Aprepitant

Aprepitant es un antagonista selectivo y de alta afinidad del receptor humano de la sustancia P/neuroquinina 1 (NK1). Tiene poca o ninguna afinidad por los receptores de serotonina (5-HT3), dopamina y corticosteroides, que son las dianas de otros medicamentos utilizados contra las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia (CINV). En estudios en animales y en humanos potenció el efecto antiemético de un antagonista de 5-HT3 (ondansetrón) y de un corticosteroide (dexametasona), y siempre se utiliza como parte de un tratamiento combinado.

Mecanismo de acción

• Bloqueo del receptor NK1: aprepitant bloquea el receptor a través del cual actúa la sustancia P. En modelos animales inhibió el vómito inducido por agentes citotóxicos como el cisplatino, mediante acciones en el cerebro.
• Penetración cerebral: atraviesa la barrera hematoencefálica y ocupa los receptores NK1 del cerebro. En estudios de PET en varones jóvenes sanos, la ocupación aumentó con la dosis y la concentración plasmática, y se prevé que las concentraciones alcanzadas con la pauta de 3 días en adultos den una ocupación superior al 95 % de los receptores NK1 cerebrales.
• Ambas fases del vómito: en estudios en animales y en humanos inhibió tanto la fase aguda como la fase tardía del vómito inducido por cisplatino.
• Efectos enzimáticos: aprepitant es un sustrato, un inhibidor moderado y un inductor del CYP3A4, y un inductor del CYP2C9. Esto es la base de sus interacciones (véase Interacciones farmacológicas).

Farmacocinética

• Absorción: la biodisponibilidad oral absoluta es del 67 % para la cápsula de 80 mg y del 59 % para la cápsula de 125 mg, con concentraciones plasmáticas máximas a las 4 horas aproximadamente. Un desayuno estándar de unas 800 kcal aumentó la exposición (AUC) hasta un 40 %, lo que no es clínicamente relevante, por lo que puede tomarse con o sin alimentos. La farmacocinética no es lineal: el aclaramiento y la biodisponibilidad disminuyen al aumentar la dosis. Con 125 mg el día 1 y 80 mg los días 2 y 3 en adultos, el AUC de 24 horas fue de 19,6 µg·h/ml el día 1 y de 21,2 µg·h/ml el día 3 (concentraciones máximas de 1,6 y 1,4 µg/ml).
• Distribución: se une en torno al 97 % a las proteínas plasmáticas; el volumen de distribución aparente en estado estacionario es de unos 66 l.
• Metabolismo: extenso. Se han identificado doce metabolitos en el plasma humano; se forman en gran parte por oxidación en el anillo de morfolina y sus cadenas laterales y son solo débilmente activos. In vitro, el CYP3A4 es la enzima principal, con contribuciones menores del CYP1A2 y del CYP2C19.
• Eliminación: no se excreta aprepitant inalterado en la orina; los metabolitos salen por la orina y, a través de la bilis, por las heces. En un estudio con fosaprepitant intravenoso radiomarcado (un profármaco de aprepitant), el 57 % de la radiactividad se recuperó en la orina y el 45 % en las heces. El aclaramiento plasmático depende de la dosis, de unos 60–72 ml/min en el intervalo terapéutico, y la semivida terminal es de unas 9–13 horas.
• Sexo: la concentración máxima es un 16 % mayor y la semivida un 25 % más corta en las mujeres que en los hombres; estas diferencias no son clínicamente significativas.
• Insuficiencia hepática: la insuficiencia leve (clase A de Child-Pugh) no modifica la farmacocinética en un grado clínicamente relevante. No pueden extraerse conclusiones para la insuficiencia moderada (clase B) y no hay datos en la insuficiencia grave (clase C).
• Insuficiencia renal: en la insuficiencia renal grave la exposición total a aprepitant (AUC) fue un 21 % menor, y en la enfermedad renal terminal con hemodiálisis un 42 % menor, pero la exposición al fármaco activo no unido no se vio afectada de forma significativa. La hemodiálisis eliminó menos del 0,2 % de la dosis.
• Niños y adolescentes: con la pauta de cápsulas de 125/80/80 mg en adolescentes (12–17 años) y la pauta de suspensión de 3/2/2 mg/kg en niños de 6 meses a menos de 12 años, el AUC de 24 horas el día 1 fue superior a 17 µg·h/ml en la mayoría de los pacientes. Las concentraciones máximas fueron de unos 1,3 µg/ml a las 4 horas aproximadamente (cápsulas) y de unos 1,2 µg/ml a las 5–7 horas (suspensión). El sexo y la raza no tuvieron un efecto clínicamente significativo.

