Aprépitant

L’aprépitant est un antagoniste sélectif, de haute affinité, du récepteur humain de la substance P/neurokinine 1 (NK1). Il a peu ou pas d’affinité pour les récepteurs de la sérotonine (5-HT3), de la dopamine et des corticoïdes, qui sont les cibles d’autres médicaments utilisés contre les nausées et vomissements induits par la chimiothérapie (CINV). Dans des études chez l’animal et chez l’être humain, il a renforcé l’effet antiémétique d’un antagoniste des récepteurs 5-HT3 (l’ondansétron) et d’un corticoïde (la dexaméthasone), et il est toujours utilisé dans le cadre d’une association thérapeutique.

Mécanisme d’action

• Blocage du récepteur NK1 : l’aprépitant bloque le récepteur par lequel agit la substance P. Dans des modèles animaux, il a inhibé les vomissements induits par des agents cytotoxiques tels que le cisplatine, par des actions au niveau du cerveau.
• Pénétration cérébrale : il traverse la barrière hémato-encéphalique et occupe les récepteurs NK1 du cerveau. Dans des études en TEP chez de jeunes hommes en bonne santé, l’occupation augmentait avec la dose et la concentration plasmatique, et les concentrations atteintes avec le schéma de 3 jours chez l’adulte devraient entraîner une occupation de plus de 95 % des récepteurs NK1 du cerveau.
• Les deux phases des vomissements : dans des études chez l’animal et chez l’être humain, il a inhibé à la fois la phase aiguë et la phase retardée des vomissements induits par le cisplatine.
• Effets enzymatiques : l’aprépitant est un substrat, un inhibiteur modéré et un inducteur du CYP3A4, ainsi qu’un inducteur du CYP2C9. C’est la base de ses interactions (voir Interactions médicamenteuses).

Pharmacocinétique

• Absorption : la biodisponibilité orale absolue est de 67 % pour la gélule de 80 mg et de 59 % pour la gélule de 125 mg, avec des pics de concentration plasmatique après environ 4 heures. Un petit-déjeuner standard d’environ 800 kcal a augmenté l’exposition (ASC) jusqu’à 40 %, ce qui n’est pas cliniquement pertinent ; l’aprépitant peut donc être pris pendant ou en dehors des repas. La pharmacocinétique est non linéaire : la clairance et la biodisponibilité diminuent lorsque la dose augmente. Avec 125 mg le jour 1 et 80 mg les jours 2 et 3 chez l’adulte, l’ASC sur 24 heures était de 19,6 µg·h/ml le jour 1 et de 21,2 µg·h/ml le jour 3 (concentrations maximales de 1,6 et 1,4 µg/ml).
• Distribution : environ 97 % sont liés aux protéines plasmatiques ; le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre est d’environ 66 l.
• Métabolisme : important. Douze métabolites ont été identifiés dans le plasma humain ; ils sont formés en grande partie par oxydation du cycle morpholine et de ses chaînes latérales et ne sont que faiblement actifs. In vitro, le CYP3A4 est la principale enzyme, avec de faibles contributions du CYP1A2 et du CYP2C19.
• Élimination : l’aprépitant n’est pas excrété sous forme inchangée dans l’urine ; les métabolites sont éliminés dans l’urine et, par la bile, dans les fèces. Dans une étude avec du fosaprépitant intraveineux radiomarqué (une prodrogue de l’aprépitant), 57 % de la radioactivité ont été retrouvés dans l’urine et 45 % dans les fèces. La clairance plasmatique dépend de la dose, d’environ 60–72 ml/min dans l’intervalle thérapeutique, et la demi-vie terminale est d’environ 9–13 heures.
• Sexe : la concentration maximale est supérieure de 16 % et la demi-vie plus courte de 25 % chez les femmes que chez les hommes ; ces différences ne sont pas cliniquement significatives.
• Insuffisance hépatique : une insuffisance légère (classe A de Child-Pugh) ne modifie pas la pharmacocinétique dans une mesure cliniquement pertinente. Aucune conclusion ne peut être tirée pour l’insuffisance modérée (classe B) et il n’existe pas de données en cas d’insuffisance sévère (classe C).
• Insuffisance rénale : en cas d’insuffisance rénale sévère, l’exposition totale à l’aprépitant (ASC) était inférieure de 21 %, et en cas d’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse inférieure de 42 %, mais l’exposition à la fraction active non liée n’était pas significativement modifiée. L’hémodialyse a éliminé moins de 0,2 % de la dose.
• Enfants et adolescents : avec le schéma de gélules 125/80/80 mg chez l’adolescent (12–17 ans) et le schéma de suspension 3/2/2 mg/kg chez l’enfant de 6 mois à moins de 12 ans, l’ASC sur 24 heures le jour 1 était supérieure à 17 µg·h/ml chez la plupart des patients. Les concentrations maximales étaient d’environ 1,3 µg/ml après environ 4 heures (gélules) et d’environ 1,2 µg/ml après 5–7 heures (suspension). Le sexe et l’origine ethnique n’avaient pas d’effet cliniquement significatif.

