Apalutamida

La apalutamida es un inhibidor selectivo del receptor de andrógenos (RA) que se toma por vía oral. Las células del cáncer de próstata dependen de la señalización del receptor de andrógenos, que persiste en la enfermedad resistente a la castración por amplificación o mutación del gen AR, aumento de la expresión del receptor o aumento de la síntesis de andrógenos dentro del tumor. La apalutamida actúa sobre el propio receptor.

Mecanismo de acción

• Bloqueo del receptor: la apalutamida se une directamente al dominio de unión al ligando del RA, impide que el receptor se desplace al núcleo, inhibe su unión al ADN y dificulta la transcripción mediada por el receptor. No tiene actividad agonista. La proliferación de las células tumorales disminuye y la apoptosis (muerte celular programada) aumenta.
• Metabolito activo: la N-desmetil apalutamida tiene aproximadamente un tercio de la actividad in vitro del fármaco original y probablemente contribuye al efecto clínico.
• Respuesta del PSA: con TDA, el antígeno prostático específico (PSA) llegó a ser indetectable (por debajo de 0,2 ng/ml) en algún momento en el 68 % de los varones con CPHSm (estudio TITAN; 32 % con TDA sola) y en el 38 % de los varones con CPRCnm (estudio SPARTAN; ninguno con TDA sola). Se produjo una reducción del PSA de al menos el 50 % en el 90 % de los varones en ambos estudios.
• Electrofisiología cardíaca: en un estudio específico del QT en 45 pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración, el cambio medio máximo del QTcF respecto al valor basal en el estado estacionario fue de 12,4 ms (límite superior del intervalo de confianza del 90 %: 16,0 ms).

Farmacocinética

• Absorción: la biodisponibilidad oral es de aproximadamente el 100 %, con una mediana del tiempo hasta la concentración máxima de 2 horas. Una comida rica en grasas no causó ningún cambio clínicamente relevante en la concentración máxima ni en el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) y retrasó el máximo unas 2 horas, por lo que los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos. No se espera que los medicamentos que reducen la acidez afecten a la absorción, porque la apalutamida no se ioniza a pH fisiológico.
• Estado estacionario: con 240 mg una vez al día, el estado estacionario se alcanza a las 4 semanas, con una acumulación de aproximadamente 5 veces y poca fluctuación a lo largo del día. El metabolito activo alcanza una concentración máxima similar y un AUC aproximadamente 1,3 veces el del fármaco original.
• Distribución: el volumen de distribución aparente en el estado estacionario es de aproximadamente 276 l. La unión a proteínas plasmáticas es del 96 % para la apalutamida y del 95 % para la N-desmetil apalutamida.
• Metabolismo: principalmente por CYP2C8 y CYP3A4, que forman N-desmetil apalutamida. Sus contribuciones son de aproximadamente el 58 % y el 13 % tras una dosis única y del 40 % y el 37 % en el estado estacionario. El aclaramiento aparente aumenta con la administración repetida, de 1,3 l/h tras una dosis única a 2,0 l/h en el estado estacionario, probablemente porque la apalutamida induce su propio metabolismo.
• Eliminación: hasta 70 días después de una dosis única radiomarcada, se recuperó el 65 % en la orina y el 24 % en las heces, con poca cantidad como apalutamida inalterada (1,2 % en la orina, 1,5 % en las heces). La semivida efectiva media en el estado estacionario en el CPRCnm es de aproximadamente 3 días.

La apalutamida está indicada en varones adultos:

• Cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico (CPRCnm): para el tratamiento en varones con alto riesgo de desarrollar enfermedad metastásica.
• Cáncer de próstata hormonosensible metastásico (CPHSm): en combinación con el tratamiento de deprivación androgénica (TDA).

• Hipersensibilidad a la apalutamida o a alguno de los excipientes.
• Mujeres que estén embarazadas o puedan quedarse embarazadas.

Las reacciones más frecuentes son fatiga (26 %), erupción cutánea (26 % de cualquier grado y 6 % de grado 3 o 4), hipertensión (22 %), sofocos (18 %), artralgia (17 %), diarrea (16 %), caídas (13 %) y disminución del peso (13 %). Otras reacciones importantes son las fracturas (11 %), la disminución del apetito (11 %) y el hipotiroidismo (8 %).