Aprepitant se administra siempre como parte de un tratamiento combinado para la prevención de las náuseas y los vómitos asociados con la quimioterapia antineoplásica altamente y moderadamente emetógena:

• Cápsulas duras (80 mg y 125 mg): adultos y adolescentes a partir de los 12 años de edad.
• Polvo para suspensión oral (sobre de 125 mg): lactantes, niños pequeños y niños desde los 6 meses hasta menos de 12 años de edad.

• Hipersensibilidad a aprepitant o a alguno de los excipientes.
• Administración conjunta con pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida: la inhibición del CYP3A4 por aprepitant podría elevar sus concentraciones plasmáticas y provocar reacciones graves o potencialmente mortales.

La seguridad de aprepitant se evaluó en unos 6.500 adultos en más de 50 estudios y en 184 niños y adolescentes en 2 ensayos pediátricos principales. En adultos que recibían quimioterapia altamente emetógena, las reacciones notificadas con más frecuencia con la pauta de aprepitant que con el tratamiento estándar fueron hipo (4,6 % frente a 2,9 %), aumento de la alanina aminotransferasa (2,8 % frente a 1,1 %), dispepsia (2,6 % frente a 2,0 %), estreñimiento (2,4 % frente a 2,0 %), cefalea (2,0 % frente a 1,8 %) y disminución del apetito (2,0 % frente a 0,5 %); con quimioterapia moderadamente emetógena fue la fatiga (1,4 % frente a 0,9 %). En niños y adolescentes fueron hipo (3,3 % frente a 0,0 %) y rubefacción (1,1 % frente a 0,0 %). Las frecuencias que figuran a continuación proceden de los estudios en adultos; en los estudios pediátricos fueron similares o menores, y algunas de las reacciones menos frecuentes observadas en adultos no se observaron en niños.

Ninguna reacción se clasifica como muy frecuente.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): disminución del apetito, cefalea, hipo, estreñimiento, dispepsia, fatiga, aumento de la alanina aminotransferasa.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): neutropenia febril, anemia, ansiedad, mareo, somnolencia, palpitaciones, sofocos, eructos, náuseas, vómitos, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dolor abdominal, sequedad de boca, flatulencia, erupción cutánea, acné, disuria, astenia, malestar, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre. Las náuseas y los vómitos fueron medidas de eficacia en los primeros 5 días tras la quimioterapia y solo se contabilizaron como efectos adversos después de ese plazo.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): candidiasis, infección estafilocócica, polidipsia, desorientación, estado de ánimo eufórico, trastorno cognitivo, letargo, disgeusia, conjuntivitis, acúfenos, bradicardia, trastorno cardiovascular, dolor orofaríngeo, estornudos, tos, goteo postnasal, irritación de garganta, perforación de úlcera duodenal, estomatitis, distensión abdominal, heces duras, colitis neutropénica, reacción de fotosensibilidad, hiperhidrosis, seborrea, lesión cutánea, erupción pruriginosa, síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica, debilidad muscular, espasmos musculares, polaquiuria, edema, molestias torácicas, alteración de la marcha, glóbulos rojos en orina, disminución del sodio en sangre, disminución de peso, disminución del recuento de neutrófilos, glucosa en orina, aumento de la diuresis.