L’aprépitant est toujours administré dans le cadre d’une association thérapeutique pour la prévention des nausées et vomissements associés à une chimiothérapie anticancéreuse fortement et modérément émétisante :

• Gélules (80 mg et 125 mg) : adultes et adolescents à partir de l’âge de 12 ans.
• Poudre pour suspension buvable (sachet de 125 mg) : nourrissons, jeunes enfants et enfants âgés de 6 mois à moins de 12 ans.

• Hypersensibilité à l’aprépitant ou à l’un des excipients.
• Administration concomitante de pimozide, de terfénadine, d’astémizole ou de cisapride : l’inhibition du CYP3A4 par l’aprépitant pourrait augmenter leurs concentrations plasmatiques et provoquer des réactions graves ou mettant la vie en danger.

La sécurité de l’aprépitant a été évaluée chez environ 6 500 adultes dans plus de 50 études et chez 184 enfants et adolescents dans 2 essais pédiatriques pivots. Chez les adultes recevant une chimiothérapie fortement émétisante, les réactions rapportées plus souvent avec le schéma à base d’aprépitant qu’avec le traitement standard ont été le hoquet (4,6 % contre 2,9 %), l’augmentation de l’alanine aminotransférase (2,8 % contre 1,1 %), la dyspepsie (2,6 % contre 2,0 %), la constipation (2,4 % contre 2,0 %), les céphalées (2,0 % contre 1,8 %) et la diminution de l’appétit (2,0 % contre 0,5 %) ; avec une chimiothérapie modérément émétisante, il s’agissait de la fatigue (1,4 % contre 0,9 %). Chez les enfants et les adolescents, il s’agissait du hoquet (3,3 % contre 0,0 %) et des bouffées vasomotrices (1,1 % contre 0,0 %). Les fréquences ci-dessous proviennent des études chez l’adulte ; dans les études pédiatriques, elles étaient similaires ou plus faibles, et certaines des réactions moins fréquentes observées chez l’adulte n’ont pas été observées chez l’enfant.

Aucune réaction n’est classée comme très fréquente.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : diminution de l’appétit, céphalées, hoquet, constipation, dyspepsie, fatigue, augmentation de l’alanine aminotransférase.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : neutropénie fébrile, anémie, anxiété, sensation vertigineuse, somnolence, palpitations, bouffées de chaleur, éructation, nausées, vomissements, reflux gastro-œsophagien, douleur abdominale, bouche sèche, flatulences, éruption cutanée, acné, dysurie, asthénie, malaise, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation des phosphatases alcalines sanguines. Les nausées et les vomissements étaient des critères d’efficacité au cours des 5 premiers jours suivant la chimiothérapie et n’ont été comptabilisés comme effets indésirables qu’après cette période.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : candidose, infection à staphylocoque, polydipsie, désorientation, humeur euphorique, trouble cognitif, léthargie, dysgueusie, conjonctivite, acouphènes, bradycardie, trouble cardiovasculaire, douleur oropharyngée, éternuements, toux, écoulement postnasal, irritation de la gorge, perforation d’un ulcère duodénal, stomatite, distension abdominale, selles dures, colite neutropénique, réaction de photosensibilité, hyperhidrose, séborrhée, lésion cutanée, éruption prurigineuse, syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique, faiblesse musculaire, spasmes musculaires, pollakiurie, œdème, gêne thoracique, trouble de la marche, présence de globules rouges dans les urines, diminution de la natrémie, perte de poids, diminution du nombre de neutrophiles, présence de glucose dans les urines, augmentation du volume urinaire.

