Aprepitant

L’aprepitant è un antagonista selettivo, ad alta affinità, del recettore umano della sostanza P/neurochinina 1 (NK1). Ha scarsa o nessuna affinità per i recettori della serotonina (5-HT3), della dopamina e dei corticosteroidi, che sono i bersagli di altri medicinali usati contro la nausea e il vomito indotti dalla chemioterapia (CINV). In studi sull’animale e sull’uomo ha potenziato l’effetto antiemetico di un antagonista 5-HT3 (ondansetron) e di un corticosteroide (desametasone) e viene sempre usato come parte di una terapia di associazione.

Meccanismo d’azione

• Blocco del recettore NK1: l’aprepitant blocca il recettore attraverso il quale agisce la sostanza P. In modelli animali ha inibito il vomito indotto da agenti citotossici come il cisplatino, mediante azioni a livello cerebrale.
• Penetrazione cerebrale: attraversa la barriera ematoencefalica e occupa i recettori NK1 nel cervello. In studi PET su giovani uomini sani, l’occupazione è aumentata con la dose e con la concentrazione plasmatica, e le concentrazioni raggiunte con il regime di 3 giorni negli adulti dovrebbero determinare un’occupazione superiore al 95% dei recettori NK1 cerebrali.
• Entrambe le fasi dell’emesi: in studi sull’animale e sull’uomo ha inibito sia la fase acuta sia la fase ritardata del vomito indotto da cisplatino.
• Effetti sugli enzimi: l’aprepitant è un substrato, un inibitore moderato e un induttore del CYP3A4 e un induttore del CYP2C9. Su questo si basano le sue interazioni (vedere Interazioni farmacologiche).

Farmacocinetica

• Assorbimento: la biodisponibilità orale assoluta è del 67% per la capsula da 80 mg e del 59% per quella da 125 mg, con concentrazioni plasmatiche di picco dopo circa 4 ore. Una colazione standard di circa 800 kcal ha aumentato l’esposizione (AUC) fino al 40%, il che non è clinicamente rilevante, quindi può essere assunto con o senza cibo. La farmacocinetica non è lineare: la clearance e la biodisponibilità diminuiscono all’aumentare della dose. Con 125 mg il giorno 1 e 80 mg i giorni 2 e 3 negli adulti, l’AUC su 24 ore è stata di 19,6 µg·h/ml il giorno 1 e di 21,2 µg·h/ml il giorno 3 (concentrazioni di picco di 1,6 e 1,4 µg/ml).
• Distribuzione: legato per circa il 97% alle proteine plasmatiche; il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario è di circa 66 l.
• Metabolismo: esteso. Nel plasma umano sono stati identificati dodici metaboliti; si formano in gran parte per ossidazione a livello dell’anello morfolinico e delle sue catene laterali e sono solo debolmente attivi. In vitro, il CYP3A4 è l’enzima principale, con contributi minori del CYP1A2 e del CYP2C19.
• Eliminazione: l’aprepitant immodificato non viene escreto nelle urine; i metaboliti vengono eliminati con le urine e, attraverso la bile, con le feci. In uno studio con fosaprepitant per via endovenosa radiomarcato (un profarmaco dell’aprepitant), il 57% della radioattività è stato recuperato nelle urine e il 45% nelle feci. La clearance plasmatica dipende dalla dose, circa 60–72 ml/min nell’intervallo terapeutico, e l’emivita terminale è di circa 9–13 ore.
• Sesso: la concentrazione di picco è più alta del 16% e l’emivita più breve del 25% nelle donne rispetto agli uomini; queste differenze non sono clinicamente significative.
• Compromissione epatica: una compromissione lieve (classe A di Child-Pugh) non modifica la farmacocinetica in misura clinicamente rilevante. Non si possono trarre conclusioni per la compromissione moderata (classe B) e non esistono dati per la compromissione grave (classe C).
• Compromissione renale: nella compromissione renale grave l’esposizione totale all’aprepitant (AUC) è risultata inferiore del 21%, e nella malattia renale terminale in emodialisi inferiore del 42%, ma l’esposizione al farmaco attivo non legato non è stata influenzata in modo significativo. L’emodialisi ha rimosso meno dello 0,2% della dose.
• Bambini e adolescenti: con il regime di capsule 125/80/80 mg negli adolescenti (12–17 anni) e il regime di sospensione 3/2/2 mg/kg nei bambini da 6 mesi a meno di 12 anni, l’AUC su 24 ore il giorno 1 è stata superiore a 17 µg·h/ml nella maggior parte dei pazienti. Le concentrazioni di picco sono state di circa 1,3 µg/ml dopo circa 4 ore (capsule) e di circa 1,2 µg/ml dopo 5–7 ore (sospensione). Il sesso e l’etnia non hanno avuto un effetto clinicamente significativo.

