Aprepitant

Aprepitant ist ein selektiver Antagonist des humanen Substanz-P/Neurokinin-1-(NK1-)Rezeptors mit hoher Affinität. Es hat nur eine geringe oder keine Affinität zu den Rezeptoren für Serotonin (5-HT3), Dopamin und Kortikosteroide, die die Zielstrukturen anderer Arzneimittel gegen Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV) sind. In Tier- und Humanstudien verstärkte es die antiemetische Wirkung eines 5-HT3-Antagonisten (Ondansetron) und eines Kortikosteroids (Dexamethason) und wird stets als Teil einer Kombinationstherapie angewendet.

Wirkmechanismus

• Blockade des NK1-Rezeptors: Aprepitant blockiert den Rezeptor, über den Substanz P wirkt. In Tiermodellen hemmte es durch Wirkungen im Gehirn das durch zytotoxische Substanzen wie Cisplatin ausgelöste Erbrechen.
• Eindringen ins Gehirn: Es passiert die Blut-Hirn-Schranke und besetzt NK1-Rezeptoren im Gehirn. In PET-Studien an gesunden jungen Männern stieg die Rezeptorbesetzung mit der Dosis und der Plasmakonzentration an; für die mit dem 3-Tage-Schema bei Erwachsenen erreichten Konzentrationen wird eine Besetzung von mehr als 95 % der NK1-Rezeptoren im Gehirn vorhergesagt.
• Beide Phasen des Erbrechens: In Tier- und Humanstudien hemmte es sowohl die akute als auch die verzögerte Phase des durch Cisplatin ausgelösten Erbrechens.
• Enzymeffekte: Aprepitant ist ein Substrat, ein moderater Inhibitor und ein Induktor von CYP3A4 sowie ein Induktor von CYP2C9. Darauf beruhen seine Wechselwirkungen (siehe Wechselwirkungen).

Pharmakokinetik

• Resorption: Die absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt 67 % für die 80-mg-Kapsel und 59 % für die 125-mg-Kapsel, mit maximalen Plasmakonzentrationen nach etwa 4 Stunden. Ein Standardfrühstück von etwa 800 kcal erhöhte die Exposition (AUC) um bis zu 40 %, was klinisch nicht relevant ist, sodass Aprepitant mit oder ohne Nahrung eingenommen werden kann. Die Pharmakokinetik ist nicht linear: Clearance und Bioverfügbarkeit sinken mit steigender Dosis. Mit 125 mg an Tag 1 und 80 mg an Tag 2 und 3 betrug die 24-Stunden-AUC bei Erwachsenen 19,6 µg·h/ml an Tag 1 und 21,2 µg·h/ml an Tag 3 (maximale Konzentrationen 1,6 und 1,4 µg/ml).
• Verteilung: Zu etwa 97 % an Plasmaproteine gebunden; das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State beträgt etwa 66 l.
• Metabolismus: Umfangreich. Im menschlichen Plasma wurden zwölf Metaboliten identifiziert; sie entstehen überwiegend durch Oxidation am Morpholinring und dessen Seitenketten und sind nur schwach wirksam. In vitro ist CYP3A4 das wichtigste Enzym, mit geringen Beiträgen von CYP1A2 und CYP2C19.
• Elimination: Unverändertes Aprepitant wird nicht im Urin ausgeschieden; die Metaboliten werden im Urin und über die Galle im Stuhl ausgeschieden. In einer Studie mit radioaktiv markiertem intravenösem Fosaprepitant (einem Prodrug von Aprepitant) wurden 57 % der Radioaktivität im Urin und 45 % im Stuhl wiedergefunden. Die Plasma-Clearance ist dosisabhängig und beträgt im therapeutischen Bereich etwa 60–72 ml/min, die terminale Halbwertszeit etwa 9–13 Stunden.
• Geschlecht: Bei Frauen ist die maximale Konzentration um 16 % höher und die Halbwertszeit um 25 % kürzer als bei Männern; diese Unterschiede sind klinisch nicht bedeutsam.
• Leberfunktionsstörung: Eine leichte Funktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) verändert die Pharmakokinetik nicht in klinisch relevantem Ausmaß. Für eine mäßige Funktionsstörung (Klasse B) lassen sich keine Schlussfolgerungen ziehen, und für eine schwere Funktionsstörung (Klasse C) liegen keine Daten vor.
• Nierenfunktionsstörung: Bei schwerer Nierenfunktionsstörung war die Gesamtexposition gegenüber Aprepitant (AUC) um 21 % niedriger, bei terminaler Niereninsuffizienz mit Hämodialyse um 42 % niedriger, die Exposition gegenüber dem aktiven ungebundenen Wirkstoff war jedoch nicht wesentlich beeinflusst. Durch Hämodialyse wurden weniger als 0,2 % der Dosis entfernt.
• Kinder und Jugendliche: Mit dem Kapselschema 125/80/80 mg bei Jugendlichen (12–17 Jahre) und dem Suspensionsschema 3/2/2 mg/kg bei Kindern von 6 Monaten bis unter 12 Jahren lag die 24-Stunden-AUC an Tag 1 bei den meisten Patienten über 17 µg·h/ml. Die maximalen Konzentrationen betrugen etwa 1,3 µg/ml nach etwa 4 Stunden (Kapseln) und etwa 1,2 µg/ml nach 5–7 Stunden (Suspension). Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit hatten keinen klinisch bedeutsamen Einfluss.

