Apalutamid

Apalutamid jest selektywnym inhibitorem receptora androgenowego (AR), przyjmowanym doustnie. Komórki raka gruczołu krokowego są zależne od sygnalizacji receptora androgenowego, która w chorobie opornej na kastrację utrzymuje się dzięki amplifikacji lub mutacji genu AR, zwiększonej ekspresji receptora lub zwiększonej syntezie androgenów w obrębie guza. Apalutamid działa na sam receptor.

Mechanizm działania

• Blokada receptora: apalutamid wiąże się bezpośrednio z domeną wiążącą ligand receptora AR, zapobiega przemieszczaniu się receptora do jądra komórkowego, hamuje jego wiązanie z DNA i utrudnia transkrypcję zależną od receptora. Nie wykazuje aktywności agonistycznej. Proliferacja komórek nowotworowych zmniejsza się, a apoptoza (zaprogramowana śmierć komórki) nasila się.
• Aktywny metabolit: N-demetyloapalutamid wykazuje około jednej trzeciej aktywności leku macierzystego in vitro i prawdopodobnie przyczynia się do efektu klinicznego.
• Odpowiedź PSA: podczas ADT swoisty antygen sterczowy (PSA) stawał się niewykrywalny (poniżej 0,2 ng/ml) w dowolnym momencie u 68% mężczyzn z mHSPC (badanie TITAN; 32% przy samej ADT) i u 38% mężczyzn z nmCRPC (badanie SPARTAN; żaden przy samej ADT). Zmniejszenie PSA o co najmniej 50% wystąpiło u 90% mężczyzn w obu badaniach.
• Elektrofizjologia serca: w specjalnym badaniu odstępu QT u 45 pacjentów z rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację maksymalna średnia zmiana QTcF względem wartości wyjściowej w stanie stacjonarnym wyniosła 12,4 ms (górna granica 90% przedziału ufności 16,0 ms).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 100%, a mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia 2 godziny. Posiłek bogaty w tłuszcze nie spowodował klinicznie istotnej zmiany maksymalnego stężenia ani pola pod krzywą stężenie-czas (AUC) i opóźnił osiągnięcie maksimum o około 2 godziny, dlatego tabletki można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Nie oczekuje się, aby leki zmniejszające kwasowość wpływały na wchłanianie, ponieważ apalutamid nie jest zjonizowany przy fizjologicznym pH.
• Stan stacjonarny: przy dawce 240 mg raz na dobę stan stacjonarny osiąga się po 4 tygodniach, z około 5-krotną kumulacją i niewielkimi wahaniami w ciągu doby. Aktywny metabolit osiąga podobne maksymalne stężenie i AUC wynoszące około 1,3 raza AUC leku macierzystego.
• Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 276 l. Wiązanie z białkami osocza wynosi 96% dla apalutamidu i 95% dla N-demetyloapalutamidu.
• Metabolizm: głównie przez CYP2C8 i CYP3A4, które tworzą N-demetyloapalutamid. Ich udział wynosi około 58% i 13% po pojedynczej dawce oraz 40% i 37% w stanie stacjonarnym. Pozorny klirens zwiększa się przy wielokrotnym podawaniu, z 1,3 l/h po pojedynczej dawce do 2,0 l/h w stanie stacjonarnym, prawdopodobnie dlatego, że apalutamid indukuje własny metabolizm.
• Eliminacja: do 70 dni po pojedynczej dawce znakowanej radioaktywnie odzyskano 65% w moczu i 24% w kale, przy czym niewielką część stanowił niezmieniony apalutamid (1,2% w moczu, 1,5% w kale). Średni efektywny okres półtrwania w stanie stacjonarnym w nmCRPC wynosi około 3 dni.

Apalutamid jest wskazany u dorosłych mężczyzn:

• Nieprzerzutowy rak gruczołu krokowego oporny na kastrację (nmCRPC): w leczeniu mężczyzn z wysokim ryzykiem rozwoju choroby przerzutowej.
• Przerzutowy rak gruczołu krokowego wrażliwy na hormony (mHSPC): w skojarzeniu z terapią deprywacji androgenowej (ADT).

• Nadwrażliwość na apalutamid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę.

Najczęstszymi reakcjami są zmęczenie (26%), wysypka (26% dowolnego stopnia i 6% stopnia 3. lub 4.), nadciśnienie tętnicze (22%), uderzenia gorąca (18%), bóle stawów (17%), biegunka (16%), upadek (13%) i zmniejszenie masy ciała (13%). Inne ważne reakcje to złamania (11%), zmniejszenie apetytu (11%) i niedoczynność tarczycy (8%).

Bardzo częste (≥1/10): zmniejszenie apetytu, uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, biegunka, wysypka, złamanie, bóle stawów, zmęczenie, zmniejszenie masy ciała, upadek.

