobec 1,1%), niestrawność (2,6% wobec 2,0%), zaparcia (2,4% wobec 2,0%), ból głowy (2,0% wobec 1,8%) i zmniejszony apetyt (2,0% wobec 0,5%); przy umiarkowanie emetogennej chemioterapii było to zmęczenie (1,4% wobec 0,9%). U dzieci i młodzieży były to czkawka (3,3% wobec 0,0%) i zaczerwienienie skóry (1,1% wobec 0,0%). Podane poniżej częstości pochodzą z badań u dorosłych; w badaniach pediatrycznych były podobne lub niższe, a niektórych rzadziej występujących reakcji obserwowanych u dorosłych nie obserwowano u dzieci.

Żadna reakcja nie jest klasyfikowana jako bardzo częsta.

Częste (≥1/100 do <1/10): zmniejszony apetyt, ból głowy, czkawka, zaparcia, niestrawność, zmęczenie, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): gorączka neutropeniczna, niedokrwistość, lęk, zawroty głowy, senność, kołatanie serca, uderzenia gorąca, odbijanie, nudności, wymioty, choroba refluksowa przełyku, ból brzucha, suchość błony śluzowej jamy ustnej, wzdęcia z oddawaniem gazów, wysypka, trądzik, dysuria, astenia, złe samopoczucie, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi. Nudności i wymioty były miarami skuteczności w ciągu pierwszych 5 dni po chemioterapii i dopiero po tym okresie zaliczano je do działań niepożądanych.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): kandydoza, zakażenie gronkowcowe, polidypsja, dezorientacja, euforyczny nastrój, zaburzenia poznawcze, letarg, zaburzenia smaku, zapalenie spojówek, szumy uszne, bradykardia, zaburzenia układu sercowo-naczyniowego, ból jamy ustnej i gardła, kichanie, kaszel, spływanie wydzieliny po tylnej ścianie gardła, podrażnienie gardła, perforacja wrzodu dwunastnicy, zapalenie jamy ustnej, wzdęcie brzucha, twarde stolce, neutropeniczne zapalenie jelita grubego, reakcja nadwrażliwości na światło, nadmierne pocenie się, łojotok, zmiana skórna, swędząca wysypka, zespół Stevensa-Johnsona/toksyczna nekroliza naskórka, osłabienie mięśni, skurcze mięśni, częstomocz, obrzęk, dyskomfort w klatce piersiowej, zaburzenia chodu, krwinki czerwone w moczu, zmniejszone stężenie sodu we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby neutrofili, glukoza w moczu, zwiększona objętość wydalanego moczu.

Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, świąd, pokrzywka.

Poważne reakcje, na które należy zwracać uwagę, to nadwrażliwość, w tym anafilaksja, ciężkie reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka), perforacja wrzodu dwunastnicy i neutropeniczne zapalenie jelita grubego.

Aprepitant (125 mg/80 mg) jest substratem, umiarkowanym inhibitorem i induktorem CYP3A4 oraz induktorem CYP2C9. CYP3A4 jest hamowany podczas 3-dniowego leczenia; potem aprepitant powoduje przejściową, łagodną indukcję CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidacji, która jest klinicznie nieistotna dwa tygodnie po zakończeniu kuracji. Wydaje się, że nie wchodzi w interakcje z glikoproteiną P (brak interakcji z digoksyną).