Aprepitant wird stets als Teil einer Kombinationstherapie zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen bei stark und mäßig emetogener Chemotherapie bei Krebs gegeben:

• Hartkapseln (80 mg und 125 mg): Erwachsene und Jugendliche ab dem Alter von 12 Jahren.
• Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (125-mg-Beutel): Säuglinge, Kleinkinder und Kinder im Alter von 6 Monaten bis unter 12 Jahren.

• Überempfindlichkeit gegen Aprepitant oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Gleichzeitige Anwendung mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid: Die Hemmung von CYP3A4 durch Aprepitant könnte deren Plasmakonzentrationen erhöhen und schwerwiegende oder lebensbedrohliche Reaktionen hervorrufen.

Die Sicherheit von Aprepitant wurde bei etwa 6.500 Erwachsenen in mehr als 50 Studien und bei 184 Kindern und Jugendlichen in 2 pivotalen pädiatrischen Studien untersucht. Bei Erwachsenen unter stark emetogener Chemotherapie wurden folgende Reaktionen unter dem Aprepitant-Schema häufiger berichtet als unter der Standardtherapie: Schluckauf (4,6 % gegenüber 2,9 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (2,8 % gegenüber 1,1 %), Dyspepsie (2,6 % gegenüber 2,0 %), Verstopfung (2,4 % gegenüber 2,0 %), Kopfschmerzen (2,0 % gegenüber 1,8 %) und verminderter Appetit (2,0 % gegenüber 0,5 %); unter mäßig emetogener Chemotherapie war es Ermüdung (1,4 % gegenüber 0,9 %). Bei Kindern und Jugendlichen waren es Schluckauf (3,3 % gegenüber 0,0 %) und Flush (1,1 % gegenüber 0,0 %). Die nachstehenden Häufigkeiten stammen aus den Studien bei Erwachsenen; in den pädiatrischen Studien waren sie ähnlich oder niedriger, und einige der bei Erwachsenen beobachteten selteneren Reaktionen wurden bei Kindern nicht beobachtet.

Keine Nebenwirkung wird als sehr häufig eingestuft.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Schluckauf, Verstopfung, Dyspepsie, Ermüdung, erhöhte Alanin-Aminotransferase.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): febrile Neutropenie, Anämie, Angst, Schwindel, Somnolenz, Palpitationen, Hitzewallung, Aufstoßen, Übelkeit, Erbrechen, gastroösophageale Refluxkrankheit, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Flatulenz, Hautausschlag, Akne, Dysurie, Asthenie, Unwohlsein, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut. Übelkeit und Erbrechen waren in den ersten 5 Tagen nach der Chemotherapie Wirksamkeitsparameter und wurden erst danach als Nebenwirkungen gezählt.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Candidiasis, Staphylokokkeninfektion, Polydipsie, Desorientierung, euphorische Stimmung, kognitive Störung, Lethargie, Dysgeusie, Konjunktivitis, Tinnitus, Bradykardie, kardiovaskuläre Störung, Schmerzen im Mund-Rachen-Raum, Niesen, Husten, postnasaler Schleimfluss, Rachenreizung, Perforation eines Zwölffingerdarmgeschwürs, Stomatitis, aufgetriebener Bauch, harter Stuhl, neutropenische Kolitis, Photosensitivitätsreaktion, Hyperhidrose, Seborrhö, Hautläsion, juckender Hautausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse, Muskelschwäche, Muskelspasmen, Pollakisurie, Ödem, Beschwerden im Brustkorb, Gangstörung, Erythrozyten im Urin, erniedrigtes Natrium im Blut, Gewichtsabnahme, verminderte Neutrophilenzahl, Glukose im Urin, erhöhte Urinausscheidung.

Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, Pruritus, Urtikaria.

Zu den schwerwiegenden Reaktionen, auf die zu achten ist, gehören Überempfindlichkeit einschließlich Anaphylaxie, schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), Perforation eines Zwölffingerdarmgeschwürs und neutropenische Kolitis.

Aprepitant (125 mg/80 mg) ist ein Substrat, ein moderater Inhibitor und ein Induktor von CYP3A4 sowie ein Induktor von CYP2C9. CYP3A4 wird während der 3-tägigen Behandlung gehemmt; danach bewirkt Aprepitant eine vorübergehende, leichte Induktion von CYP2C9, CYP3A4 und der Glucuronidierung, die zwei Wochen nach der Behandlung klinisch unbedeutend ist. Es scheint nicht mit P-Glykoprotein zu interagieren (keine Wechselwirkung mit Digoxin).

• Darf nicht kombiniert werden mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid.
• Orale CYP3A4-Substrate mit enger therapeutischer Breite: Vorsicht bei Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus, Alfentanil, Fentanyl, Dihydroergotamin, Ergotamin und Chinidin. Die Exposition gegenüber oral gegebenen CYP3A4-Substraten kann während der 3 Tage bis auf etwa das 3-Fache ansteigen; die Wirkung auf intravenös gegebene Substrate dürfte geringer sein. Die Kombination mit Irinotecan erfordert besondere Vorsicht, da sie die Toxizität erhöhen könnte.
• Dexamethason: Die übliche orale Dosis wird um etwa 50 % reduziert (Aprepitant erhöhte die Dexamethason-Exposition um das 2,2-Fache). Die Dexamethason-Dosen in den Schemata für Erwachsene berücksichtigen dies bereits.
• Methylprednisolon: Die übliche intravenöse Dosis wird um etwa 25 % und die übliche orale Dosis um etwa 50 % reduziert. Die Exposition stieg an Tag 1 um das 1,3-Fache und an Tag 3 um das 2,5-Fache; bei kontinuierlicher Behandlung kann sie später aufgrund der CYP3A4-Induktion abfallen, bei der oralen Form stärker.
• Chemotherapie: Intravenös gegebenes Docetaxel und Vinorelbin waren nicht beeinflusst. Eine Wechselwirkung mit oral gegebener, über CYP3A4 metabolisierter Chemotherapie (zum Beispiel Etoposid, Vinorelbin) kann nicht ausgeschlossen werden, sodass Vorsicht und zusätzliche Überwachung angebracht sein können. Neurotoxizität, eine mögliche Reaktion auf Ifosfamid, wurde nach kombinierter Anwendung mit Aprepitant berichtet.
• Immunsuppressiva, die über CYP3A4 metabolisiert werden (Ciclosporin, Tacrolimus, Everolimus, Sirolimus): Während des 3-Tage-Schemas ist ein vorübergehender mäßiger Anstieg, gefolgt von einem leichten Abfall der Exposition zu erwarten; eine Dosisreduktion wird für diese 3 Tage nicht empfohlen.
• Benzodiazepine, die über CYP3A4 metabolisiert werden (Midazolam, Alprazolam, Triazolam): Ihre höheren Plasmaspiegel sollten berücksichtigt werden. Die Exposition gegenüber oralem Midazolam stieg an Tag 1 um das 2,3-Fache und an Tag 5 um das 3,3-Fache; bei intravenösem Midazolam waren die Veränderungen klinisch nicht bedeutsam.
• CYP2C9-Substrate (Warfarin, Acenocoumarol, Tolbutamid, Phenytoin): Vorsicht in den zwei Wochen nach Behandlungsbeginn. Bei chronischer Warfarin-Therapie muss der INR während der Behandlung und 2 Wochen nach jeder 3-tägigen Behandlung engmaschig überwacht werden; in einer Studie zeigte sich 5 Tage nach der Behandlung ein Abfall der S-Warfarin-Talspiegel um 34 % und ein Abfall des INR um 14 %. Die Tolbutamid-Exposition sank um 23 % an Tag 4, um 28 % an Tag 8 und um 15 % an Tag 15.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Ihre Wirkung kann während der Behandlung und bis zu 28 Tage danach verringert sein. Während der Behandlung und bis 2 Monate nach der letzten Dosis ist eine nicht hormonelle Zusatzmethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden. In einer Studie sanken die Ethinylestradiol-Talspiegel um bis zu 64 % und die Norethisteron-Spiegel um bis zu 60 %.
• 5-HT3-Antagonisten: kein klinisch bedeutsamer Einfluss auf Ondansetron, Granisetron oder Hydrodolasetron (den aktiven Metaboliten von Dolasetron).
• CYP3A4-Inhibitoren (Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon, Proteasehemmer): Mit Vorsicht anwenden, da die Aprepitant-Spiegel voraussichtlich um ein Mehrfaches ansteigen. Unter Ketoconazol stieg die Aprepitant-Exposition auf etwa das 5-Fache und seine Halbwertszeit auf etwa das 3-Fache.
• Starke CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital): Vermeiden, da die Aprepitant-Spiegel sinken und die Wirksamkeit nachlassen kann; unter Rifampicin sank die Exposition um 91 %. Pflanzliche Produkte, die Johanniskraut enthalten, werden nicht empfohlen.
• Kinder: Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• Nahrung: Aprepitant kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Aprepitant wird 3 Tage lang als Teil eines Schemas gegeben, das einen 5-HT3-Antagonisten und bei Erwachsenen ein Kortikosteroid umfasst. Der 5-HT3-Antagonist wird gemäß seiner eigenen Fachinformation dosiert; Wirksamkeitsdaten mit anderen Kortikosteroiden und 5-HT3-Antagonisten sind begrenzt. Die Kapseln werden im Ganzen geschluckt. Die Suspension zum Einnehmen wird ausschließlich von medizinischem Fachpersonal zubereitet, und die Dosis wird ausschließlich von diesem abgemessen. Beide Darreichungsformen können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Erwachsene (Kapseln)

