Апрепітант

Апрепітант — селективний антагоніст рецепторів речовини P/нейрокініну 1 (NK1) людини з високою афінністю. Він має слабку афінність або взагалі не має афінності до рецепторів серотоніну (5-HT3), дофаміну та кортикостероїдів, які є мішенями інших лікарських засобів, що застосовуються проти нудоти та блювання, спричинених хіміотерапією (CINV). У дослідженнях на тваринах і за участю людей він підсилював протиблювотну дію антагоніста 5-HT3 (ондансетрон) та кортикостероїду (дексаметазон) і завжди застосовується у складі комбінованої терапії.

Механізм дії

• Блокада NK1-рецепторів: апрепітант блокує рецептор, через який діє речовина P. У моделях на тваринах він пригнічував блювання, спричинене цитотоксичними засобами, такими як цисплатин, завдяки дії в головному мозку.
• Проникнення в мозок: він проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр і займає NK1-рецептори в головному мозку. У ПЕТ-дослідженнях за участю здорових молодих чоловіків ступінь зайнятості рецепторів зростав зі збільшенням дози та концентрації в плазмі, а концентрації, що досягаються при 3-денній схемі у дорослих, за прогнозом забезпечують зайнятість понад 95 % NK1-рецепторів головного мозку.
• Обидві фази блювання: у дослідженнях на тваринах і за участю людей він пригнічував як гостру, так і відстрочену фазу блювання, спричиненого цисплатином.
• Вплив на ферменти: апрепітант є субстратом, помірним інгібітором та індуктором CYP3A4, а також індуктором CYP2C9. Цим зумовлені його взаємодії (див. «Лікарські взаємодії»).

Фармакокінетика

• Всмоктування: абсолютна біодоступність при пероральному застосуванні становить 67 % для капсули 80 мг і 59 % для капсули 125 мг, пікові концентрації в плазмі досягаються приблизно через 4 години. Стандартний сніданок калорійністю близько 800 ккал підвищував експозицію (AUC) до 40 %, що клінічно не має значення, тому апрепітант можна приймати незалежно від прийому їжі. Фармакокінетика нелінійна: кліренс і біодоступність знижуються зі зростанням дози. При застосуванні 125 мг у день 1 і 80 мг у дні 2 і 3 у дорослих AUC за 24 години становила 19,6 мкг·год/мл у день 1 і 21,2 мкг·год/мл у день 3 (пікові концентрації 1,6 і 1,4 мкг/мл).
• Розподіл: близько 97 % зв’язується з білками плазми; уявний об’єм розподілу в рівноважному стані становить близько 66 л.
• Метаболізм: інтенсивний. У плазмі людини виявлено дванадцять метаболітів; вони утворюються переважно внаслідок окиснення морфолінового кільця та його бічних ланцюгів і мають лише слабку активність. In vitro основним ферментом є CYP3A4, незначний внесок роблять CYP1A2 і CYP2C19.
• Виведення: незмінений апрепітант із сечею не виводиться; метаболіти виводяться із сечею та, через жовч, з калом. У дослідженні з радіоактивно міченим фосапрепітантом для внутрішньовенного введення (проліками апрепітанту) 57 % радіоактивності виявили в сечі та 45 % — у калі. Плазмовий кліренс залежить від дози й становить приблизно 60–72 мл/хв у терапевтичному діапазоні, а кінцевий період напіввиведення — близько 9–13 годин.
• Стать: у жінок пікова концентрація на 16 % вища, а період напіввиведення на 25 % коротший, ніж у чоловіків; ці відмінності клінічно не значущі.
• Порушення функції печінки: легкий ступінь (клас A за шкалою Чайлда–П’ю) не змінює фармакокінетику в клінічно значущій мірі. Для помірного ступеня (клас B) висновки зробити не можна, а при тяжкому ступені (клас C) даних немає.
• Порушення функції нирок: при тяжкому порушенні функції нирок загальна експозиція апрепітанту (AUC) була на 21 % нижчою, а при термінальній стадії ниркової недостатності на гемодіалізі — на 42 % нижчою, проте експозиція активної незв’язаної речовини суттєво не змінювалася. Гемодіаліз видаляв менше 0,2 % дози.
• Діти та підлітки: при схемі з капсулами 125/80/80 мг у підлітків (12–17 років) і схемі з суспензією 3/2/2 мг/кг у дітей віком від 6 місяців до менше ніж 12 років AUC за 24 години в день 1 перевищувала 17 мкг·год/мл у більшості пацієнтів. Пікові концентрації становили близько 1,3 мкг/мл приблизно через 4 години (капсули) та близько 1,2 мкг/мл через 5–7 годин (суспензія). Стать і раса не мали клінічно значущого впливу.

