Apalutamide

Apalutamide is een selectieve remmer van de androgeenreceptor (AR) die via de mond wordt ingenomen. Prostaatkankercellen zijn afhankelijk van androgeenreceptorsignalering, die bij castratieresistente ziekte blijft bestaan door amplificatie of mutatie van het AR-gen, verhoogde receptorexpressie of verhoogde androgeensynthese in de tumor. Apalutamide werkt op de receptor zelf.

Werkingsmechanisme

• Receptorblokkade: apalutamide bindt rechtstreeks aan het ligandbindende domein van de AR, voorkomt dat de receptor de celkern binnengaat, remt de binding aan DNA en belemmert de door de receptor gemedieerde transcriptie. Het heeft geen agonistische werking. De proliferatie van tumorcellen neemt af en de apoptose (geprogrammeerde celdood) neemt toe.
• Actieve metaboliet: N-desmethylapalutamide heeft ongeveer een derde van de in-vitro-activiteit van het oorspronkelijke geneesmiddel en draagt waarschijnlijk bij aan het klinische effect.
• PSA-respons: met ADT werd het prostaatspecifiek antigeen (PSA) op enig moment niet meer detecteerbaar (onder 0,2 ng/ml) bij 68% van de mannen met mHSPC (TITAN-onderzoek; 32% met alleen ADT) en bij 38% van de mannen met nmCRPC (SPARTAN-onderzoek; geen enkele met alleen ADT). Een PSA-daling van ten minste 50% trad in beide onderzoeken op bij 90% van de mannen.
• Cardiale elektrofysiologie: in een speciaal QT-onderzoek bij 45 patiënten met castratieresistente prostaatkanker bedroeg de maximale gemiddelde verandering van de QTcF ten opzichte van de uitgangswaarde bij steady state 12,4 ms (bovengrens van het 90%-betrouwbaarheidsinterval 16,0 ms).

Farmacokinetiek

• Absorptie: de orale biologische beschikbaarheid bedraagt ongeveer 100%, met een mediane tijd tot de piekconcentratie van 2 uur. Een vetrijke maaltijd veroorzaakte geen klinisch relevante verandering van de piekconcentratie of van de oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve (AUC) en vertraagde de piek met ongeveer 2 uur, zodat de tabletten met of zonder voedsel kunnen worden ingenomen. Zuurverlagende geneesmiddelen beïnvloeden de absorptie naar verwachting niet, omdat apalutamide bij fysiologische pH niet wordt geïoniseerd.
• Steady state: met 240 mg eenmaal daags wordt de steady state na 4 weken bereikt, met ongeveer 5-voudige accumulatie en weinig schommeling gedurende de dag. De actieve metaboliet bereikt een vergelijkbare piekconcentratie en een AUC van ongeveer 1,3 maal die van het oorspronkelijke geneesmiddel.
• Distributie: het schijnbare distributievolume bij steady state bedraagt ongeveer 276 l. De plasma-eiwitbinding bedraagt 96% voor apalutamide en 95% voor N-desmethylapalutamide.
• Metabolisme: voornamelijk door CYP2C8 en CYP3A4, die N-desmethylapalutamide vormen. Hun bijdragen bedragen ongeveer 58% en 13% na een enkele dosis en 40% en 37% bij steady state. De schijnbare klaring neemt toe bij herhaalde dosering, van 1,3 l/u na een enkele dosis tot 2,0 l/u bij steady state, waarschijnlijk doordat apalutamide zijn eigen metabolisme induceert.
• Eliminatie: tot 70 dagen na een enkele radioactief gemerkte dosis werd 65% teruggevonden in de urine en 24% in de feces, waarbij weinig als onveranderd apalutamide (1,2% in de urine, 1,5% in de feces). De gemiddelde effectieve halfwaardetijd bij steady state bij nmCRPC bedraagt ongeveer 3 dagen.

Apalutamide is geïndiceerd bij volwassen mannen:

• Niet-gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (nmCRPC): voor de behandeling bij mannen met een hoog risico op het ontwikkelen van gemetastaseerde ziekte.
• Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker (mHSPC): in combinatie met androgeendeprivatietherapie (ADT).

• Overgevoeligheid voor apalutamide of voor een van de hulpstoffen.
• Vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen worden.

De meest voorkomende reacties zijn vermoeidheid (26%), huiduitslag (26% van elke graad en 6% graad 3 of 4), hypertensie (22%), opvliegers (18%), artralgie (17%), diarree (16%), vallen (13%) en gewichtsverlies (13%). Andere belangrijke reacties zijn fracturen (11%), verminderde eetlust (11%) en hypothyreoïdie (8%).