Aprepitant 125 mg oral einmal täglich eine Stunde vor der Chemotherapie an Tag 1, danach 80 mg oral einmal täglich morgens an Tag 2 und 3.

• Stark emetogene Chemotherapie: Aprepitant 125 mg, 80 mg, 80 mg an Tag 1–3 (keines an Tag 4). Dexamethason 12 mg oral 30 Minuten vor der Chemotherapie an Tag 1, danach 8 mg oral morgens an Tag 2, 3 und 4. 5-HT3-Antagonist: Standarddosis nur an Tag 1.
• Mäßig emetogene Chemotherapie: Aprepitant 125 mg, 80 mg, 80 mg an Tag 1–3. Dexamethason 12 mg oral 30 Minuten vor der Chemotherapie nur an Tag 1. 5-HT3-Antagonist: Standarddosis nur an Tag 1.

Jugendliche im Alter von 12–17 Jahren (Kapseln)

125 mg oral an Tag 1 und 80 mg an Tag 2 und 3, jeweils eine Stunde vor der Chemotherapie an diesen Tagen, als Teil eines Schemas mit einem 5-HT3-Antagonisten. Wird an Tag 2 und 3 keine Chemotherapie gegeben, wird die Kapsel morgens eingenommen. Wird zusammen mit Aprepitant ein Kortikosteroid wie Dexamethason gegeben, beträgt dessen Dosis 50 % der üblichen Dosis.

Kinder im Alter von 6 Monaten bis unter 12 Jahren (Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen)

Bei Säuglingen, Kleinkindern und Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 6 kg richtet sich die Dosis der 25-mg/ml-Suspension nach dem Körpergewicht und wird an Tag 1, 2 und 3 eine Stunde vor der Chemotherapie gegeben (morgens, wenn an Tag 2 und 3 keine Chemotherapie gegeben wird), zusammen mit einem 5-HT3-Antagonisten:

• Tag 1: 3 mg/kg oral, maximal 125 mg.
• Tag 2 und 3: 2 mg/kg oral, maximal 80 mg pro Tag.
• Ein Kortikosteroid wie Dexamethason wird mit 50 % der üblichen Dosis gegeben.
• Für das 125-mg-Pulver wurde bei Kindern ab 12 Jahren, die die Kapseln einnehmen, keine Wirksamkeit gezeigt. Sicherheit und Wirksamkeit bei Säuglingen unter 6 Monaten oder unter 6 kg sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Besondere Patientengruppen

• Geschlecht: keine Dosisanpassung.
• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): keine Dosisanpassung.
• Nierenfunktionsstörung: keine Dosisanpassung, auch nicht bei terminaler Niereninsuffizienz mit Hämodialyse.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung; begrenzte Daten bei mäßiger und keine bei schwerer Funktionsstörung, daher mit Vorsicht anwenden.
• Kinder unter 12 Jahren: Für die Kapseln wurde nicht gezeigt, dass sie sicher und wirksam sind; stattdessen wird das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen angewendet.

Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung

Bei mäßiger Leberfunktionsstörung liegen nur begrenzte Daten und bei schwerer keine vor, daher wird Emend bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet.

CYP3A4-Wechselwirkungen

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die orale Arzneimittel einnehmen, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden und eine enge therapeutische Breite haben (Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus, Alfentanil, Mutterkornalkaloide, Fentanyl, Chinidin). Die Kombination mit Irinotecan erfordert besondere Vorsicht, da sie die Toxizität erhöhen könnte.

Warfarin

Bei Patienten unter Dauertherapie mit Warfarin wird der INR während der Behandlung und 14 Tage nach jeder 3-tägigen Behandlung engmaschig überwacht.

Hormonelle Kontrazeptiva

Die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva kann während der Behandlung und bis zu 28 Tage danach verringert sein. Während der Behandlung und bis 2 Monate nach der letzten Dosis sollten alternative nicht hormonelle Zusatzmethoden angewendet werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: siehe oben; hormonelle Methoden sind möglicherweise weniger zuverlässig (während der Behandlung und bis zu 28 Tage danach).
• Schwangerschaft: Es liegen keine klinischen Daten zu exponierten Schwangerschaften vor. Die Reproduktionstoxizität wurde nicht vollständig charakterisiert, da bei Tieren keine Expositionen über den beim Menschen erreichten Werten erzielt werden konnten; die Tierstudien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen auf Schwangerschaft, embryonale oder fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung. Die Auswirkungen einer veränderten Neurokinin-Regulation auf die Reproduktion sind nicht bekannt. Emend sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
• Stillzeit: Aprepitant wird in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht, daher wird das Stillen während der Behandlung nicht empfohlen.
• Fertilität: Mögliche Auswirkungen wurden aus demselben Grund nicht vollständig charakterisiert; Tierstudien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen auf Paarung, Fertilität, embryonale oder fetale Entwicklung oder Spermienzahl und -motilität.

Sonstige Bestandteile

Das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält Saccharose und Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose- oder Galactose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption, totalem Lactase-Mangel oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten es nicht einnehmen. Die Kapseln enthalten ebenfalls Saccharose (80 mg in der 80-mg-Kapsel, 125 mg in der 125-mg-Kapsel). Jeder Beutel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., er ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Emend kann einen geringen Einfluss auf die Fähigkeit haben, Fahrrad zu fahren und Maschinen zu bedienen. Es können Schwindel und Ermüdung auftreten.

Die Kapseln und das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen erfordern keine besonderen Temperaturbedingungen; sie sind in der Originalverpackung aufzubewahren, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen. Eine Kühlkette ist nicht erforderlich. Nach der Rekonstitution kann die Suspension zum Einnehmen bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 30 °C) oder bis zu 72 Stunden gekühlt bei 2–8 °C aufbewahrt werden.

• Kapseln: 4 Jahre.
• Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: 2 Jahre für den ungeöffneten Beutel.
• Nach der Rekonstitution: bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 30 °C) oder bis zu 72 Stunden gekühlt bei 2–8 °C.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx): Emend unterliegt der ärztlichen Verschreibungspflicht (Anhang II B; es unterliegt keiner eingeschränkten Verschreibung) und wird im Rahmen des antiemetischen Plans eines Chemotherapieschemas verordnet. Die Kapseln werden vom Patienten selbst eingenommen, daher werden sie auf Verschreibung an den Patienten oder die behandelnde Klinik abgegeben. Das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen muss von medizinischem Fachpersonal zubereitet und abgemessen werden, daher wird es an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es zubereitet und verabreicht; jede Einzelpackung zum einmaligen Gebrauch enthält einen Beutel, eine 1-ml- und eine 5-ml-Dosierspritze zum Einnehmen, eine Verschlusskappe und einen Mischbecher.