Frecuencia no conocida: reacciones de hipersensibilidad, incluidas reacciones anafilácticas, prurito, urticaria.

Las reacciones graves que hay que vigilar son la hipersensibilidad, incluida la anafilaxia, las reacciones cutáneas graves (síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica), la perforación de úlcera duodenal y la colitis neutropénica.

Aprepitant (125 mg/80 mg) es un sustrato, un inhibidor moderado y un inductor del CYP3A4, y un inductor del CYP2C9. El CYP3A4 se inhibe durante el tratamiento de 3 días; después, aprepitant causa una inducción leve y transitoria del CYP2C9, el CYP3A4 y la glucuronidación, que carece de importancia clínica a las dos semanas de terminar el tratamiento. No parece interaccionar con la glucoproteína P (no hay interacción con digoxina).

• No debe combinarse con pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida.
• Sustratos orales del CYP3A4 con estrecho margen terapéutico: precaución con ciclosporina, tacrólimus, sirólimus, everólimus, alfentanilo, fentanilo, dihidroergotamina, ergotamina y quinidina. La exposición a sustratos del CYP3A4 administrados por vía oral puede aumentar hasta unas 3 veces durante los 3 días; se espera que el efecto sobre los sustratos administrados por vía intravenosa sea menor. La combinación con irinotecán requiere especial precaución porque podría aumentar la toxicidad.
• Dexametasona: la dosis oral habitual se reduce en torno al 50 % (aprepitant aumentó 2,2 veces la exposición a dexametasona). Las dosis de dexametasona de las pautas para adultos ya tienen esto en cuenta.
• Metilprednisolona: la dosis intravenosa habitual se reduce en torno al 25 % y la dosis oral habitual en torno al 50 %. La exposición aumentó 1,3 veces el día 1 y 2,5 veces el día 3; durante el tratamiento continuo puede disminuir más adelante a causa de la inducción del CYP3A4, más aún con la forma oral.
• Quimioterapia: el docetaxel y la vinorelbina intravenosos no se vieron afectados. No puede excluirse una interacción con quimioterapia administrada por vía oral y metabolizada por el CYP3A4 (por ejemplo, etopósido, vinorelbina), por lo que pueden ser adecuadas la precaución y una vigilancia adicional. Se ha notificado neurotoxicidad, una posible reacción a la ifosfamida, tras el uso combinado con aprepitant.
• Inmunosupresores metabolizados por el CYP3A4 (ciclosporina, tacrólimus, everólimus, sirólimus): durante la pauta de 3 días se espera un aumento moderado transitorio seguido de una disminución leve de la exposición; no se recomienda reducir la dosis durante esos 3 días.
• Benzodiazepinas metabolizadas por el CYP3A4 (midazolam, alprazolam, triazolam): deben tenerse en cuenta sus mayores niveles plasmáticos. La exposición a midazolam oral aumentó 2,3 veces el día 1 y 3,3 veces el día 5; con midazolam intravenoso los cambios no fueron clínicamente importantes.
• Sustratos del CYP2C9 (warfarina, acenocumarol, tolbutamida, fenitoína): precaución durante las dos semanas posteriores al inicio. Con warfarina crónica debe controlarse de cerca el INR durante el tratamiento y durante las 2 semanas siguientes a cada ciclo de 3 días; un estudio mostró una disminución del 34 % de las concentraciones mínimas de S-warfarina y del 14 % del INR 5 días después del ciclo. La exposición a tolbutamida disminuyó un 23 % el día 4, un 28 % el día 8 y un 15 % el día 15.
• Anticonceptivos hormonales: su efecto puede verse reducido durante el tratamiento y durante los 28 días siguientes. Utilice un método anticonceptivo no hormonal de respaldo durante el tratamiento y durante los 2 meses posteriores a la última dosis. En un estudio, las concentraciones mínimas de etinilestradiol disminuyeron hasta un 64 % y las de noretisterona hasta un 60 %.
• Antagonistas de 5-HT3: ningún efecto clínicamente importante sobre ondansetrón, granisetrón o hidrodolasetrón (el metabolito activo de dolasetrón).
• Inhibidores del CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona, inhibidores de la proteasa): abordar con precaución, ya que se espera que los niveles de aprepitant aumenten varias veces. Con ketoconazol, la exposición a aprepitant aumentó unas 5 veces y su semivida unas 3 veces.
• Inductores potentes del CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital): evitar, porque los niveles de aprepitant disminuyen y la eficacia puede reducirse; con rifampicina, la exposición disminuyó un 91 %. No se recomiendan los productos a base de plantas que contengan hierba de San Juan.
• Niños: los estudios de interacciones solo se han realizado en adultos.
• Alimentos: aprepitant puede tomarse con o sin alimentos.