Muy frecuentes (≥1/10): disminución del apetito, sofocos, hipertensión, diarrea, erupción cutánea, fractura, artralgia, fatiga, disminución del peso, caídas.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): neutropenia, hipotiroidismo, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, disgeusia, trastornos cerebrovasculares isquémicos (incluidos el accidente isquémico transitorio y el ictus), cardiopatía isquémica (incluidas la angina y el infarto de miocardio), prurito, alopecia, espasmos musculares.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): convulsiones, síndrome de piernas inquietas, erupción liquenoide.

Frecuencia no conocida: agranulocitosis, prolongación del intervalo QT, enfermedad pulmonar intersticial, reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica (SJS/TEN).

Las reacciones graves importantes son las convulsiones, las caídas y fracturas, la cardiopatía isquémica y los trastornos cerebrovasculares isquémicos (algunos mortales), y las reacciones cutáneas graves y la enfermedad pulmonar intersticial indicadas más arriba.

La apalutamida induce enzimas y transportadores y puede aumentar la eliminación de muchos medicamentos de uso común. Su propia eliminación depende de CYP2C8 y CYP3A4 en una medida similar en el estado estacionario, por lo que no se espera que los inhibidores o inductores de cualquiera de las dos enzimas modifiquen la exposición global de forma clínicamente significativa.

• Medicamentos afectados por la inducción enzimática: su efecto puede perderse, por lo que deben revisarse todos los medicamentos concomitantes cuando se inicia la apalutamida. En general, deben evitarse los sustratos sensibles de muchas enzimas metabolizadoras o transportadores si su efecto es de gran importancia y las dosis no pueden ajustarse fácilmente mediante el control de la eficacia o de las concentraciones plasmáticas.
• Warfarina y anticoagulantes de tipo cumarínico: evitar. Si la apalutamida se administra con un anticoagulante metabolizado por CYP2C9 (warfarina o acenocumarol), controlar el INR con mayor frecuencia.
• Inhibidores potentes de CYP2C8 (gemfibrozilo, clopidogrel): el gemfibrozilo aumentó el AUC de la apalutamida un 68 % (un 45 % para las fracciones activas combinadas). Sin ajuste inicial de la dosis, pero considerar una reducción de la dosis en función de la tolerabilidad.
• Inhibidores potentes de CYP3A4: el itraconazol redujo la concentración máxima de la apalutamida un 22 % con un AUC similar.
• Medicamentos que reducen el umbral convulsivo: pueden aumentar el riesgo de convulsiones.
• Intervalo QT: se ha notificado prolongación del intervalo QT con una frecuencia no conocida; véanse las secciones 4.4 y 4.5 de la ficha técnica para las precauciones.
• Alimentos: la apalutamida puede tomarse con o sin alimentos.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos especialistas con experiencia en el tratamiento médico del cáncer de próstata. Los comprimidos se tragan enteros, aproximadamente a la misma hora cada día, con o sin alimentos; no deben triturarse ni partirse.

Dosis recomendada

• 240 mg una vez al día, en forma de cuatro comprimidos de 60 mg o de un comprimido de 240 mg.
• La castración médica con un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) debe continuarse durante el tratamiento en los pacientes que no hayan sido castrados quirúrgicamente.

Ajustes de dosis

• Si se produce una toxicidad de grado 3 o superior o una reacción intolerable, se debe suspender la dosis en lugar de interrumpir el tratamiento de forma definitiva, hasta que los síntomas mejoren al grado 1 o al grado original. Después, reanudar con la misma dosis o, si está justificado, con una dosis reducida de 180 mg o 120 mg.
• Insuficiencia hepática grave: 120 mg (dos comprimidos de 60 mg) una vez al día.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis.
• Insuficiencia renal: sin ajuste de dosis en la insuficiencia leve a moderada. Usar con precaución en la insuficiencia grave, que no se ha estudiado; si se inicia el tratamiento, vigilar la aparición de reacciones adversas y reducir la dosis como se ha descrito anteriormente.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste de dosis en la insuficiencia leve o moderada (Child-Pugh A o B); 120 mg una vez al día en la insuficiencia grave (Child-Pugh C).
• Niños y adolescentes: no existe una recomendación de uso específica en la población pediátrica.

Dosis omitida

Tomarla lo antes posible el mismo día y volver a la pauta normal al día siguiente. No tomar comprimidos adicionales para compensarla.