L’aprepitant viene sempre somministrato come parte di una terapia di associazione per la prevenzione di nausea e vomito associati alla chemioterapia antitumorale altamente e moderatamente emetogena:

• Capsule rigide (80 mg e 125 mg): adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età.
• Polvere per sospensione orale (bustina da 125 mg): lattanti, bambini piccoli e bambini di età compresa tra 6 mesi e meno di 12 anni.

• Ipersensibilità all’aprepitant o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Somministrazione concomitante con pimozide, terfenadina, astemizolo o cisapride: l’inibizione del CYP3A4 da parte dell’aprepitant potrebbe aumentarne le concentrazioni plasmatiche e causare reazioni gravi o potenzialmente letali.

La sicurezza dell’aprepitant è stata valutata in circa 6.500 adulti in più di 50 studi e in 184 bambini e adolescenti in 2 studi pediatrici registrativi. Negli adulti che ricevevano chemioterapia altamente emetogena, le reazioni segnalate più spesso con il regime a base di aprepitant rispetto alla terapia standard sono state singhiozzo (4,6% contro 2,9%), aumento dell’alanina aminotransferasi (2,8% contro 1,1%), dispepsia (2,6% contro 2,0%), stipsi (2,4% contro 2,0%), cefalea (2,0% contro 1,8%) e appetito ridotto (2,0% contro 0,5%); con la chemioterapia moderatamente emetogena è stato l’affaticamento (1,4% contro 0,9%). Nei bambini e negli adolescenti sono state singhiozzo (3,3% contro 0,0%) e arrossamento (1,1% contro 0,0%). Le frequenze riportate di seguito derivano dagli studi negli adulti; negli studi pediatrici erano simili o inferiori e alcune delle reazioni meno comuni osservate negli adulti non sono state osservate nei bambini.

Nessuna reazione è classificata come molto comune.

Comuni (≥1/100, <1/10): appetito ridotto, cefalea, singhiozzo, stipsi, dispepsia, affaticamento, aumento dell’alanina aminotransferasi.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): neutropenia febbrile, anemia, ansia, capogiro, sonnolenza, palpitazioni, vampate di calore, eruttazione, nausea, vomito, malattia da reflusso gastroesofageo, dolore addominale, secchezza delle fauci, flatulenza, eruzione cutanea, acne, disuria, astenia, malessere, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della fosfatasi alcalina ematica. Nausea e vomito erano misure di efficacia nei primi 5 giorni dopo la chemioterapia e sono stati conteggiati come effetti indesiderati solo dopo tale periodo.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): candidosi, infezione stafilococcica, polidipsia, disorientamento, umore euforico, disturbo cognitivo, letargia, disgeusia, congiuntivite, tinnito, bradicardia, disturbo cardiovascolare, dolore orofaringeo, starnuti, tosse, gocciolamento retronasale, irritazione della gola, perforazione di ulcera duodenale, stomatite, distensione addominale, feci dure, colite neutropenica, reazione di fotosensibilità, iperidrosi, seborrea, lesione cutanea, eruzione cutanea pruriginosa, sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica, debolezza muscolare, spasmi muscolari, pollachiuria, edema, fastidio al torace, disturbo dell’andatura, globuli rossi nelle urine, sodio ematico diminuito, peso diminuito, conta dei neutrofili diminuita, glucosio nelle urine, aumento della diuresi.