Fréquence indéterminée : réactions d’hypersensibilité, y compris réactions anaphylactiques, prurit, urticaire.

Les réactions graves à surveiller sont l’hypersensibilité, y compris l’anaphylaxie, les réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique), la perforation d’un ulcère duodénal et la colite neutropénique.

L’aprépitant (125 mg/80 mg) est un substrat, un inhibiteur modéré et un inducteur du CYP3A4, ainsi qu’un inducteur du CYP2C9. Le CYP3A4 est inhibé pendant le traitement de 3 jours ; ensuite, l’aprépitant provoque une induction transitoire et légère du CYP2C9, du CYP3A4 et de la glucuroconjugaison, cliniquement non significative deux semaines après la cure. Il ne semble pas interagir avec la glycoprotéine P (pas d’interaction avec la digoxine).

• Ne doit pas être associé à pimozide, terfénadine, astémizole ou cisapride.
• Substrats oraux du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite : prudence avec la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus, l’alfentanil, le fentanyl, la dihydroergotamine, l’ergotamine et la quinidine. L’exposition aux substrats du CYP3A4 administrés par voie orale peut être multipliée jusqu’à environ 3 fois pendant les 3 jours ; l’effet sur les substrats administrés par voie intraveineuse devrait être plus faible. L’association avec l’irinotécan nécessite une prudence particulière car elle pourrait augmenter la toxicité.
• Dexaméthasone : la dose orale habituelle est réduite d’environ 50 % (l’aprépitant a multiplié l’exposition à la dexaméthasone par 2,2). Les doses de dexaméthasone des schémas pour adultes en tiennent déjà compte.
• Méthylprednisolone : la dose intraveineuse habituelle est réduite d’environ 25 % et la dose orale habituelle d’environ 50 %. L’exposition a été multipliée par 1,3 le jour 1 et par 2,5 le jour 3 ; au cours d’un traitement continu, elle peut diminuer ultérieurement en raison de l’induction du CYP3A4, davantage avec la forme orale.
• Chimiothérapie : le docétaxel et la vinorelbine par voie intraveineuse n’ont pas été modifiés. Une interaction avec une chimiothérapie administrée par voie orale et métabolisée par le CYP3A4 (par exemple l’étoposide, la vinorelbine) ne peut être exclue ; une prudence et une surveillance supplémentaire peuvent donc être appropriées. Une neurotoxicité, réaction possible à l’ifosfamide, a été rapportée après une utilisation combinée avec l’aprépitant.
• Immunosuppresseurs métabolisés par le CYP3A4 (ciclosporine, tacrolimus, évérolimus, sirolimus) : une augmentation modérée transitoire suivie d’une légère diminution de l’exposition est attendue pendant le schéma de 3 jours ; une réduction de dose n’est pas recommandée pendant ces 3 jours.
• Benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (midazolam, alprazolam, triazolam) : leurs concentrations plasmatiques plus élevées doivent être prises en compte. L’exposition au midazolam oral a été multipliée par 2,3 le jour 1 et par 3,3 le jour 5 ; avec le midazolam intraveineux, les modifications n’étaient pas cliniquement importantes.
• Substrats du CYP2C9 (warfarine, acénocoumarol, tolbutamide, phénytoïne) : prudence pendant les deux semaines suivant le début. Avec la warfarine au long cours, l’INR doit être surveillé de près pendant le traitement et pendant 2 semaines après chaque cure de 3 jours ; une étude a montré une baisse de 34 % des concentrations résiduelles de S-warfarine et de 14 % de l’INR 5 jours après la cure. L’exposition au tolbutamide a diminué de 23 % le jour 4, de 28 % le jour 8 et de 15 % le jour 15.
• Contraceptifs hormonaux : leur effet peut être réduit pendant le traitement et pendant les 28 jours suivants. Utiliser une contraception non hormonale de secours pendant le traitement et pendant les 2 mois suivant la dernière dose. Dans une étude, les concentrations résiduelles d’éthinylestradiol ont diminué jusqu’à 64 % et celles de noréthistérone jusqu’à 60 %.
• Antagonistes des récepteurs 5-HT3 : aucun effet cliniquement important sur l’ondansétron, le granisétron ou l’hydrodolasétron (le métabolite actif du dolasétron).
• Inhibiteurs du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, télithromycine, néfazodone, inhibiteurs de protéase) : à aborder avec prudence, car les concentrations d’aprépitant devraient être multipliées plusieurs fois. Avec le kétoconazole, l’exposition à l’aprépitant a été multipliée par 5 environ et sa demi-vie par 3 environ.
• Inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital) : à éviter, car les concentrations d’aprépitant diminuent et l’efficacité peut baisser ; avec la rifampicine, l’exposition a diminué de 91 %. Les produits à base de plantes contenant du millepertuis ne sont pas recommandés.
• Enfants : les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
• Aliments : l’aprépitant peut être pris pendant ou en dehors des repas.