Апрепітант завжди застосовується у складі комбінованої терапії для профілактики нудоти та блювання, пов’язаних з високоеметогенною та помірно еметогенною протипухлинною хіміотерапією:

• Тверді капсули (80 мг і 125 мг): дорослі та підлітки віком від 12 років.
• Порошок для приготування суспензії для перорального застосування (саше 125 мг): немовлята, діти раннього віку та діти віком від 6 місяців до менше ніж 12 років.

• Гіперчутливість до апрепітанту або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Одночасне застосування з пімозидом, терфенадином, астемізолом або цизапридом: інгібування CYP3A4 апрепітантом може підвищувати їхні концентрації в плазмі та спричиняти серйозні або небезпечні для життя реакції.

Безпеку апрепітанту оцінювали приблизно у 6 500 дорослих у понад 50 дослідженнях і у 184 дітей та підлітків у 2 ключових педіатричних дослідженнях. У дорослих, які отримували високоеметогенну хіміотерапію, частіше при схемі з апрепітантом, ніж при стандартній терапії, повідомляли про такі реакції: гикавка (4,6 % проти 2,9 %), підвищення активності аланінамінотрансферази (2,8 % проти 1,1 %), диспепсія (2,6 % проти 2,0 %), запор (2,4 % проти 2,0 %), головний біль (2,0 % проти 1,8 %) та зниження апетиту (2,0 % проти 0,5 %); при помірно еметогенній хіміотерапії — втомлюваність (1,4 % проти 0,9 %). У дітей та підлітків це були гикавка (3,3 % проти 0,0 %) та гіперемія шкіри (1,1 % проти 0,0 %). Наведені нижче частоти отримано в дослідженнях за участю дорослих; у педіатричних дослідженнях вони були подібними або нижчими, а деякі з менш частих реакцій, що спостерігалися у дорослих, у дітей не спостерігалися.

Жодна реакція не належить до дуже частих.

Часті (≥1/100 до <1/10): зниження апетиту, головний біль, гикавка, запор, диспепсія, втомлюваність, підвищення активності аланінамінотрансферази.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): фебрильна нейтропенія, анемія, тривожність, запаморочення, сонливість, серцебиття, припливи жару, відрижка, нудота, блювання, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, біль у животі, сухість у роті, метеоризм, висипання, акне, дизурія, астенія, нездужання, підвищення активності аспартатамінотрансферази, підвищення активності лужної фосфатази в крові. Нудота та блювання були показниками ефективності в перші 5 днів після хіміотерапії й розглядалися як побічні ефекти лише після цього строку.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): кандидоз, стафілококова інфекція, полідипсія, дезорієнтація, ейфоричний настрій, когнітивний розлад, летаргія, дисгевзія, кон’юнктивіт, дзвін у вухах, брадикардія, серцево-судинний розлад, біль у ротоглотці, чхання, кашель, стікання слизу по задній стінці глотки, подразнення горла, перфорація виразки дванадцятипалої кишки, стоматит, здуття живота, твердий стілець, нейтропенічний коліт, реакція фоточутливості, гіпергідроз, себорея, ураження шкіри, свербляче висипання, синдром Стівенса — Джонсона/токсичний епідермальний некроліз, м’язова слабкість, м’язові спазми, полакіурія, набряк, дискомфорт у грудній клітці, порушення ходи, еритроцити в сечі, зниження рівня натрію в крові, зниження маси тіла, зниження кількості нейтрофілів, глюкоза в сечі, збільшення діурезу.