Non nota: reazioni di ipersensibilità incluse reazioni anafilattiche, prurito, orticaria.

Le reazioni gravi da tenere presenti sono ipersensibilità inclusa anafilassi, reazioni cutanee gravi (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica), perforazione di ulcera duodenale e colite neutropenica.

L’aprepitant (125 mg/80 mg) è un substrato, un inibitore moderato e un induttore del CYP3A4 e un induttore del CYP2C9. Il CYP3A4 viene inibito durante il trattamento di 3 giorni; successivamente l’aprepitant causa un’induzione transitoria e lieve del CYP2C9, del CYP3A4 e della glucuronidazione, che è clinicamente insignificante due settimane dopo il ciclo. Non sembra interagire con la glicoproteina P (nessuna interazione con la digossina).

• Non deve essere associato a pimozide, terfenadina, astemizolo o cisapride.
• Substrati orali del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto: cautela con ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, fentanil, diidroergotamina, ergotamina e chinidina. L’esposizione ai substrati del CYP3A4 somministrati per via orale può aumentare fino a circa 3 volte durante i 3 giorni; l’effetto sui substrati somministrati per via endovenosa dovrebbe essere minore. L’associazione con irinotecan richiede particolare cautela perché potrebbe aumentare la tossicità.
• Desametasone: la dose orale abituale viene ridotta di circa il 50% (l’aprepitant ha aumentato l’esposizione al desametasone di 2,2 volte). Le dosi di desametasone nei regimi per adulti ne tengono già conto.
• Metilprednisolone: la dose endovenosa abituale viene ridotta di circa il 25% e la dose orale abituale di circa il 50%. L’esposizione è aumentata di 1,3 volte il giorno 1 e di 2,5 volte il giorno 3; durante il trattamento continuo può diminuire successivamente a causa dell’induzione del CYP3A4, maggiormente con la forma orale.
• Chemioterapia: docetaxel e vinorelbina per via endovenosa non sono stati influenzati. Non si può escludere un’interazione con la chemioterapia somministrata per via orale e metabolizzata dal CYP3A4 (per esempio etoposide, vinorelbina), quindi possono essere opportune cautela e un monitoraggio aggiuntivo. È stata segnalata neurotossicità, una possibile reazione all’ifosfamide, dopo l’uso combinato con l’aprepitant.
• Immunosoppressori metabolizzati dal CYP3A4 (ciclosporina, tacrolimus, everolimus, sirolimus): durante il regime di 3 giorni è atteso un aumento moderato transitorio seguito da una lieve diminuzione dell’esposizione; non è raccomandata una riduzione della dose in questi 3 giorni.
• Benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 (midazolam, alprazolam, triazolam): si devono considerare i loro livelli plasmatici più elevati. L’esposizione al midazolam orale è aumentata di 2,3 volte il giorno 1 e di 3,3 volte il giorno 5; con il midazolam endovenoso le variazioni non sono state clinicamente importanti.
• Substrati del CYP2C9 (warfarin, acenocumarolo, tolbutamide, fenitoina): cautela nelle due settimane successive all’inizio. Con warfarin cronico, l’INR deve essere monitorato attentamente durante il trattamento e per 2 settimane dopo ogni ciclo di 3 giorni; uno studio ha mostrato una diminuzione del 34% dei livelli di valle di S-warfarin e del 14% dell’INR 5 giorni dopo il ciclo. L’esposizione alla tolbutamide è diminuita del 23% il giorno 4, del 28% il giorno 8 e del 15% il giorno 15.
• Contraccettivi ormonali: il loro effetto può essere ridotto durante il trattamento e per i 28 giorni successivi. Usare una contraccezione non ormonale di riserva durante il trattamento e per 2 mesi dopo l’ultima dose. In uno studio, i livelli di valle di etinilestradiolo sono diminuiti fino al 64% e quelli di noretisterone fino al 60%.
• Antagonisti 5-HT3: nessun effetto clinicamente importante su ondansetron, granisetron o idrodolasetron (il metabolita attivo di dolasetron).
• Inibitori del CYP3A4 (ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone, inibitori della proteasi): da usare con cautela, poiché si prevede che i livelli di aprepitant aumentino di diverse volte. Con ketoconazolo, l’esposizione all’aprepitant è aumentata di circa 5 volte e la sua emivita di circa 3 volte.
• Forti induttori del CYP3A4 (rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital): evitare, perché i livelli di aprepitant diminuiscono e l’efficacia può ridursi; con rifampicina, l’esposizione è diminuita del 91%. I prodotti a base di erbe contenenti erba di San Giovanni non sono raccomandati.
• Bambini: gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.
• Cibo: l’aprepitant può essere assunto con o senza cibo.