L’aprépitant est administré pendant 3 jours dans le cadre d’un schéma comprenant un antagoniste des récepteurs 5-HT3 et, chez l’adulte, un corticoïde. L’antagoniste des récepteurs 5-HT3 est dosé selon son propre RCP ; les données d’efficacité avec d’autres corticoïdes et antagonistes des récepteurs 5-HT3 sont limitées. Les gélules sont avalées entières. La suspension buvable est préparée et la dose mesurée uniquement par des professionnels de santé. Les deux formes peuvent être prises pendant ou en dehors des repas.

Adultes (gélules)

Aprépitant 125 mg par voie orale une fois par jour une heure avant la chimiothérapie le jour 1, puis 80 mg par voie orale une fois par jour le matin les jours 2 et 3.

• Chimiothérapie fortement émétisante : aprépitant 125 mg, 80 mg, 80 mg les jours 1–3 (aucune dose le jour 4). Dexaméthasone 12 mg par voie orale 30 minutes avant la chimiothérapie le jour 1, puis 8 mg par voie orale le matin les jours 2, 3 et 4. Antagoniste des récepteurs 5-HT3 : dose standard le jour 1 uniquement.
• Chimiothérapie modérément émétisante : aprépitant 125 mg, 80 mg, 80 mg les jours 1–3. Dexaméthasone 12 mg par voie orale 30 minutes avant la chimiothérapie le jour 1 uniquement. Antagoniste des récepteurs 5-HT3 : dose standard le jour 1 uniquement.

Adolescents âgés de 12–17 ans (gélules)

125 mg par voie orale le jour 1 et 80 mg les jours 2 et 3, une heure avant la chimiothérapie chacun de ces jours, dans le cadre d’un schéma comprenant un antagoniste des récepteurs 5-HT3. Si aucune chimiothérapie n’est administrée les jours 2 et 3, la gélule est prise le matin. Si un corticoïde tel que la dexaméthasone est administré avec l’aprépitant, sa dose correspond à 50 % de la dose habituelle.

Enfants âgés de 6 mois à moins de 12 ans (poudre pour suspension buvable)

Chez les nourrissons, les jeunes enfants et les enfants pesant au moins 6 kg, la dose de la suspension à 25 mg/ml est basée sur le poids corporel et est administrée une heure avant la chimiothérapie les jours 1, 2 et 3 (le matin si aucune chimiothérapie n’est administrée les jours 2 et 3), avec un antagoniste des récepteurs 5-HT3 :

• Jour 1 : 3 mg/kg par voie orale, maximum 125 mg.
• Jours 2 et 3 : 2 mg/kg par voie orale, maximum 80 mg par jour.
• Un corticoïde tel que la dexaméthasone est administré à 50 % de la dose habituelle.
• Il n’a pas été démontré que la poudre à 125 mg est efficace chez les enfants de 12 ans et plus, qui prennent les gélules. La sécurité et l’efficacité chez les nourrissons de moins de 6 mois ou de moins de 6 kg n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Populations particulières

• Sexe : aucun ajustement posologique.
• Sujets âgés (65 ans et plus) : aucun ajustement posologique.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement posologique, y compris en cas d’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ; données limitées en cas d’insuffisance modérée et inexistantes en cas d’insuffisance sévère, donc à utiliser avec prudence.
• Enfants de moins de 12 ans : il n’a pas été démontré que les gélules sont sûres et efficaces ; la poudre pour suspension buvable est utilisée à la place.