Частота невідома: реакції гіперчутливості, включно з анафілактичними реакціями, свербіж, кропив’янка.

До серйозних реакцій, на які слід звертати увагу, належать гіперчутливість, включно з анафілаксією, тяжкі шкірні реакції (синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз), перфорація виразки дванадцятипалої кишки та нейтропенічний коліт.

Апрепітант (125 мг/80 мг) є субстратом, помірним інгібітором та індуктором CYP3A4, а також індуктором CYP2C9. CYP3A4 інгібується під час 3-денного лікування; після цього апрепітант спричиняє транзиторну слабку індукцію CYP2C9, CYP3A4 та глюкуронідації, яка клінічно незначна через два тижні після курсу. Схоже, він не взаємодіє з P-глікопротеїном (взаємодії з дигоксином немає).

• Не можна поєднувати з пімозидом, терфенадином, астемізолом або цизапридом.
• Пероральні субстрати CYP3A4 з вузьким терапевтичним діапазоном: слід бути обережним із циклоспорином, такролімусом, сиролімусом, еверолімусом, альфентанілом, фентанілом, дигідроерготаміном, ерготаміном та хінідином. Експозиція субстратів CYP3A4, що приймаються внутрішньо, може зростати приблизно до 3 разів протягом 3 днів; вплив на субстрати, що вводяться внутрішньовенно, очікується меншим. Поєднання з іринотеканом потребує особливої обережності, оскільки може підвищувати токсичність.
• Дексаметазон: звичайну пероральну дозу зменшують приблизно на 50 % (апрепітант підвищував експозицію дексаметазону в 2,2 раза). Дози дексаметазону в схемах для дорослих уже враховують це.
• Метилпреднізолон: звичайну внутрішньовенну дозу зменшують приблизно на 25 %, а звичайну пероральну — приблизно на 50 %. Експозиція зростала в 1,3 раза в день 1 і в 2,5 раза в день 3; при безперервному лікуванні вона може згодом знижуватися через індукцію CYP3A4, більшою мірою при пероральній формі.
• Хіміотерапія: внутрішньовенно введені доцетаксел і вінорелбін не зазнавали впливу. Взаємодію з хіміотерапією, що приймається внутрішньо та метаболізується CYP3A4 (наприклад, етопозидом, вінорелбіном), виключити не можна, тому можуть бути доречні обережність і додатковий контроль. Нейротоксичність, можлива реакція на іфосфамід, була зареєстрована після комбінованого застосування з апрепітантом.
• Імунодепресанти, що метаболізуються CYP3A4 (циклоспорин, такролімус, еверолімус, сиролімус): під час 3-денної схеми очікується транзиторне помірне підвищення, за яким слідує слабке зниження експозиції; зменшення дози в ці 3 дні не рекомендується.
• Бензодіазепіни, що метаболізуються CYP3A4 (мідазолам, алпразолам, триазолам): слід враховувати їхні підвищені концентрації в плазмі. Експозиція мідазоламу для прийому внутрішньо зростала в 2,3 раза в день 1 і в 3,3 раза в день 5; при внутрішньовенному введенні мідазоламу зміни не мали клінічного значення.
• Субстрати CYP2C9 (варфарин, аценокумарол, толбутамід, фенітоїн): обережність протягом двох тижнів після початку. При тривалому прийомі варфарину необхідно ретельно контролювати INR під час лікування та протягом 2 тижнів після кожного 3-денного курсу; в одному дослідженні через 5 днів після курсу виявлено зниження мінімальних концентрацій S-варфарину на 34 % і INR на 14 %. Експозиція толбутаміду знижувалася на 23 % у день 4, на 28 % у день 8 і на 15 % у день 15.
• Гормональні контрацептиви: їхня дія може послаблюватися під час лікування та протягом 28 днів після нього. Слід використовувати негормональний резервний метод контрацепції під час лікування та протягом 2 місяців після останньої дози. В одному дослідженні мінімальні концентрації етинілестрадіолу знижувалися до 64 %, а норетистерону — до 60 %.
• Антагоністи 5-HT3: клінічно значущого впливу на ондансетрон, гранісетрон або гідродоласетрон (активний метаболіт доласетрону) немає.
• Інгібітори CYP3A4 (кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, посаконазол, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон, інгібітори протеази): застосовувати з обережністю, оскільки очікується підвищення концентрацій апрепітанту в кілька разів. При застосуванні кетоконазолу експозиція апрепітанту зростала приблизно в 5 разів, а період його напіввиведення — приблизно в 3 рази.
• Сильні індуктори CYP3A4 (рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал): уникати, оскільки концентрації апрепітанту знижуються й ефективність може зменшитися; при застосуванні рифампіцину експозиція знижувалася на 91 %. Рослинні препарати, що містять звіробій, не рекомендуються.
• Діти: дослідження взаємодій проводилися лише за участю дорослих.
• Їжа: апрепітант можна приймати незалежно від прийому їжі.

