Aprepitant

Aprepitant is een selectieve antagonist met een hoge affiniteit voor de humane substantie P/neurokinine 1 (NK1)-receptor. Het heeft weinig of geen affiniteit voor de receptoren van serotonine (5-HT3), dopamine en corticosteroïden, die de aangrijpingspunten zijn van andere geneesmiddelen die worden gebruikt tegen door chemotherapie veroorzaakte misselijkheid en braken (CINV). In studies bij dieren en bij mensen versterkte het het anti-emetische effect van een 5-HT3-antagonist (ondansetron) en een corticosteroïd (dexamethason), en het wordt altijd gebruikt als onderdeel van een combinatietherapie.

Werkingsmechanisme

• Blokkade van de NK1-receptor: aprepitant blokkeert de receptor waarmee substantie P werkt. In diermodellen remde het braken veroorzaakt door cytotoxische middelen zoals cisplatine, via werking in de hersenen.
• Doordringen in de hersenen: het passeert de bloed-hersenbarrière en bezet NK1-receptoren in de hersenen. In PET-studies bij gezonde jonge mannen nam de bezetting toe met de dosis en de plasmaconcentratie, en de concentraties die worden bereikt met het 3-daagse schema bij volwassenen geven naar verwachting meer dan 95% bezetting van de NK1-receptoren in de hersenen.
• Beide fasen van braken: in studies bij dieren en bij mensen remde het zowel de acute als de vertraagde fase van door cisplatine veroorzaakt braken.
• Effecten op enzymen: aprepitant is een substraat, een matige remmer en een inductor van CYP3A4, en een inductor van CYP2C9. Hierop berusten de interacties (zie Geneesmiddelinteracties).

Farmacokinetiek

• Absorptie: de absolute orale biologische beschikbaarheid bedraagt 67% voor de capsule van 80 mg en 59% voor de capsule van 125 mg, met piekplasmaconcentraties na ongeveer 4 uur. Een standaardontbijt van ongeveer 800 kcal verhoogde de blootstelling (AUC) met maximaal 40%, wat klinisch niet relevant is, zodat aprepitant met of zonder voedsel kan worden ingenomen. De farmacokinetiek is niet-lineair: klaring en biologische beschikbaarheid nemen af naarmate de dosis toeneemt. Met 125 mg op dag 1 en 80 mg op dag 2 en 3 bij volwassenen was de 24-uurs-AUC 19,6 µg·u/ml op dag 1 en 21,2 µg·u/ml op dag 3 (piekconcentraties 1,6 en 1,4 µg/ml).
• Distributie: ongeveer 97% gebonden aan plasma-eiwitten; het schijnbare distributievolume bij steady state is ongeveer 66 l.
• Metabolisme: uitgebreid. In humaan plasma zijn twaalf metabolieten geïdentificeerd; ze ontstaan grotendeels door oxidatie aan de morfolinering en de zijketens daarvan en zijn slechts zwak actief. In vitro is CYP3A4 het belangrijkste enzym, met kleine bijdragen van CYP1A2 en CYP2C19.
• Eliminatie: er wordt geen onveranderd aprepitant in de urine uitgescheiden; metabolieten verlaten het lichaam via de urine en, via de gal, via de feces. In een studie met radioactief gemerkt intraveneus fosaprepitant (een prodrug van aprepitant) werd 57% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en 45% in de feces. De plasmaklaring is dosisafhankelijk, ongeveer 60–72 ml/min in het therapeutische bereik, en de terminale halfwaardetijd is ongeveer 9–13 uur.
• Geslacht: de piekconcentratie is 16% hoger en de halfwaardetijd 25% korter bij vrouwen dan bij mannen; deze verschillen zijn klinisch niet betekenisvol.
• Leverfunctiestoornis: een lichte stoornis (Child-Pugh-klasse A) verandert de farmacokinetiek niet in klinisch relevante mate. Voor een matige stoornis (klasse B) kunnen geen conclusies worden getrokken en voor een ernstige stoornis (klasse C) zijn er geen gegevens.
• Nierfunctiestoornis: bij een ernstige nierfunctiestoornis was de totale blootstelling aan aprepitant (AUC) 21% lager, en bij terminale nierziekte met hemodialyse 42% lager, maar de blootstelling aan het actieve ongebonden geneesmiddel werd niet significant beïnvloed. Hemodialyse verwijderde minder dan 0,2% van de dosis.
• Kinderen en adolescenten: met het capsuleschema van 125/80/80 mg bij adolescenten (12–17 jaar) en het suspensieschema van 3/2/2 mg/kg bij kinderen van 6 maanden tot jonger dan 12 jaar was de 24-uurs-AUC op dag 1 bij de meeste patiënten hoger dan 17 µg·u/ml. De piekconcentraties waren ongeveer 1,3 µg/ml na ongeveer 4 uur (capsules) en ongeveer 1,2 µg/ml na 5–7 uur (suspensie). Geslacht en ras hadden geen klinisch betekenisvol effect.