Aprepitant se administra durante 3 días como parte de una pauta que incluye un antagonista de 5-HT3 y, en adultos, un corticosteroide. El antagonista de 5-HT3 se dosifica según su propia ficha técnica; los datos de eficacia con otros corticosteroides y antagonistas de 5-HT3 son limitados. Las cápsulas se tragan enteras. La suspensión oral la preparan y miden la dosis únicamente profesionales sanitarios. Ambas formas pueden tomarse con o sin alimentos.

Adultos (cápsulas)

Aprepitant 125 mg por vía oral una vez al día una hora antes de la quimioterapia el día 1; después, 80 mg por vía oral una vez al día por la mañana los días 2 y 3.

• Quimioterapia altamente emetógena: aprepitant 125 mg, 80 mg, 80 mg los días 1–3 (ninguna dosis el día 4). Dexametasona 12 mg por vía oral 30 minutos antes de la quimioterapia el día 1; después, 8 mg por vía oral por la mañana los días 2, 3 y 4. Antagonista de 5-HT3: dosis estándar solo el día 1.
• Quimioterapia moderadamente emetógena: aprepitant 125 mg, 80 mg, 80 mg los días 1–3. Dexametasona 12 mg por vía oral 30 minutos antes de la quimioterapia solo el día 1. Antagonista de 5-HT3: dosis estándar solo el día 1.

Adolescentes de 12–17 años (cápsulas)

125 mg por vía oral el día 1 y 80 mg los días 2 y 3, una hora antes de la quimioterapia en cada uno de esos días, como parte de una pauta que incluye un antagonista de 5-HT3. Si no se administra quimioterapia los días 2 y 3, la cápsula se toma por la mañana. Si se administra un corticosteroide como dexametasona junto con aprepitant, su dosis es el 50 % de la dosis habitual.

Niños de 6 meses a menos de 12 años (polvo para suspensión oral)

En lactantes, niños pequeños y niños que pesen al menos 6 kg, la dosis de la suspensión de 25 mg/ml se basa en el peso corporal y se administra una hora antes de la quimioterapia los días 1, 2 y 3 (por la mañana si no se administra quimioterapia los días 2 y 3), junto con un antagonista de 5-HT3:

• Día 1: 3 mg/kg por vía oral, máximo 125 mg.
• Días 2 y 3: 2 mg/kg por vía oral, máximo 80 mg cada día.
• Un corticosteroide como la dexametasona se administra al 50 % de la dosis habitual.
• No se ha demostrado que el polvo de 125 mg sea eficaz en niños de 12 años o más, que toman las cápsulas. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en lactantes menores de 6 meses o de menos de 6 kg; no se dispone de datos.

Poblaciones especiales

• Sexo: sin ajuste de dosis.
• Ancianos (65 años o más): sin ajuste de dosis.
• Insuficiencia renal: sin ajuste de dosis, incluso en la enfermedad renal terminal con hemodiálisis.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve; datos limitados en la insuficiencia moderada y ninguno en la grave, por lo que debe utilizarse con precaución.
• Niños menores de 12 años: no se ha demostrado que las cápsulas sean seguras y eficaces; se utiliza en su lugar el polvo para suspensión oral.