Częste (≥1/100 do <1/10): neutropenia, niedoczynność tarczycy, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, zaburzenia smaku, niedokrwienne zaburzenia naczyniowo-mózgowe (w tym przemijający napad niedokrwienny i udar mózgu), choroba niedokrwienna serca (w tym dławica piersiowa i zawał mięśnia sercowego), świąd, łysienie, skurcze mięśni.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): drgawki, zespół niespokojnych nóg, wysypka liszajowata.

Częstość nieznana: agranulocytoza, wydłużenie odstępu QT, śródmiąższowa choroba płuc, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), zespół Stevensa-Johnsona/toksyczna nekroliza naskórka (SJS/TEN).

Ważnymi poważnymi reakcjami są drgawki, upadki i złamania, choroba niedokrwienna serca i niedokrwienne zaburzenia naczyniowo-mózgowe (niektóre zakończone zgonem) oraz wymienione powyżej ciężkie reakcje skórne i śródmiąższowa choroba płuc.

Apalutamid indukuje enzymy i transportery i może zwiększać eliminację wielu powszechnie stosowanych leków. Jego własna eliminacja w stanie stacjonarnym zależy w podobnym stopniu od CYP2C8 i CYP3A4, dlatego nie oczekuje się, aby inhibitory lub induktory któregokolwiek z tych enzymów zmieniały całkowitą ekspozycję w sposób istotny klinicznie.

• Leki, na które wpływa indukcja enzymów: ich działanie może zostać utracone, dlatego po rozpoczęciu stosowania apalutamidu należy przejrzeć wszystkie jednocześnie stosowane leki. Należy ogólnie unikać wrażliwych substratów wielu enzymów metabolizujących lub transporterów, jeśli ich działanie ma duże znaczenie, a dawek nie można łatwo dostosować na podstawie monitorowania skuteczności lub stężeń w osoczu.
• Warfaryna i leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn: unikać. Jeśli apalutamid jest podawany z lekiem przeciwzakrzepowym metabolizowanym przez CYP2C9 (warfaryną lub acenokumarolem), należy ściślej monitorować INR.
• Silne inhibitory CYP2C8 (gemfibrozyl, klopidogrel): gemfibrozyl zwiększył AUC apalutamidu o 68% (o 45% dla łącznych frakcji czynnych). Brak początkowej modyfikacji dawki, ale należy rozważyć jej zmniejszenie w zależności od tolerancji.
• Silne inhibitory CYP3A4: itrakonazol zmniejszył maksymalne stężenie apalutamidu o 22% przy podobnym AUC.
• Leki obniżające próg drgawkowy: mogą zwiększać ryzyko drgawek.
• Odstęp QT: zgłaszano wydłużenie odstępu QT z nieznaną częstością; środki ostrożności opisano w punktach 4.4 i 4.5 SmPC.
• Pokarm: apalutamid można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy specjalistów z doświadczeniem w leczeniu farmakologicznym raka gruczołu krokowego. Tabletki połyka się w całości, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, z posiłkiem lub bez posiłku; nie wolno ich kruszyć ani dzielić.

Zalecana dawka

• 240 mg raz na dobę, w postaci czterech tabletek po 60 mg lub jednej tabletki 240 mg.
• U pacjentów, którzy nie przeszli kastracji chirurgicznej, w trakcie leczenia należy kontynuować kastrację farmakologiczną analogiem hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH).

Modyfikacje dawki

• W przypadku toksyczności stopnia 3. lub wyższego albo reakcji nie do zaakceptowania należy wstrzymać podawanie dawki zamiast trwale przerywać leczenie, do czasu ustąpienia objawów do stopnia 1. lub stopnia wyjściowego. Następnie wznowić leczenie w tej samej dawce lub, jeśli jest to uzasadnione, w zmniejszonej dawce 180 mg lub 120 mg.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby: 120 mg (dwie tabletki po 60 mg) raz na dobę.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: bez modyfikacji dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: bez modyfikacji dawki w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach. Zachować ostrożność w ciężkich zaburzeniach, które nie były badane; jeśli leczenie zostanie rozpoczęte, monitorować działania niepożądane i zmniejszyć dawkę zgodnie z opisem powyżej.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez modyfikacji dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach (klasa A lub B w skali Child-Pugh); 120 mg raz na dobę w ciężkich zaburzeniach (klasa C w skali Child-Pugh).
• Dzieci i młodzież: nie ma właściwego zastosowania w populacji dzieci i młodzieży.

Pominięcie dawki

Przyjąć ją jak najszybciej tego samego dnia i wrócić do normalnego schematu następnego dnia. Nie przyjmować dodatkowych tabletek w celu uzupełnienia.