Aprepitant wordt altijd gegeven als onderdeel van een combinatietherapie voor het voorkomen van misselijkheid en braken geassocieerd met sterk en matig emetogene chemotherapie bij kanker:

• Harde capsules (80 mg en 125 mg): volwassenen en adolescenten vanaf de leeftijd van 12 jaar.
• Poeder voor orale suspensie (sachet van 125 mg): zuigelingen, peuters en kinderen van 6 maanden tot jonger dan 12 jaar.

• Overgevoeligheid voor aprepitant of voor een van de hulpstoffen.
• Gelijktijdige toediening met pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride: remming van CYP3A4 door aprepitant zou hun plasmaconcentraties kunnen verhogen en ernstige of levensbedreigende reacties kunnen veroorzaken.

De veiligheid van aprepitant is beoordeeld bij ongeveer 6.500 volwassenen in meer dan 50 studies en bij 184 kinderen en adolescenten in 2 pivotale pediatrische studies. Bij volwassenen die sterk emetogene chemotherapie kregen, waren de reacties die vaker werden gemeld met het aprepitantschema dan met standaardtherapie: hikken (4,6% tegenover 2,9%), verhoogd alanine-aminotransferase (2,8% tegenover 1,1%), dyspepsie (2,6% tegenover 2,0%), obstipatie (2,4% tegenover 2,0%), hoofdpijn (2,0% tegenover 1,8%) en verminderde eetlust (2,0% tegenover 0,5%); bij matig emetogene chemotherapie was het vermoeidheid (1,4% tegenover 0,9%). Bij kinderen en adolescenten waren het hikken (3,3% tegenover 0,0%) en blozen (1,1% tegenover 0,0%). De onderstaande frequenties zijn afkomstig uit de studies bij volwassenen; in de pediatrische studies waren ze vergelijkbaar of lager, en een aantal van de minder vaak voorkomende reacties die bij volwassenen werden gezien, werd bij kinderen niet waargenomen.

Geen enkele reactie wordt als zeer vaak ingedeeld.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): verminderde eetlust, hoofdpijn, hikken, obstipatie, dyspepsie, vermoeidheid, verhoogd alanine-aminotransferase.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): febriele neutropenie, anemie, angst, duizeligheid, slaperigheid, hartkloppingen, opvliegers, oprispingen, misselijkheid, braken, gastro-oesofageale refluxziekte, buikpijn, droge mond, flatulentie, huiduitslag, acne, dysurie, asthenie, malaise, verhoogd aspartaat-aminotransferase, verhoogd alkalische fosfatase in het bloed. Misselijkheid en braken waren werkzaamheidsmaten in de eerste 5 dagen na chemotherapie en werden pas daarna als bijwerkingen geteld.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): candidiasis, stafylokokkeninfectie, polydipsie, desoriëntatie, euforische stemming, cognitieve stoornis, lethargie, dysgeusie, conjunctivitis, tinnitus, bradycardie, cardiovasculaire aandoening, orofaryngeale pijn, niezen, hoesten, postnasale drip, keelirritatie, perforatie van een duodenumulcus, stomatitis, opgezette buik, harde ontlasting, neutropene colitis, lichtgevoeligheidsreactie, hyperhidrose, seborroe, huidlaesie, jeukende uitslag, syndroom van Stevens-Johnson/toxische epidermale necrolyse, spierzwakte, spierkrampen, pollakisurie, oedeem, onaangenaam gevoel op de borst, loopstoornis, rode bloedcellen in de urine, verlaagd natrium in het bloed, gewichtsverlies, verlaagd aantal neutrofielen, glucose in de urine, verhoogde urineproductie.