L’aprepitant viene somministrato per 3 giorni come parte di un regime che comprende un antagonista 5-HT3 e, negli adulti, un corticosteroide. L’antagonista 5-HT3 viene dosato secondo il proprio RCP; i dati di efficacia con altri corticosteroidi e antagonisti 5-HT3 sono limitati. Le capsule vengono deglutite intere. La sospensione orale viene preparata e la dose misurata esclusivamente da operatori sanitari. Entrambe le forme possono essere assunte con o senza cibo.

Adulti (capsule)

Aprepitant 125 mg per via orale una volta al giorno un’ora prima della chemioterapia il giorno 1, poi 80 mg per via orale una volta al giorno al mattino i giorni 2 e 3.

• Chemioterapia altamente emetogena: aprepitant 125 mg, 80 mg, 80 mg nei giorni 1–3 (nessuna dose il giorno 4). Desametasone 12 mg per via orale 30 minuti prima della chemioterapia il giorno 1, poi 8 mg per via orale al mattino i giorni 2, 3 e 4. Antagonista 5-HT3: dose standard solo il giorno 1.
• Chemioterapia moderatamente emetogena: aprepitant 125 mg, 80 mg, 80 mg nei giorni 1–3. Desametasone 12 mg per via orale 30 minuti prima della chemioterapia solo il giorno 1. Antagonista 5-HT3: dose standard solo il giorno 1.

Adolescenti di 12–17 anni (capsule)

125 mg per via orale il giorno 1 e 80 mg i giorni 2 e 3, un’ora prima della chemioterapia in ciascuno di questi giorni, come parte di un regime che comprende un antagonista 5-HT3. Se nei giorni 2 e 3 non viene somministrata chemioterapia, la capsula viene assunta al mattino. Se insieme all’aprepitant viene somministrato un corticosteroide come il desametasone, la sua dose è il 50% della dose abituale.

Bambini da 6 mesi a meno di 12 anni (polvere per sospensione orale)

Per lattanti, bambini piccoli e bambini di peso pari ad almeno 6 kg, la dose della sospensione da 25 mg/ml si basa sul peso corporeo e viene somministrata un’ora prima della chemioterapia i giorni 1, 2 e 3 (al mattino se nei giorni 2 e 3 non viene somministrata chemioterapia), insieme a un antagonista 5-HT3:

• Giorno 1: 3 mg/kg per via orale, massimo 125 mg.
• Giorni 2 e 3: 2 mg/kg per via orale, massimo 80 mg al giorno.
• Un corticosteroide come il desametasone viene somministrato al 50% della dose abituale.
• Non è stato dimostrato che la polvere da 125 mg sia efficace nei bambini di 12 anni e oltre, che assumono le capsule. La sicurezza e l’efficacia nei lattanti di età inferiore a 6 mesi o di peso inferiore a 6 kg non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Popolazioni speciali

• Sesso: nessun aggiustamento della dose.
• Anziani (65 anni e oltre): nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose, anche nella malattia renale terminale in emodialisi.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve; dati limitati nella compromissione moderata e assenti nella compromissione grave, quindi usare con cautela.
• Bambini di età inferiore a 12 anni: non è stato dimostrato che le capsule siano sicure ed efficaci; si usa invece la polvere per sospensione orale.

