Apalutamide

L’apalutamide est un inhibiteur sélectif du récepteur des androgènes (RA), administré par voie orale. Les cellules du cancer de la prostate dépendent de la signalisation du récepteur des androgènes, qui persiste dans la maladie résistante à la castration par amplification ou mutation du gène AR, augmentation de l’expression du récepteur ou augmentation de la synthèse des androgènes au sein de la tumeur. L’apalutamide agit sur le récepteur lui-même.

Mécanisme d’action

• Blocage du récepteur : l’apalutamide se lie directement au domaine de liaison du ligand du RA, empêche le récepteur de pénétrer dans le noyau, inhibe sa liaison à l’ADN et entrave la transcription médiée par le récepteur. Il n’a pas d’activité agoniste. La prolifération des cellules tumorales diminue et l’apoptose (mort cellulaire programmée) augmente.
• Métabolite actif : le N-desméthyl-apalutamide possède environ un tiers de l’activité in vitro du médicament parent et contribue probablement à l’effet clinique.
• Réponse du PSA : sous ADT, l’antigène prostatique spécifique (PSA) est devenu indétectable (inférieur à 0,2 ng/ml) à un moment quelconque chez 68 % des hommes atteints d’un CPHSm (étude TITAN ; 32 % sous ADT seule) et chez 38 % des hommes atteints d’un CPRCnm (étude SPARTAN ; aucun sous ADT seule). Une baisse du PSA d’au moins 50 % a été observée chez 90 % des hommes dans les deux études.
• Électrophysiologie cardiaque : dans une étude dédiée à l’intervalle QT chez 45 patients atteints d’un cancer de la prostate résistant à la castration, la variation moyenne maximale du QTcF par rapport à la valeur initiale à l’état d’équilibre était de 12,4 ms (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90 % : 16,0 ms).

Pharmacocinétique

• Absorption : la biodisponibilité orale est d’environ 100 %, avec un délai médian d’obtention de la concentration maximale de 2 heures. Un repas riche en graisses n’a entraîné aucune modification cliniquement pertinente de la concentration maximale ni de l’aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (ASC) et a retardé le pic d’environ 2 heures, de sorte que les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas. Les médicaments qui réduisent l’acidité ne devraient pas modifier l’absorption, car l’apalutamide n’est pas ionisé au pH physiologique.
• État d’équilibre : avec 240 mg une fois par jour, l’état d’équilibre est atteint après 4 semaines, avec une accumulation d’environ 5 fois et peu de fluctuations au cours de la journée. Le métabolite actif atteint une concentration maximale similaire et une ASC d’environ 1,3 fois celle du médicament parent.
• Distribution : le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre est d’environ 276 l. La liaison aux protéines plasmatiques est de 96 % pour l’apalutamide et de 95 % pour le N-desméthyl-apalutamide.
• Métabolisme : principalement par le CYP2C8 et le CYP3A4, qui forment le N-desméthyl-apalutamide. Leurs contributions sont d’environ 58 % et 13 % après une dose unique et de 40 % et 37 % à l’état d’équilibre. La clairance apparente augmente lors de l’administration répétée, de 1,3 l/h après une dose unique à 2,0 l/h à l’état d’équilibre, probablement parce que l’apalutamide induit son propre métabolisme.
• Élimination : jusqu’à 70 jours après une dose unique radiomarquée, 65 % ont été retrouvés dans les urines et 24 % dans les selles, avec peu d’apalutamide inchangé (1,2 % dans les urines, 1,5 % dans les selles). La demi-vie effective moyenne à l’état d’équilibre dans le CPRCnm est d’environ 3 jours.

L’apalutamide est indiqué chez l’homme adulte :

• Cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration (CPRCnm) : pour le traitement chez les hommes à haut risque de développer une maladie métastatique.
• Cancer de la prostate métastatique hormonosensible (CPHSm) : en association avec un traitement par suppression androgénique (ADT).

• Hypersensibilité à l’apalutamide ou à l’un des excipients.
• Femmes enceintes ou susceptibles de le devenir.

Les réactions les plus fréquentes sont la fatigue (26 %), l’éruption cutanée (26 % tous grades confondus et 6 % de grade 3 ou 4), l’hypertension (22 %), les bouffées de chaleur (18 %), l’arthralgie (17 %), la diarrhée (16 %), les chutes (13 %) et la perte de poids (13 %). Parmi les autres réactions importantes figurent les fractures (11 %), la diminution de l’appétit (11 %) et l’hypothyroïdie (8 %).