Niet bekend: overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische reacties, pruritus, urticaria.

Ernstige reacties om op te letten zijn overgevoeligheid, waaronder anafylaxie, ernstige huidreacties (syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse), perforatie van een duodenumulcus en neutropene colitis.

Aprepitant (125 mg/80 mg) is een substraat, een matige remmer en een inductor van CYP3A4, en een inductor van CYP2C9. CYP3A4 wordt tijdens de 3-daagse behandeling geremd; daarna veroorzaakt aprepitant een tijdelijke, lichte inductie van CYP2C9, CYP3A4 en glucuronidering, die twee weken na de kuur klinisch onbelangrijk is. Het lijkt niet te interageren met P-glycoproteïne (geen interactie met digoxine).

• Mag niet worden gecombineerd met pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride.
• Orale CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte: voorzichtigheid is geboden met ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, fentanyl, dihydro-ergotamine, ergotamine en kinidine. De blootstelling aan oraal toegediende CYP3A4-substraten kan gedurende de 3 dagen tot ongeveer 3 keer zo hoog worden; het effect op intraveneus toegediende substraten is naar verwachting kleiner. Combinatie met irinotecan vereist bijzondere voorzichtigheid omdat het de toxiciteit zou kunnen verhogen.
• Dexamethason: de gebruikelijke orale dosis wordt met ongeveer 50% verlaagd (aprepitant verhoogde de blootstelling aan dexamethason 2,2 keer). De dexamethasondoses in de schema’s voor volwassenen houden hier al rekening mee.
• Methylprednisolon: de gebruikelijke intraveneuze dosis wordt met ongeveer 25% verlaagd en de gebruikelijke orale dosis met ongeveer 50%. De blootstelling nam op dag 1 met een factor 1,3 toe en op dag 3 met een factor 2,5; bij continue behandeling kan zij later dalen door CYP3A4-inductie, sterker bij de orale vorm.
• Chemotherapie: intraveneus docetaxel en vinorelbine werden niet beïnvloed. Een interactie met oraal toegediende chemotherapie die door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd (bijvoorbeeld etoposide, vinorelbine) kan niet worden uitgesloten, zodat voorzichtigheid en extra controle gepast kunnen zijn. Neurotoxiciteit, een mogelijke reactie op ifosfamide, is gemeld na gecombineerd gebruik met aprepitant.
• Immunosuppressiva die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (ciclosporine, tacrolimus, everolimus, sirolimus): tijdens het 3-daagse schema wordt een tijdelijke matige stijging gevolgd door een lichte daling van de blootstelling verwacht; een dosisverlaging wordt voor die 3 dagen niet aanbevolen.
• Benzodiazepinen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (midazolam, alprazolam, triazolam): met hun hogere plasmaspiegels moet rekening worden gehouden. De blootstelling aan oraal midazolam nam op dag 1 met een factor 2,3 toe en op dag 5 met een factor 3,3; bij intraveneus midazolam waren de veranderingen klinisch niet belangrijk.
• CYP2C9-substraten (warfarine, acenocoumarol, tolbutamide, fenytoïne): voorzichtigheid gedurende de twee weken na de start. Bij chronisch gebruik van warfarine moet de INR nauwlettend worden gecontroleerd tijdens de behandeling en gedurende 2 weken na elke 3-daagse kuur; in één studie daalden de dalspiegels van S-warfarine 5 dagen na de kuur met 34% en de INR met 14%. De blootstelling aan tolbutamide daalde met 23% op dag 4, 28% op dag 8 en 15% op dag 15.
• Hormonale anticonceptiva: hun effect kan tijdens de behandeling en gedurende 28 dagen daarna verminderd zijn. Gebruik tijdens de behandeling en gedurende 2 maanden na de laatste dosis niet-hormonale aanvullende anticonceptie. In een studie daalden de dalspiegels van ethinylestradiol met maximaal 64% en die van norethisteron met maximaal 60%.
• 5-HT3-antagonisten: geen klinisch belangrijk effect op ondansetron, granisetron of hydrodolasetron (de actieve metaboliet van dolasetron).
• CYP3A4-remmers (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromycine, telitromycine, nefazodon, proteaseremmers): voorzichtig benaderen, aangezien de aprepitantspiegels naar verwachting enkele malen zullen stijgen. Met ketoconazol nam de blootstelling aan aprepitant ongeveer 5 keer toe en de halfwaardetijd ongeveer 3 keer.
• Sterke CYP3A4-inductoren (rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital): vermijden, omdat de aprepitantspiegels dalen en de werkzaamheid kan afnemen; met rifampicine daalde de blootstelling met 91%. Kruidenpreparaten die sint-janskruid bevatten, worden niet aanbevolen.
• Kinderen: interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
• Voedsel: aprepitant kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Aprepitant wordt gedurende 3 dagen gegeven als onderdeel van een schema dat een 5-HT3-antagonist en, bij volwassenen, een corticosteroïd omvat. De 5-HT3-antagonist wordt gedoseerd volgens de eigen SmPC; werkzaamheidsgegevens met andere corticosteroïden en 5-HT3-antagonisten zijn beperkt. Capsules worden in hun geheel doorgeslikt. De orale suspensie wordt uitsluitend door zorgverleners bereid en de dosis wordt uitsluitend door hen afgemeten. Beide vormen kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.