Апрепітант застосовують протягом 3 днів у складі схеми, що включає антагоніст 5-HT3 і, у дорослих, кортикостероїд. Антагоніст 5-HT3 дозується відповідно до його власного SmPC; дані щодо ефективності з іншими кортикостероїдами та антагоністами 5-HT3 обмежені. Капсули ковтають цілими. Суспензію для перорального застосування готують і дозу відміряють лише медичні працівники. Обидві форми можна приймати незалежно від прийому їжі.

Дорослі (капсули)

Апрепітант 125 мг внутрішньо один раз на добу за одну годину до хіміотерапії в день 1, потім по 80 мг внутрішньо один раз на добу вранці в дні 2 і 3.

• Високоеметогенна хіміотерапія: апрепітант 125 мг, 80 мг, 80 мг у дні 1–3 (у день 4 не застосовують). Дексаметазон 12 мг внутрішньо за 30 хвилин до хіміотерапії в день 1, потім 8 мг внутрішньо вранці в дні 2, 3 і 4. Антагоніст 5-HT3: стандартна доза лише в день 1.
• Помірно еметогенна хіміотерапія: апрепітант 125 мг, 80 мг, 80 мг у дні 1–3. Дексаметазон 12 мг внутрішньо за 30 хвилин до хіміотерапії лише в день 1. Антагоніст 5-HT3: стандартна доза лише в день 1.

Підлітки віком 12–17 років (капсули)

125 мг внутрішньо в день 1 і 80 мг у дні 2 і 3, за одну годину до хіміотерапії в кожен із цих днів, у складі схеми, що включає антагоніст 5-HT3. Якщо в дні 2 і 3 хіміотерапію не проводять, капсулу приймають вранці. Якщо разом з апрепітантом призначають кортикостероїд, наприклад дексаметазон, його доза становить 50 % від звичайної дози.

Діти віком від 6 місяців до менше ніж 12 років (порошок для приготування суспензії для перорального застосування)

Для немовлят, дітей раннього віку та дітей з масою тіла щонайменше 6 кг доза суспензії 25 мг/мл розраховується за масою тіла й призначається за одну годину до хіміотерапії в дні 1, 2 і 3 (вранці, якщо в дні 2 і 3 хіміотерапію не проводять) разом з антагоністом 5-HT3:

• День 1: 3 мг/кг внутрішньо, максимум 125 мг.
• Дні 2 і 3: 2 мг/кг внутрішньо, максимум 80 мг на добу.
• Кортикостероїд, наприклад дексаметазон, призначають у дозі 50 % від звичайної.
• Для порошку 125 мг ефективність у дітей віком від 12 років, які приймають капсули, не доведена. Безпека та ефективність у немовлят віком до 6 місяців або з масою тіла менше 6 кг не встановлені; даних немає.

Особливі групи пацієнтів

• Стать: корекції дози не потрібно.
• Особи похилого віку (65 років і старші): корекції дози не потрібно.
• Порушення функції нирок: корекції дози не потрібно, зокрема при термінальній стадії ниркової недостатності на гемодіалізі.
• Порушення функції печінки: корекції не потрібно при легкому ступені; дані обмежені при помірному ступені та відсутні при тяжкому, тому застосовувати з обережністю.
• Діти віком до 12 років: безпека та ефективність капсул не доведені; натомість застосовують порошок для приготування суспензії для перорального застосування.