Zeer vaak (≥1/10): verminderde eetlust, opvliegers, hypertensie, diarree, huiduitslag, fractuur, artralgie, vermoeidheid, gewichtsverlies, vallen.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): neutropenie, hypothyreoïdie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, dysgeusie, ischemische cerebrovasculaire aandoeningen (waaronder voorbijgaande ischemische aanval en beroerte), ischemische hartziekte (waaronder angina pectoris en myocardinfarct), pruritus, alopecia, spierspasmen.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): convulsie, rustelozebenensyndroom, lichenoïde huiduitslag.

Niet bekend: agranulocytose, QT-verlenging, interstitiële longziekte, geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), syndroom van Stevens-Johnson/toxische epidermale necrolyse (SJS/TEN).

Belangrijke ernstige reacties zijn convulsie, vallen en fracturen, ischemische hartziekte en ischemische cerebrovasculaire aandoeningen (sommige met fatale afloop), en de hierboven genoemde ernstige huidreacties en interstitiële longziekte.

Apalutamide induceert enzymen en transporters en kan de eliminatie van veel vaak gebruikte geneesmiddelen verhogen. De eigen eliminatie hangt bij steady state in vergelijkbare mate af van CYP2C8 en CYP3A4, zodat remmers of inductoren van een van beide enzymen naar verwachting de totale blootstelling niet op klinisch betekenisvolle wijze veranderen.

• Geneesmiddelen die worden beïnvloed door enzyminductie: het effect ervan kan verloren gaan, dus alle gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen moeten worden herzien wanneer met apalutamide wordt begonnen. Gevoelige substraten van veel metaboliserende enzymen of transporters moeten over het algemeen worden vermeden als hun effect van groot belang blijkt en de doses niet gemakkelijk kunnen worden aangepast door de werkzaamheid of de plasmaspiegels te controleren.
• Warfarine en op coumarine lijkende anticoagulantia: vermijden. Als apalutamide wordt gegeven met een anticoagulans dat door CYP2C9 wordt gemetaboliseerd (warfarine of acenocoumarol), de INR nauwkeuriger controleren.
• Sterke CYP2C8-remmers (gemfibrozil, clopidogrel): gemfibrozil verhoogde de AUC van apalutamide met 68% (45% voor de actieve fracties samen). Geen aanpassing van de aanvangsdosis, maar overweeg een dosisverlaging op basis van de verdraagbaarheid.
• Sterke CYP3A4-remmers: itraconazol verlaagde de piekconcentratie van apalutamide met 22% bij een vergelijkbare AUC.
• Geneesmiddelen die de convulsiedrempel verlagen: zij kunnen het risico op convulsies verhogen.
• QT-interval: QT-verlenging werd gemeld met een niet bekende frequentie; zie de rubrieken 4.4 en 4.5 van de SPC voor de voorzorgsmaatregelen.
• Voedsel: apalutamide kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door specialisten met ervaring in de medische behandeling van prostaatkanker. De tabletten worden in hun geheel doorgeslikt, ongeveer op hetzelfde tijdstip van de dag, met of zonder voedsel; ze mogen niet worden fijngemalen of gedeeld.

Aanbevolen dosis

• 240 mg eenmaal daags, als vier tabletten van 60 mg of als één tablet van 240 mg.
• Medische castratie met een gonadotropine-releasing-hormoon (GnRH)-analoog moet tijdens de behandeling worden voortgezet bij patiënten die niet chirurgisch zijn gecastreerd.

Dosisaanpassingen

• Bij een toxiciteit van graad 3 of hoger of een niet te verdragen reactie de dosis onderbreken in plaats van de behandeling definitief te staken, totdat de symptomen verbeteren tot graad 1 of de oorspronkelijke graad. Daarna hervatten met dezelfde dosis of, indien gerechtvaardigd, met een verlaagde dosis van 180 mg of 120 mg.
• Ernstige leverfunctiestoornis: 120 mg (twee tabletten van 60 mg) eenmaal daags.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing bij een lichte tot matige stoornis. Voorzichtigheid betrachten bij een ernstige stoornis, die niet werd onderzocht; als de behandeling wordt gestart, controleren op bijwerkingen en de dosis verlagen zoals hierboven beschreven.
• Leverfunctiestoornis: geen dosisaanpassing bij een lichte of matige stoornis (Child-Pugh A of B); 120 mg eenmaal daags bij een ernstige stoornis (Child-Pugh C).
• Kinderen en jongeren: er bestaat geen relevante toepassing in de pediatrische populatie.

Gemiste dosis

Zo snel mogelijk dezelfde dag innemen en de volgende dag terugkeren naar het normale schema. Geen extra tabletten innemen om dit goed te maken.