Pacientes que no pueden tragar los comprimidos enteros

• Dispersión en una bebida o en un alimento blando: colocar la dosis completa en un vaso sin triturar ni partir los comprimidos, añadir unos 20 ml de agua sin gas (unos 10 ml para el comprimido único de 240 mg), esperar 2 minutos hasta que los comprimidos se deshagan y remover. Añadir 30 ml de zumo de naranja sin gas, té verde, puré de manzana, yogur líquido o más agua, remover y tragar inmediatamente. Enjuagar el vaso con suficiente agua para tomar la dosis completa y bebérsela de una vez. No conservar la mezcla.
• Sonda nasogástrica (8 French o mayor): colocar la dosis completa en el cuerpo de una jeringa de al menos 50 ml (al menos 20 ml para el comprimido de 240 mg), aspirar 20 ml de agua sin gas (10 ml para el comprimido de 240 mg), esperar 10 minutos, agitar enérgicamente y administrar de inmediato por la sonda. Volver a llenar la jeringa con agua sin gas y repetir hasta que no quede residuo.

Convulsiones

No se recomienda la apalutamida en pacientes con antecedentes de convulsiones o factores predisponentes, entre ellos lesión cerebral subyacente, ictus reciente (en el plazo de un año), tumores cerebrales primarios o metástasis cerebrales. El tratamiento se interrumpe de forma definitiva si aparece una convulsión, y el riesgo puede ser mayor con los medicamentos que reducen el umbral convulsivo. En los estudios SPARTAN y TITAN, que excluyeron a los pacientes con tales antecedentes, se produjeron convulsiones en el 0,6 % de los pacientes tratados con apalutamida y en el 0,2 % de los que recibieron placebo. No hay experiencia de readministración de la apalutamida tras una convulsión.

Caídas y fracturas

El riesgo de fracturas y caídas debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento, y los pacientes deben ser controlados y tratados de acuerdo con las guías establecidas. Debe considerarse el uso de agentes dirigidos al hueso.

Cardiopatía isquémica y trastornos cerebrovasculares isquémicos

Estos episodios, algunos mortales, se han producido, sobre todo en pacientes con factores de riesgo. Debe vigilarse a los pacientes por si presentan signos y síntomas, y optimizarse los factores de riesgo, como la hipertensión, la diabetes y la dislipidemia, de acuerdo con la práctica habitual.

Enfermedad cardiovascular reciente

Los pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa en los 6 meses anteriores (como angina grave o inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca sintomática, episodios tromboembólicos o arritmias ventriculares) fueron excluidos de los estudios, por lo que no se ha establecido la seguridad en ellos. Si se prescribe apalutamida, deben vigilarse los factores de riesgo, como la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia y otros trastornos cardiometabólicos.

Embarazo, anticoncepción, lactancia y fertilidad

• Embarazo: contraindicada en mujeres que estén embarazadas o puedan quedarse embarazadas. Según un estudio de reproducción en animales y su mecanismo de acción, la apalutamida puede causar daño fetal y pérdida del embarazo; no hay datos en mujeres embarazadas.
• Anticoncepción: se desconoce si la apalutamida o sus metabolitos están presentes en el semen. Los pacientes que mantengan relaciones sexuales con parejas femeninas en edad fértil deben utilizar preservativo junto con otro método anticonceptivo muy eficaz durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis.
• Lactancia: no se puede excluir un riesgo para el lactante, y la apalutamida no debe utilizarse durante la lactancia.
• Fertilidad: los estudios en animales indican que la apalutamida puede disminuir la fertilidad en varones en edad fértil.

Efecto sobre la conducción

La apalutamida no tiene un efecto, o este es insignificante, sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han notificado convulsiones, y debe informarse a los pacientes de este riesgo en relación con la conducción o el manejo de máquinas.

Los comprimidos de Erleada deben conservarse en el envase original para protegerlos de la humedad; no se requieren condiciones especiales de conservación en cuanto a la temperatura. Los comprimidos de 60 mg se presentan en un frasco de 120 comprimidos con 6 g de desecante de gel de sílice, o en envases de tipo cartera con blísteres (cajas de 28 días con 112 comprimidos, cajas de 30 días con 120 comprimidos). Los comprimidos de 240 mg se presentan en un frasco de 30 comprimidos con 2 g de desecante de gel de sílice, o en envases de tipo cartera con blísteres (cajas de 28 días con 28 comprimidos, cajas de 30 días con 30 comprimidos, cajas de 84 días con 84 comprimidos); es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envase. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida: el tratamiento es iniciado y supervisado por médicos especialistas con experiencia en el tratamiento médico del cáncer de próstata. La apalutamida se toma en el domicilio, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.