• Nie wolno łączyć z pimozydem, terfenadyną, astemizolem ani cyzaprydem.
• Doustne substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym: ostrożność z cyklosporyną, takrolimusem, syrolimusem, ewerolimusem, alfentanylem, fentanylem, dihydroergotaminą, ergotaminą i chinidyną. Ekspozycja na substraty CYP3A4 podawane doustnie może wzrosnąć do około 3-krotnie w ciągu 3 dni; wpływ na substraty podawane dożylnie jest oczekiwany jako mniejszy. Skojarzenie z irynotekanem wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ może zwiększać toksyczność.
• Deksametazon: zwykła dawka doustna jest zmniejszana o około 50% (aprepitant zwiększył ekspozycję na deksametazon 2,2-krotnie). Dawki deksametazonu w schematach dla dorosłych już to uwzględniają.
• Metyloprednizolon: zwykła dawka dożylna jest zmniejszana o około 25%, a zwykła dawka doustna o około 50%. Ekspozycja wzrosła 1,3-krotnie w dniu 1 i 2,5-krotnie w dniu 3; podczas leczenia ciągłego może później się zmniejszać z powodu indukcji CYP3A4, bardziej przy postaci doustnej.
• Chemioterapia: dożylne docetaksel i winorelbina nie były zmienione. Nie można wykluczyć interakcji z chemioterapią podawaną doustnie i metabolizowaną przez CYP3A4 (na przykład etopozyd, winorelbina), więc wskazana może być ostrożność i dodatkowe monitorowanie. Neurotoksyczność, możliwa reakcja na ifosfamid, była zgłaszana po jednoczesnym stosowaniu z aprepitantem.
• Leki immunosupresyjne metabolizowane przez CYP3A4 (cyklosporyna, takrolimus, ewerolimus, syrolimus): podczas 3-dniowego schematu oczekuje się przejściowego umiarkowanego zwiększenia, a następnie łagodnego zmniejszenia ekspozycji; zmniejszenie dawki w tych 3 dniach nie jest zalecane.
• Benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4 (midazolam, alprazolam, triazolam): należy wziąć pod uwagę ich wyższe stężenia w osoczu. Ekspozycja na midazolam doustny wzrosła 2,3-krotnie w dniu 1 i 3,3-krotnie w dniu 5; przy midazolamie dożylnym zmiany nie miały znaczenia klinicznego.
• Substraty CYP2C9 (warfaryna, acenokumarol, tolbutamid, fenytoina): ostrożność w ciągu dwóch tygodni po rozpoczęciu. Przy przewlekłym stosowaniu warfaryny INR należy ściśle kontrolować podczas leczenia i przez 2 tygodnie po każdej 3-dniowej kuracji; w jednym badaniu stwierdzono zmniejszenie minimalnych stężeń S-warfaryny o 34% i INR o 14% 5 dni po kuracji. Ekspozycja na tolbutamid zmniejszyła się o 23% w dniu 4, o 28% w dniu 8 i o 15% w dniu 15.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: ich działanie może być osłabione podczas leczenia i przez 28 dni po nim. Podczas leczenia i przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować niehormonalną dodatkową metodę antykoncepcji. W badaniu minimalne stężenia etynyloestradiolu zmniejszyły się nawet o 64%, a noretysteronu nawet o 60%.
• Antagoniści 5-HT3: brak istotnego klinicznie wpływu na ondansetron, granisetron lub hydrodolasetron (aktywny metabolit dolasetronu).
• Inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, inhibitory proteazy): stosować ostrożnie, ponieważ oczekuje się kilkukrotnego zwiększenia stężeń aprepitantu. Przy ketokonazolu ekspozycja na aprepitant wzrosła około 5-krotnie, a jego okres półtrwania około 3-krotnie.
• Silne induktory CYP3A4 (ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital): unikać, ponieważ stężenia aprepitantu się zmniejszają, a skuteczność może spaść; przy ryfampicynie ekspozycja zmniejszyła się o 91%. Produkty ziołowe zawierające dziurawiec nie są zalecane.
• Dzieci: badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
• Pokarm: aprepitant można przyjmować z jedzeniem lub bez.

Aprepitant podaje się przez 3 dni jako element schematu obejmującego antagonistę 5-HT3 oraz, u dorosłych, kortykosteroid. Antagonistę 5-HT3 dawkuje się zgodnie z jego własną SmPC; dane dotyczące skuteczności z innymi kortykosteroidami i antagonistami 5-HT3 są ograniczone. Kapsułki połyka się w całości. Zawiesinę doustną przygotowują, a dawkę odmierzają wyłącznie pracownicy ochrony zdrowia. Obie postacie można przyjmować z jedzeniem lub bez.

Dorośli (kapsułki)

Aprepitant 125 mg doustnie raz na dobę godzinę przed chemioterapią w dniu 1, następnie 80 mg doustnie raz na dobę rano w dniach 2 i 3.

• Wysoce emetogenna chemioterapia: aprepitant 125 mg, 80 mg, 80 mg w dniach 1–3 (w dniu 4 nie podaje się). Deksametazon 12 mg doustnie 30 minut przed chemioterapią w dniu 1, następnie 8 mg doustnie rano w dniach 2, 3 i 4. Antagonista 5-HT3: dawka standardowa tylko w dniu 1.
• Umiarkowanie emetogenna chemioterapia: aprepitant 125 mg, 80 mg, 80 mg w dniach 1–3. Deksametazon 12 mg doustnie 30 minut przed chemioterapią tylko w dniu 1. Antagonista 5-HT3: dawka standardowa tylko w dniu 1.

Młodzież w wieku 12–17 lat (kapsułki)

125 mg doustnie w dniu 1 i 80 mg w dniach 2 i 3, godzinę przed chemioterapią w każdym z tych dni, jako element schematu obejmującego antagonistę 5-HT3. Jeśli w dniach 2 i 3 nie podaje się chemioterapii, kapsułkę przyjmuje się rano. Jeśli razem z aprepitantem podaje się kortykosteroid, taki jak deksametazon, jego dawka wynosi 50% zwykłej dawki.

Dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat (proszek do sporządzania zawiesiny doustnej)

U niemowląt, małych dzieci i dzieci o masie ciała co najmniej 6 kg dawka zawiesiny 25 mg/ml zależy od masy ciała i jest podawana godzinę przed chemioterapią w dniach 1, 2 i 3 (rano, jeśli w dniach 2 i 3 nie podaje się chemioterapii), razem z antagonistą 5-HT3:

• Dzień 1: 3 mg/kg doustnie, maksymalnie 125 mg.
• Dni 2 i 3: 2 mg/kg doustnie, maksymalnie 80 mg na dobę.
• Kortykosteroid, taki jak deksametazon, podaje się w dawce 50% zwykłej dawki.
• Nie wykazano skuteczności proszku 125 mg u dzieci w wieku 12 lat i starszych, które przyjmują kapsułki. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności u niemowląt poniżej 6 miesięcy ani o masie ciała poniżej 6 kg; brak danych.

Szczególne populacje

• Płeć: bez dostosowania dawki.
• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i więcej): bez dostosowania dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki, także w schyłkowej niewydolności nerek leczonej hemodializą.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania w zaburzeniach łagodnych; ograniczone dane w zaburzeniach umiarkowanych i brak danych w ciężkich, dlatego stosować ostrożnie.
• Dzieci poniżej 12 lat: nie wykazano bezpieczeństwa i skuteczności kapsułek; stosuje się zamiast nich proszek do sporządzania zawiesiny doustnej.

Umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby

Dane są ograniczone w umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby, a w ciężkich ich brak, dlatego Emend stosuje się u tych pacjentów ostrożnie.

Interakcje z udziałem CYP3A4

Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących doustne leki metabolizowane głównie przez CYP3A4 i mające wąski indeks terapeutyczny (cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, alkaloidy sporyszu, fentanyl, chinidyna). Skojarzenie z irynotekanem wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ może zwiększać toksyczność.

Warfaryna

U pacjentów przewlekle przyjmujących warfarynę INR jest ściśle kontrolowany podczas leczenia i przez 14 dni po każdej 3-dniowej kuracji.

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona podczas leczenia i przez 28 dni po nim. Podczas leczenia i przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować alternatywne niehormonalne dodatkowe metody.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: patrz wyżej; metody hormonalne mogą być mniej skuteczne (podczas leczenia i przez 28 dni po nim).
• Ciąża: brak danych klinicznych dotyczących ciąż narażonych na lek. Toksyczność reprodukcyjna nie została w pełni scharakteryzowana, ponieważ u zwierząt nie udało się osiągnąć ekspozycji wyższych niż u ludzi; badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka lub płodu, poród ani rozwój pourodzeniowy. Wpływ zmienionej regulacji neurokinin na rozród jest nieznany. Emend nie powinien być stosowany w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne.
• Karmienie piersią: aprepitant jest wydzielany do mleka karmiących szczurów. Nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego, dlatego karmienie piersią nie jest zalecane podczas leczenia.
• Płodność: potencjalny wpływ z tego samego powodu nie został w pełni scharakteryzowany; badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na kojarzenie, płodność, rozwój zarodka lub płodu ani liczbę i ruchliwość plemników.

Substancje pomocnicze

Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera sacharozę i laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy lub galaktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni go przyjmować. Kapsułki również zawierają sacharozę (80 mg w kapsułce 80 mg, 125 mg w kapsułce 125 mg). Każda saszetka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy, że jest zasadniczo wolna od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Emend może mieć niewielki wpływ na zdolność jazdy na rowerze i obsługiwania maszyn. Mogą wystąpić zawroty głowy i zmęczenie.

Kapsułki i proszek do sporządzania zawiesiny doustnej nie wymagają specjalnych warunków temperaturowych; należy je przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Łańcuch chłodniczy nie jest potrzebny. Po rekonstytucji zawiesinę doustną można przechowywać w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 30 °C) do 3 godzin lub w lodówce w temperaturze 2–8 °C do 72 godzin.

• Kapsułki: 4 lata.
• Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej: 2 lata dla nieotwartej saszetki.
• Po rekonstytucji: do 3 godzin w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 30 °C) lub do 72 godzin w lodówce w temperaturze 2–8 °C.

Wyłącznie na receptę (Rx): Emend podlega wydawaniu na receptę lekarską (Aneks II B; nie jest wydawany na receptę o ograniczonym zakresie) i jest przepisywany jako element planu przeciwwymiotnego w schemacie chemioterapii. Kapsułki przyjmuje sam pacjent, dlatego są dostarczane pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę. Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej musi być przygotowany i odmierzony przez pracowników ochrony zdrowia, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, która go przygotowuje i podaje; każde opakowanie jednorazowe zawiera jedną saszetkę, dozownik doustny 1 ml i 5 ml, nakrętkę i kubeczek do mieszania.