Très fréquents (≥1/10) : diminution de l’appétit, bouffées de chaleur, hypertension, diarrhée, éruption cutanée, fracture, arthralgie, fatigue, perte de poids, chute.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : neutropénie, hypothyroïdie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, dysgueusie, troubles cérébrovasculaires ischémiques (y compris accident ischémique transitoire et accident vasculaire cérébral), cardiopathie ischémique (y compris angor et infarctus du myocarde), prurit, alopécie, spasmes musculaires.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : crise convulsive, syndrome des jambes sans repos, éruption lichénoïde.

Fréquence indéterminée : agranulocytose, allongement de l’intervalle QT, pneumopathie interstitielle, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique (SJS/TEN).

Les réactions graves importantes sont la crise convulsive, les chutes et fractures, la cardiopathie ischémique et les troubles cérébrovasculaires ischémiques (certains d’issue fatale), ainsi que les réactions cutanées sévères et la pneumopathie interstitielle indiquées ci-dessus.

L’apalutamide induit des enzymes et des transporteurs et peut augmenter l’élimination de nombreux médicaments d’usage courant. Sa propre élimination dépend du CYP2C8 et du CYP3A4 dans une mesure similaire à l’état d’équilibre, de sorte que les inhibiteurs ou les inducteurs de l’une ou l’autre de ces enzymes ne devraient pas modifier l’exposition globale de façon cliniquement significative.

• Médicaments affectés par l’induction enzymatique : leur effet peut être perdu ; il convient donc de revoir tous les médicaments concomitants lors de l’instauration de l’apalutamide. Les substrats sensibles de nombreuses enzymes métabolisantes ou de nombreux transporteurs doivent en général être évités si leur effet est très important et si les doses ne peuvent pas être facilement ajustées par la surveillance de l’efficacité ou des concentrations plasmatiques.
• Warfarine et anticoagulants de type coumarinique : à éviter. Si l’apalutamide est administré avec un anticoagulant métabolisé par le CYP2C9 (warfarine ou acénocoumarol), surveiller l’INR plus étroitement.
• Inhibiteurs puissants du CYP2C8 (gemfibrozil, clopidogrel) : le gemfibrozil a augmenté l’ASC de l’apalutamide de 68 % (de 45 % pour les fractions actives combinées). Pas d’ajustement initial de la dose, mais envisager une réduction de la dose en fonction de la tolérance.
• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : l’itraconazole a diminué la concentration maximale de l’apalutamide de 22 % avec une ASC similaire.
• Médicaments qui abaissent le seuil épileptogène : ils peuvent augmenter le risque de crise convulsive.
• Intervalle QT : un allongement de l’intervalle QT a été rapporté avec une fréquence indéterminée ; voir les rubriques 4.4 et 4.5 du RCP pour les précautions à prendre.
• Aliments : l’apalutamide peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Le traitement doit être initié et surveillé par des médecins spécialistes expérimentés dans le traitement médical du cancer de la prostate. Les comprimés sont avalés entiers, à peu près à la même heure chaque jour, pendant ou en dehors des repas ; ils ne doivent pas être écrasés ni divisés.

Dose recommandée

• 240 mg une fois par jour, sous forme de quatre comprimés de 60 mg ou d’un comprimé de 240 mg.
• La castration médicale par un analogue de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) doit être poursuivie pendant le traitement chez les patients qui n’ont pas été castrés chirurgicalement.

Ajustements de dose

• En cas de toxicité de grade 3 ou supérieur ou de réaction intolérable, suspendre la dose plutôt que d’arrêter définitivement le traitement, jusqu’à ce que les symptômes s’améliorent au grade 1 ou au grade initial. Reprendre ensuite à la même dose ou, si cela se justifie, à une dose réduite de 180 mg ou de 120 mg.
• Insuffisance hépatique sévère : 120 mg (deux comprimés de 60 mg) une fois par jour.

Populations particulières

• Sujets âgés : pas d’ajustement de la dose.
• Insuffisance rénale : pas d’ajustement de la dose en cas d’insuffisance légère à modérée. Utiliser avec prudence en cas d’insuffisance sévère, qui n’a pas été étudiée ; si le traitement est instauré, surveiller la survenue d’effets indésirables et réduire la dose comme décrit ci-dessus.
• Insuffisance hépatique : pas d’ajustement de la dose en cas d’insuffisance légère ou modérée (Child-Pugh A ou B) ; 120 mg une fois par jour en cas d’insuffisance sévère (Child-Pugh C).
• Enfants et adolescents : il n’existe pas d’utilisation justifiée dans la population pédiatrique.

Dose oubliée

La prendre dès que possible le même jour et revenir au schéma habituel le lendemain. Ne pas prendre de comprimés supplémentaires pour compenser.