Volwassenen (capsules)

Aprepitant 125 mg oraal eenmaal daags één uur vóór de chemotherapie op dag 1, daarna 80 mg oraal eenmaal daags ’s ochtends op dag 2 en 3.

• Sterk emetogene chemotherapie: aprepitant 125 mg, 80 mg, 80 mg op dag 1–3 (geen op dag 4). Dexamethason 12 mg oraal 30 minuten vóór de chemotherapie op dag 1, daarna 8 mg oraal ’s ochtends op dag 2, 3 en 4. 5-HT3-antagonist: standaarddosis alleen op dag 1.
• Matig emetogene chemotherapie: aprepitant 125 mg, 80 mg, 80 mg op dag 1–3. Dexamethason 12 mg oraal 30 minuten vóór de chemotherapie alleen op dag 1. 5-HT3-antagonist: standaarddosis alleen op dag 1.

Adolescenten van 12–17 jaar (capsules)

125 mg oraal op dag 1 en 80 mg op dag 2 en 3, één uur vóór de chemotherapie op elk van die dagen, als onderdeel van een schema dat een 5-HT3-antagonist omvat. Als er op dag 2 en 3 geen chemotherapie wordt gegeven, wordt de capsule ’s ochtends ingenomen. Als samen met aprepitant een corticosteroïd zoals dexamethason wordt gegeven, is de dosis daarvan 50% van de gebruikelijke dosis.

Kinderen van 6 maanden tot jonger dan 12 jaar (poeder voor orale suspensie)

Voor zuigelingen, peuters en kinderen met een gewicht van ten minste 6 kg is de dosis van de suspensie van 25 mg/ml gebaseerd op het lichaamsgewicht en wordt deze één uur vóór de chemotherapie gegeven op dag 1, 2 en 3 (’s ochtends als er op dag 2 en 3 geen chemotherapie wordt gegeven), samen met een 5-HT3-antagonist:

• Dag 1: 3 mg/kg oraal, maximaal 125 mg.
• Dag 2 en 3: 2 mg/kg oraal, maximaal 80 mg per dag.
• Een corticosteroïd zoals dexamethason wordt gegeven in 50% van de gebruikelijke dosis.
• Voor het poeder van 125 mg is niet aangetoond dat het werkzaam is bij kinderen van 12 jaar en ouder, die de capsules innemen. De veiligheid en werkzaamheid bij zuigelingen jonger dan 6 maanden of lichter dan 6 kg zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Speciale populaties

• Geslacht: geen dosisaanpassing.
• Ouderen (65 jaar en ouder): geen dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing, ook niet bij terminale nierziekte met hemodialyse.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij een lichte stoornis; beperkte gegevens bij een matige stoornis en geen bij een ernstige stoornis, dus voorzichtig gebruiken.
• Kinderen jonger dan 12 jaar: voor de capsules is niet aangetoond dat ze veilig en werkzaam zijn; in plaats daarvan wordt het poeder voor orale suspensie gebruikt.