Pacjenci, którzy nie mogą połykać tabletek w całości

• Rozproszenie w napoju lub miękkim pokarmie: umieścić całą dawkę w kubku, nie kruszyć ani nie dzielić tabletek, dodać około 20 ml niegazowanej wody (około 10 ml dla pojedynczej tabletki 240 mg), odczekać 2 minuty, aż tabletki się rozpadną, i wymieszać. Dodać 30 ml niegazowanego soku pomarańczowego, zielonej herbaty, musu jabłkowego, jogurtu do picia lub więcej wody, wymieszać i natychmiast połknąć. Przepłukać kubek ilością wody wystarczającą do przyjęcia całej dawki i od razu wypić. Nie przechowywać mieszaniny.
• Zgłębnik nosowo-żołądkowy (8 French lub większy): umieścić całą dawkę w cylindrze strzykawki o pojemności co najmniej 50 ml (co najmniej 20 ml dla tabletki 240 mg), pobrać 20 ml niegazowanej wody (10 ml dla tabletki 240 mg), odczekać 10 minut, energicznie wstrząsnąć i natychmiast podać przez zgłębnik. Ponownie napełnić strzykawkę niegazowaną wodą i powtarzać, aż nie pozostanie osad.

Drgawki

Apalutamidu nie zaleca się u pacjentów z drgawkami w wywiadzie lub czynnikami predysponującymi, w tym z podstawowym uszkodzeniem mózgu, niedawnym udarem mózgu (w ciągu jednego roku), pierwotnymi guzami mózgu lub przerzutami do mózgu. Leczenie przerywa się trwale w przypadku wystąpienia drgawek, a ryzyko może być większe podczas stosowania leków obniżających próg drgawkowy. W badaniach SPARTAN i TITAN, z których wykluczono pacjentów z takim wywiadem, drgawki wystąpiły u 0,6% pacjentów przyjmujących apalutamid i u 0,2% przyjmujących placebo. Nie ma doświadczenia w ponownym podawaniu apalutamidu po wystąpieniu drgawek.

Upadki i złamania

Ryzyko złamań i upadków należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia, a pacjentów monitorować i postępować zgodnie z ustalonymi wytycznymi. Należy rozważyć stosowanie leków ukierunkowanych na kości.

Choroba niedokrwienna serca i niedokrwienne zaburzenia naczyniowo-mózgowe

Zdarzenia te, niektóre zakończone zgonem, występowały głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych, a czynniki ryzyka, takie jak nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i dyslipidemia, optymalizować zgodnie ze standardową opieką.

Niedawna choroba układu sercowo-naczyniowego

Pacjentów z klinicznie istotną chorobą układu sercowo-naczyniowego w ciągu poprzednich 6 miesięcy (taką jak ciężka lub niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, objawowa niewydolność serca, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe lub komorowe zaburzenia rytmu serca) wykluczono z badań, dlatego bezpieczeństwo stosowania u nich nie zostało ustalone. Jeśli apalutamid jest przepisywany, należy monitorować u nich czynniki ryzyka, takie jak hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia i inne zaburzenia kardiometaboliczne.

Ciąża, antykoncepcja, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: przeciwwskazany u kobiet, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę. Na podstawie badania wpływu na rozrodczość u zwierząt i mechanizmu działania apalutamid może powodować uszkodzenie płodu i utratę ciąży; brak danych dotyczących kobiet w ciąży.
• Antykoncepcja: nie wiadomo, czy apalutamid lub jego metabolity są obecne w nasieniu. Pacjenci odbywający stosunki płciowe z partnerkami w wieku rozrodczym powinni stosować prezerwatywę razem z inną wysoce skuteczną metodą antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.
• Karmienie piersią: nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka, a apalutamidu nie należy stosować w okresie karmienia piersią.
• Płodność: badania na zwierzętach wskazują, że apalutamid może zmniejszać płodność u mężczyzn w wieku rozrodczym.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Apalutamid nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano drgawki, a pacjentów należy poinformować o tym ryzyku w związku z prowadzeniem pojazdów lub obsługiwaniem maszyn.

Tabletki Erleada należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią; nie są wymagane specjalne warunki przechowywania w odniesieniu do temperatury. Tabletki 60 mg dostarczane są w butelce zawierającej 120 tabletek z 6 g środka osuszającego (żelu krzemionkowego) lub w opakowaniach blistrowych typu portfel (28-dniowe kartoniki po 112 tabletek, 30-dniowe kartoniki po 120 tabletek). Tabletki 240 mg dostarczane są w butelce zawierającej 30 tabletek z 2 g środka osuszającego (żelu krzemionkowego) lub w opakowaniach blistrowych typu portfel (28-dniowe kartoniki po 28 tabletek, 30-dniowe kartoniki po 30 tabletek, 84-dniowe kartoniki po 84 tabletki); nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), z ograniczeniem w zakresie przepisywania: leczenie jest rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy specjalistów z doświadczeniem w leczeniu farmakologicznym raka gruczołu krokowego. Apalutamid przyjmuje się w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na podstawie recepty.