Insuffisance hépatique modérée à sévère

Les données sont limitées en cas d’insuffisance hépatique modérée et inexistantes en cas d’insuffisance sévère ; Emend est donc utilisé avec prudence chez ces patients.

Interactions avec le CYP3A4

La prudence s’impose chez les patients prenant des médicaments oraux principalement métabolisés par le CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique étroite (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, évérolimus, alfentanil, alcaloïdes de l’ergot de seigle, fentanyl, quinidine). L’association avec l’irinotécan nécessite une prudence particulière car elle pourrait augmenter la toxicité.

Warfarine

Chez les patients sous warfarine au long cours, l’INR est surveillé de près pendant le traitement et pendant 14 jours après chaque cure de 3 jours.

Contraceptifs hormonaux

L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant le traitement et pendant les 28 jours suivants. D’autres méthodes non hormonales de secours doivent être utilisées pendant le traitement et pendant les 2 mois suivant la dernière dose.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : voir ci-dessus ; les méthodes hormonales peuvent être moins fiables (pendant le traitement et pendant les 28 jours suivants).
• Grossesse : il n’existe pas de données cliniques sur des grossesses exposées. La toxicité pour la reproduction n’a pas été entièrement caractérisée, car des expositions supérieures à celles de l’être humain n’ont pas pu être atteintes chez l’animal ; les études chez l’animal n’ont pas indiqué d’effets nocifs sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, la mise bas ou le développement postnatal. Les effets d’une régulation altérée des neurokinines sur la reproduction sont inconnus. Emend ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf nécessité manifeste.
• Allaitement : l’aprépitant est excrété dans le lait de rates allaitantes. On ne sait pas s’il passe dans le lait maternel humain ; l’allaitement n’est donc pas recommandé pendant le traitement.
• Fertilité : les effets potentiels n’ont pas été entièrement caractérisés pour la même raison ; les études chez l’animal n’ont pas indiqué d’effets nocifs sur l’accouplement, la fertilité, le développement embryonnaire ou fœtal, ni sur le nombre et la mobilité des spermatozoïdes.

Excipients

La poudre pour suspension buvable contient du saccharose et du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ou au galactose, de malabsorption du glucose-galactose, de déficit total en lactase ou d’insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas la prendre. Les gélules contiennent également du saccharose (80 mg dans la gélule de 80 mg, 125 mg dans la gélule de 125 mg). Chaque sachet contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

Emend peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à faire du vélo et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses et de la fatigue peuvent survenir.

Les gélules et la poudre pour suspension buvable ne nécessitent aucune condition particulière de température ; les conserver dans leur emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Aucune chaîne du froid n’est nécessaire. Une fois reconstituée, la suspension buvable peut être conservée à température ambiante (ne dépassant pas 30 °C) pendant 3 heures au maximum, ou au réfrigérateur à 2–8 °C pendant 72 heures au maximum.

• Gélules : 4 ans.
• Poudre pour suspension buvable : 2 ans pour le sachet non ouvert.
• Après reconstitution : jusqu’à 3 heures à température ambiante (ne dépassant pas 30 °C), ou jusqu’à 72 heures au réfrigérateur à 2–8 °C.

Sur ordonnance uniquement (Rx) : Emend est soumis à prescription médicale (annexe II B ; il n’est pas soumis à prescription restreinte) et est prescrit dans le cadre du plan antiémétique d’un schéma de chimiothérapie. Les gélules sont prises par le patient lui-même ; elles sont donc délivrées sur ordonnance au patient ou à la clinique qui le traite. La poudre pour suspension buvable doit être préparée et mesurée par des professionnels de santé ; elle est donc fournie à l’hôpital ou à la clinique qui la prépare et l’administre ; chaque boîte à usage unique contient un sachet, une seringue pour administration orale de 1 ml et une de 5 ml, un bouchon et un gobelet de mélange.