Patients incapables d’avaler les comprimés entiers

• Dispersion dans une boisson ou un aliment mou : placer la dose entière dans un gobelet sans écraser ni diviser les comprimés, ajouter environ 20 ml d’eau non gazeuse (environ 10 ml pour le comprimé unique de 240 mg), attendre 2 minutes que les comprimés se délitent et remuer. Ajouter 30 ml de jus d’orange non gazeux, de thé vert, de compote de pommes, de yaourt à boire ou d’eau supplémentaire, remuer et avaler immédiatement. Rincer le gobelet avec suffisamment d’eau pour prendre toute la dose et la boire en une fois. Ne pas conserver le mélange.
• Sonde nasogastrique (8 French ou plus) : placer la dose entière dans le corps d’une seringue d’au moins 50 ml (au moins 20 ml pour le comprimé de 240 mg), aspirer 20 ml d’eau non gazeuse (10 ml pour le comprimé de 240 mg), attendre 10 minutes, agiter vigoureusement et administrer immédiatement par la sonde. Remplir à nouveau la seringue d’eau non gazeuse et répéter jusqu’à ce qu’il ne reste aucun résidu.

Convulsions

L’apalutamide n’est pas recommandé chez les patients ayant des antécédents de crises convulsives ou des facteurs prédisposants, notamment une lésion cérébrale sous-jacente, un accident vasculaire cérébral récent (dans l’année), des tumeurs cérébrales primitives ou des métastases cérébrales. Le traitement est arrêté définitivement en cas de crise convulsive, et le risque peut être plus élevé avec les médicaments qui abaissent le seuil épileptogène. Dans les études SPARTAN et TITAN, qui excluaient les patients ayant de tels antécédents, une crise convulsive est survenue chez 0,6 % des patients sous apalutamide et 0,2 % sous placebo. On ne dispose d’aucune expérience de réadministration de l’apalutamide après une crise convulsive.

Chutes et fractures

Le risque de fracture et de chute doit être évalué avant le début du traitement, et les patients doivent être surveillés et pris en charge selon les recommandations établies. L’utilisation d’agents ciblant l’os doit être envisagée.

Cardiopathie ischémique et troubles cérébrovasculaires ischémiques

Ces événements, dont certains d’issue fatale, sont survenus, le plus souvent chez des patients présentant des facteurs de risque. Les patients doivent être surveillés pour détecter des signes et des symptômes, et les facteurs de risque tels que l’hypertension, le diabète et la dyslipidémie doivent être optimisés conformément à la prise en charge standard.

Maladie cardiovasculaire récente

Les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire cliniquement significative au cours des 6 mois précédents (telle qu’un angor sévère ou instable, un infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque symptomatique, des événements thromboemboliques ou des arythmies ventriculaires) ont été exclus des études ; la sécurité chez eux n’est donc pas établie. Si l’apalutamide est prescrit, ils doivent être surveillés pour détecter des facteurs de risque tels que l’hypercholestérolémie, l’hypertriglycéridémie et d’autres troubles cardiométaboliques.

Grossesse, contraception, allaitement et fertilité

• Grossesse : contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles de le devenir. D’après une étude de reproduction chez l’animal et son mécanisme d’action, l’apalutamide peut être nocif pour le fœtus et entraîner une perte de grossesse ; il n’existe pas de données chez la femme enceinte.
• Contraception : on ne sait pas si l’apalutamide ou ses métabolites sont présents dans le sperme. Les hommes ayant des rapports sexuels avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser un préservatif associé à une autre méthode contraceptive hautement efficace pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose.
• Allaitement : un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu, et l’apalutamide ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
• Fertilité : les études chez l’animal suggèrent que l’apalutamide peut diminuer la fertilité chez les hommes en âge de procréer.

Effet sur la conduite

L’apalutamide n’a pas d’influence, ou une influence négligeable, sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des convulsions ont été rapportées, et il convient d’informer les patients de ce risque en rapport avec la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.

Les comprimés d’Erleada doivent être conservés dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité ; aucune condition particulière de conservation en ce qui concerne la température n’est requise. Les comprimés à 60 mg sont présentés en flacon de 120 comprimés avec 6 g de dessiccant (gel de silice), ou en plaquettes sous pochette (boîtes de 28 jours de 112 comprimés, boîtes de 30 jours de 120 comprimés). Les comprimés à 240 mg sont présentés en flacon de 30 comprimés avec 2 g de dessiccant (gel de silice), ou en plaquettes sous pochette (boîtes de 28 jours de 28 comprimés, boîtes de 30 jours de 30 comprimés, boîtes de 84 jours de 84 comprimés) ; il est possible que toutes les présentations ne soient pas commercialisées. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), prescription médicale restreinte : le traitement est initié et surveillé par des médecins spécialistes expérimentés dans le traitement médical du cancer de la prostate. L’apalutamide est pris à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.