Patiënten die tabletten niet in hun geheel kunnen doorslikken

• Dispergeren in een drankje of zachte voeding: de volledige dosis in een kopje doen zonder de tabletten fijn te malen of te delen, ongeveer 20 ml niet-koolzuurhoudend water toevoegen (ongeveer 10 ml voor de enkele tablet van 240 mg), 2 minuten wachten tot de tabletten uiteenvallen en roeren. 30 ml niet-koolzuurhoudend sinaasappelsap, groene thee, appelmoes, drinkyoghurt of meer water toevoegen, roeren en onmiddellijk doorslikken. Het kopje spoelen met voldoende water om de volledige dosis in te nemen en meteen opdrinken. Het mengsel niet bewaren.
• Neus-maagsonde (8 French of groter): de volledige dosis in de cilinder van een spuit van ten minste 50 ml doen (ten minste 20 ml voor de tablet van 240 mg), 20 ml niet-koolzuurhoudend water optrekken (10 ml voor de tablet van 240 mg), 10 minuten wachten, krachtig schudden en onmiddellijk via de sonde toedienen. De spuit opnieuw vullen met niet-koolzuurhoudend water en herhalen totdat er geen residu meer overblijft.

Convulsies

Apalutamide wordt niet aanbevolen bij patiënten met convulsies in de voorgeschiedenis of predisponerende factoren, waaronder onderliggend hersenletsel, een recente beroerte (binnen een jaar), primaire hersentumoren of hersenmetastasen. De behandeling wordt definitief gestaakt als een convulsie optreedt, en het risico kan hoger zijn bij geneesmiddelen die de convulsiedrempel verlagen. In de SPARTAN- en TITAN-onderzoeken, waarin patiënten met een dergelijke voorgeschiedenis werden uitgesloten, trad een convulsie op bij 0,6% van de patiënten op apalutamide en bij 0,2% op placebo. Er bestaat geen ervaring met het opnieuw geven van apalutamide na een convulsie.

Vallen en fracturen

Het risico op fracturen en vallen moet worden beoordeeld voordat de behandeling start, en patiënten moeten worden gecontroleerd en behandeld volgens de gangbare richtlijnen. Het gebruik van op het bot gerichte middelen moet worden overwogen.

Ischemische hartziekte en ischemische cerebrovasculaire aandoeningen

Deze voorvallen, sommige fataal, zijn opgetreden, meestal bij patiënten met risicofactoren. Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen, en risicofactoren zoals hypertensie, diabetes en dyslipidemie moeten worden geoptimaliseerd volgens de standaardzorg.

Recente cardiovasculaire aandoening

Patiënten met een klinisch significante cardiovasculaire aandoening in de voorafgaande 6 maanden (zoals ernstige of onstabiele angina pectoris, myocardinfarct, symptomatisch hartfalen, trombo-embolische voorvallen of ventriculaire aritmieën) werden uitgesloten van de onderzoeken, dus de veiligheid bij hen staat niet vast. Als apalutamide wordt voorgeschreven, moeten zij worden gecontroleerd op risicofactoren zoals hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie en andere cardiometabole aandoeningen.

Zwangerschap, anticonceptie, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen worden. Op basis van een reproductieonderzoek bij dieren en het werkingsmechanisme kan apalutamide foetale schade en zwangerschapsverlies veroorzaken; er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen.
• Anticonceptie: het is niet bekend of apalutamide of de metabolieten ervan in sperma aanwezig zijn. Patiënten die seks hebben met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis een condoom gebruiken samen met een andere zeer effectieve anticonceptiemethode.
• Borstvoeding: een risico voor het zogende kind kan niet worden uitgesloten, en apalutamide mag niet worden gebruikt tijdens borstvoeding.
• Vruchtbaarheid: dierstudies suggereren dat apalutamide de vruchtbaarheid kan verminderen bij mannen die kinderen kunnen verwekken.

Effect op de rijvaardigheid

Apalutamide heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Er zijn convulsies gemeld, en patiënten moeten over dit risico worden geïnformeerd met betrekking tot autorijden of het bedienen van machines.

Erleada-tabletten moeten in de oorspronkelijke verpakking worden bewaard ter bescherming tegen vocht; er zijn geen bijzondere bewaarcondities wat betreft temperatuur vereist. De tabletten van 60 mg worden geleverd in een fles met 120 tabletten en 6 g silicagel als droogmiddel, of in walletverpakkingen met blisters (28-dagendozen met 112 tabletten, 30-dagendozen met 120 tabletten). De tabletten van 240 mg worden geleverd in een fles met 30 tabletten en 2 g silicagel als droogmiddel, of in walletverpakkingen met blisters (28-dagendozen met 28 tabletten, 30-dagendozen met 30 tabletten, 84-dagendozen met 84 tabletten); mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

3 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die op de verpakking staat vermeld.

Alleen op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift: de behandeling wordt gestart en gecontroleerd door specialisten met ervaring in de medische behandeling van prostaatkanker. Apalutamide wordt thuis ingenomen en daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.