Помірне та тяжке порушення функції печінки

Дані при помірному порушенні функції печінки обмежені, а при тяжкому відсутні, тому Emend застосовують у таких пацієнтів з обережністю.

Взаємодії за участю CYP3A4

Слід дотримуватися обережності в пацієнтів, які приймають пероральні лікарські засоби, що метаболізуються переважно CYP3A4 і мають вузький терапевтичний діапазон (циклоспорин, такролімус, сиролімус, еверолімус, альфентаніл, алкалоїди ріжків, фентаніл, хінідин). Поєднання з іринотеканом потребує особливої обережності, оскільки може підвищувати токсичність.

Варфарин

У пацієнтів, які постійно приймають варфарин, INR ретельно контролюють під час лікування та протягом 14 днів після кожного 3-денного курсу.

Гормональні контрацептиви

Ефективність гормональних контрацептивів може знижуватися під час лікування та протягом 28 днів після нього. Слід використовувати альтернативні негормональні резервні методи під час лікування та протягом 2 місяців після останньої дози.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: див. вище; гормональні методи можуть бути менш надійними (під час лікування та протягом 28 днів після нього).
• Вагітність: клінічних даних щодо вагітностей з впливом препарату немає. Репродуктивна токсичність повністю не охарактеризована, оскільки в тварин не вдалося досягти експозицій, що перевищують експозиції в людини; дослідження на тваринах не виявили шкідливого впливу на вагітність, ембріональний або фетальний розвиток, пологи чи постнатальний розвиток. Вплив зміненої регуляції нейрокінінів на репродукцію невідомий. Emend не слід застосовувати під час вагітності, якщо це не є явно необхідним.
• Годування груддю: апрепітант виділяється з молоком лактуючих щурів. Невідомо, чи проникає він у грудне молоко людини, тому годування груддю під час лікування не рекомендується.
• Фертильність: потенційний вплив з тієї самої причини повністю не охарактеризований; дослідження на тваринах не виявили шкідливого впливу на спарювання, фертильність, ембріональний або фетальний розвиток, а також на кількість і рухливість сперматозоїдів.

Допоміжні речовини

Порошок для приготування суспензії для перорального застосування містить сахарозу та лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими порушеннями — непереносимістю фруктози або галактози, глюкозо-галактозною мальабсорбцією, повною недостатністю лактази або недостатністю сахарази-ізомальтази — його приймати не слід. Капсули також містять сахарозу (80 мг у капсулі 80 мг, 125 мг у капсулі 125 мг). Кожне саше містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Emend може мати незначний вплив на здатність їздити на велосипеді та працювати з механізмами. Можуть виникати запаморочення та втомлюваність.

Капсули та порошок для приготування суспензії для перорального застосування не потребують особливих температурних умов; їх слід зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Холодовий ланцюг не потрібен. Після відновлення суспензію для перорального застосування можна зберігати за кімнатної температури (не вище 30 °C) до 3 годин або в холодильнику за температури 2–8 °C до 72 годин.

• Капсули: 4 роки.
• Порошок для приготування суспензії для перорального застосування: 2 роки для нерозкритого саше.
• Після відновлення: до 3 годин за кімнатної температури (не вище 30 °C) або до 72 годин у холодильнику за температури 2–8 °C.

Лише за рецептом (Rx): Emend відпускається за рецептом лікаря (Додаток II B; він не належить до препаратів, що відпускаються за обмеженим рецептом) і призначається у складі плану протиблювотної терапії при схемі хіміотерапії. Капсули приймає сам пацієнт, тому їх постачають пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом. Порошок для приготування суспензії для перорального застосування повинні готувати та відміряти медичні працівники, тому його постачають до лікарні чи клініки, яка його готує та вводить; кожна упаковка одноразового використання містить одне саше, пероральний дозатор на 1 мл і на 5 мл, ковпачок і стаканчик для змішування.