Insuficiencia hepática moderada a grave

Los datos son limitados en la insuficiencia hepática moderada y no existen en la grave, por lo que Emend se utiliza con precaución en estos pacientes.

Interacciones con el CYP3A4

Debe tenerse precaución en pacientes que toman medicamentos orales metabolizados principalmente por el CYP3A4 y con un estrecho margen terapéutico (ciclosporina, tacrólimus, sirólimus, everólimus, alfentanilo, alcaloides del cornezuelo del centeno, fentanilo, quinidina). La combinación con irinotecán requiere especial precaución porque podría aumentar la toxicidad.

Warfarina

En pacientes en tratamiento crónico con warfarina, el INR se controla de cerca durante el tratamiento y durante los 14 días siguientes a cada ciclo de 3 días.

Anticonceptivos hormonales

La eficacia de los anticonceptivos hormonales puede verse reducida durante el tratamiento y durante los 28 días siguientes. Deben utilizarse métodos alternativos no hormonales de respaldo durante el tratamiento y durante los 2 meses posteriores a la última dosis.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: véase más arriba; los métodos hormonales pueden ser menos fiables (durante el tratamiento y durante los 28 días siguientes).
• Embarazo: no hay datos clínicos sobre embarazos expuestos. La toxicidad para la reproducción no se ha caracterizado por completo, porque en los animales no pudieron alcanzarse exposiciones superiores a las humanas; los estudios en animales no indicaron efectos nocivos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto ni el desarrollo posnatal. Se desconocen los efectos de una regulación alterada de las neuroquininas sobre la reproducción. Emend no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.
• Lactancia: aprepitant se excreta en la leche de ratas lactantes. Se desconoce si pasa a la leche humana, por lo que no se recomienda la lactancia durante el tratamiento.
• Fertilidad: los posibles efectos no se han caracterizado por completo por el mismo motivo; los estudios en animales no indicaron efectos nocivos sobre el apareamiento, la fertilidad, el desarrollo embrionario o fetal, ni sobre el recuento y la motilidad de los espermatozoides.

Excipientes

El polvo para suspensión oral contiene sacarosa y lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa o a la galactosa, malabsorción de glucosa-galactosa, deficiencia total de lactasa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben tomarlo. Las cápsulas también contienen sacarosa (80 mg en la cápsula de 80 mg, 125 mg en la cápsula de 125 mg). Cada sobre contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, está esencialmente exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

Emend puede tener una influencia pequeña sobre la capacidad para montar en bicicleta y utilizar máquinas. Pueden producirse mareos y fatiga.

Las cápsulas y el polvo para suspensión oral no requieren condiciones especiales de temperatura; deben conservarse en el envase original para protegerlos de la humedad. No se necesita cadena de frío. Una vez reconstituida, la suspensión oral puede conservarse a temperatura ambiente (no superior a 30 °C) hasta 3 horas, o en nevera a 2–8 °C hasta 72 horas.

• Cápsulas: 4 años.
• Polvo para suspensión oral: 2 años para el sobre sin abrir.
• Tras la reconstitución: hasta 3 horas a temperatura ambiente (no superior a 30 °C), o hasta 72 horas en nevera a 2–8 °C.

Solo con receta médica (Rx): Emend está sujeto a prescripción médica (Anexo II B; no está sujeto a prescripción médica restringida) y se prescribe como parte del plan antiemético de un régimen de quimioterapia. Las cápsulas las toma el propio paciente, por lo que se suministran con receta al paciente o a la clínica que lo trata. El polvo para suspensión oral debe ser preparado y medido por profesionales sanitarios, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo prepara y administra; cada envase de un solo uso contiene un sobre, un dispensador oral de 1 ml y otro de 5 ml, un tapón y un vaso mezclador.