Matige tot ernstige leverfunctiestoornis

Er zijn beperkte gegevens bij een matige en geen bij een ernstige leverfunctiestoornis, dus Emend wordt bij deze patiënten met voorzichtigheid gebruikt.

CYP3A4-interacties

Wees voorzichtig bij patiënten die orale geneesmiddelen gebruiken die voornamelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd en een smalle therapeutische breedte hebben (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, ergotalkaloïden, fentanyl, kinidine). Combinatie met irinotecan vereist bijzondere voorzichtigheid omdat het de toxiciteit zou kunnen verhogen.

Warfarine

Bij patiënten die chronisch warfarine gebruiken, wordt de INR nauwlettend gecontroleerd tijdens de behandeling en gedurende 14 dagen na elke 3-daagse kuur.

Hormonale anticonceptiva

De werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan tijdens de behandeling en gedurende 28 dagen daarna verminderd zijn. Tijdens de behandeling en gedurende 2 maanden na de laatste dosis moeten alternatieve niet-hormonale aanvullende methoden worden gebruikt.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: zie hierboven; hormonale methoden zijn mogelijk minder betrouwbaar (tijdens de behandeling en gedurende 28 dagen daarna).
• Zwangerschap: er zijn geen klinische gegevens over blootgestelde zwangerschappen. De reproductietoxiciteit is niet volledig gekarakteriseerd, omdat bij dieren geen blootstellingen boven die bij mensen konden worden bereikt; de dierstudies wezen niet op schadelijke effecten op de zwangerschap, de embryonale of foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. De effecten van een veranderde neurokinineregulatie op de voortplanting zijn onbekend. Emend mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij dit duidelijk noodzakelijk is.
• Borstvoeding: aprepitant wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Het is niet bekend of het in de moedermelk overgaat, dus borstvoeding wordt tijdens de behandeling niet aanbevolen.
• Vruchtbaarheid: mogelijke effecten zijn om dezelfde reden niet volledig gekarakteriseerd; dierstudies wezen niet op schadelijke effecten op paring, vruchtbaarheid, embryonale of foetale ontwikkeling, of op het aantal en de beweeglijkheid van de zaadcellen.

Hulpstoffen

Het poeder voor orale suspensie bevat sucrose en lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen met fructose- of galactose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie, totale lactasedeficiëntie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit niet innemen. De capsules bevatten ook sucrose (80 mg in de capsule van 80 mg, 125 mg in de capsule van 125 mg). Elk sachet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is.

Effect op het rijden

Emend kan een geringe invloed hebben op het vermogen om te fietsen en machines te bedienen. Duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden.

De capsules en het poeder voor orale suspensie hebben geen speciale temperatuurcondities nodig; bewaar ze in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Er is geen koudeketen nodig. Na reconstitutie kan de orale suspensie tot 3 uur bij kamertemperatuur (niet boven 30 °C) of tot 72 uur gekoeld bij 2–8 °C worden bewaard.

• Capsules: 4 jaar.
• Poeder voor orale suspensie: 2 jaar voor het ongeopende sachet.
• Na reconstitutie: tot 3 uur bij kamertemperatuur (niet boven 30 °C) of tot 72 uur gekoeld bij 2–8 °C.

Alleen op recept (Rx): Emend is onderworpen aan een medisch voorschrift (bijlage II B; het valt niet onder beperkt voorschrift) en wordt voorgeschreven als onderdeel van het anti-emetische plan voor een chemotherapieschema. De capsules worden door de patiënt zelf ingenomen en worden daarom op recept aan de patiënt of de behandelende kliniek geleverd. Het poeder voor orale suspensie moet door zorgverleners worden bereid en afgemeten en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het bereidt en toedient; elke verpakking voor eenmalig gebruik bevat één sachet, een orale doseerspuit van 1 ml en een van 5 ml, een dop en een mengbekertje.