Compromissione epatica da moderata a grave

I dati sono limitati nella compromissione epatica moderata e assenti in quella grave, quindi Emend viene usato con cautela in questi pazienti.

Interazioni con il CYP3A4

Usare cautela nei pazienti che assumono medicinali orali metabolizzati principalmente dal CYP3A4 e con indice terapeutico ristretto (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, alcaloidi dell’ergot, fentanil, chinidina). L’associazione con irinotecan richiede particolare cautela perché potrebbe aumentare la tossicità.

Warfarin

Nei pazienti in terapia cronica con warfarin, l’INR viene monitorato attentamente durante il trattamento e per 14 giorni dopo ogni ciclo di 3 giorni.

Contraccettivi ormonali

L’efficacia dei contraccettivi ormonali può essere ridotta durante il trattamento e per i 28 giorni successivi. Durante il trattamento e per 2 mesi dopo l’ultima dose si devono usare metodi alternativi non ormonali di riserva.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: vedere sopra; i metodi ormonali possono essere meno affidabili (durante il trattamento e per i 28 giorni successivi).
• Gravidanza: non esistono dati clinici su gravidanze esposte. La tossicità riproduttiva non è stata completamente caratterizzata, perché negli animali non è stato possibile raggiungere esposizioni superiori a quelle nell’uomo; gli studi sugli animali non hanno indicato effetti dannosi sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale o fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Gli effetti di un’alterata regolazione delle neurochinine sulla riproduzione sono sconosciuti. Emend non deve essere usato in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario.
• Allattamento: l’aprepitant è escreto nel latte di ratte in allattamento. Non è noto se passi nel latte umano, quindi l’allattamento non è raccomandato durante il trattamento.
• Fertilità: gli effetti potenziali non sono stati completamente caratterizzati per lo stesso motivo; gli studi sugli animali non hanno indicato effetti dannosi sull’accoppiamento, sulla fertilità, sullo sviluppo embrionale o fetale, né sulla conta e sulla motilità degli spermatozoi.

Eccipienti

La polvere per sospensione orale contiene saccarosio e lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio o al galattosio, malassorbimento di glucosio-galattosio, deficit totale di lattasi o insufficienza di saccarasi-isomaltasi non devono assumerla. Anche le capsule contengono saccarosio (80 mg nella capsula da 80 mg, 125 mg nella capsula da 125 mg). Ogni bustina contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, ovvero è essenzialmente priva di sodio.

Effetti sulla guida

Emend può avere un’influenza minore sulla capacità di andare in bicicletta e di usare macchinari. Possono verificarsi capogiro e affaticamento.

Le capsule e la polvere per sospensione orale non richiedono particolari condizioni di temperatura; conservarle nella confezione originale per proteggerle dall’umidità. Non è necessaria la catena del freddo. Una volta ricostituita, la sospensione orale può essere conservata a temperatura ambiente (non oltre 30 °C) fino a 3 ore, oppure in frigorifero a 2–8 °C fino a 72 ore.

• Capsule: 4 anni.
• Polvere per sospensione orale: 2 anni per la bustina non aperta.
• Dopo la ricostituzione: fino a 3 ore a temperatura ambiente (non oltre 30 °C), oppure fino a 72 ore in frigorifero a 2–8 °C.

Solo su prescrizione medica (Rx): Emend è soggetto a prescrizione medica (Allegato II B; non è soggetto a prescrizione medica limitativa) e viene prescritto come parte del piano antiemetico di un regime di chemioterapia. Le capsule vengono assunte dal paziente, quindi sono fornite su prescrizione al paziente o alla clinica curante. La polvere per sospensione orale deve essere preparata e misurata da operatori sanitari, quindi viene fornita all’ospedale o alla clinica che la prepara e la somministra; ogni confezione monouso contiene una bustina, un dispenser orale da 1 ml e uno da 5 ml, un tappo e un bicchierino di miscelazione.