Апалутамід

Апалутамід — селективний інгібітор андрогенового рецептора (АР), який приймають внутрішньо. Клітини раку передміхурової залози залежать від передачі сигналу через андрогеновий рецептор, яка при кастраційно-резистентному захворюванні зберігається внаслідок ампліфікації або мутації гена AR, підвищеної експресії рецептора або підвищеного синтезу андрогенів у самій пухлині. Апалутамід діє на сам рецептор.

Механізм дії

• Блокада рецептора: апалутамід безпосередньо зв’язується з ліганд-зв’язувальним доменом АР, перешкоджає переміщенню рецептора в ядро, пригнічує його зв’язування з ДНК і порушує рецептор-опосередковану транскрипцію. Агоністичної активності він не має. Проліферація пухлинних клітин знижується, а апоптоз (запрограмована загибель клітин) зростає.
• Активний метаболіт: N-десметилапалутамід має приблизно одну третину активності вихідного препарату in vitro і, ймовірно, робить внесок у клінічний ефект.
• Відповідь за ПСА: на тлі АДТ простатоспецифічний антиген (ПСА) в якийсь момент ставав невизначуваним (нижче 0,2 нг/мл) у 68 % чоловіків з mHSPC (дослідження TITAN; 32 % при самій АДТ) і у 38 % чоловіків з nmCRPC (дослідження SPARTAN; жодного при самій АДТ). Зниження ПСА щонайменше на 50 % відзначено у 90 % чоловіків в обох дослідженнях.
• Електрофізіологія серця: у спеціальному дослідженні інтервалу QT за участю 45 пацієнтів із кастраційно-резистентним раком передміхурової залози максимальна середня зміна QTcF порівняно з вихідним рівнем у рівноважному стані становила 12,4 мс (верхня межа 90 % довірчого інтервалу 16,0 мс).

Фармакокінетика

• Всмоктування: пероральна біодоступність становить близько 100 %, медіана часу до досягнення максимальної концентрації — 2 години. Прийом жирної їжі не спричинив клінічно значущої зміни максимальної концентрації та площі під кривою «концентрація — час» (AUC) і затримав досягнення максимуму приблизно на 2 години, тому таблетки можна приймати незалежно від прийому їжі. Препарати, що знижують кислотність, не повинні впливати на всмоктування, оскільки апалутамід не іонізований при фізіологічному pH.
• Рівноважний стан: при прийомі 240 мг один раз на добу рівноважний стан досягається через 4 тижні, при цьому накопичення становить приблизно 5-кратне, а коливання протягом доби незначні. Активний метаболіт досягає подібної максимальної концентрації та AUC, приблизно в 1,3 раза більшої за AUC вихідного препарату.
• Розподіл: уявний об’єм розподілу в рівноважному стані становить близько 276 л. Зв’язування з білками плазми — 96 % для апалутаміду та 95 % для N-десметилапалутаміду.
• Метаболізм: головним чином за участю CYP2C8 і CYP3A4, які утворюють N-десметилапалутамід. Їхній внесок становить близько 58 % і 13 % після одноразової дози та 40 % і 37 % у рівноважному стані. Уявний кліренс зростає при повторному прийомі — з 1,3 л/год після одноразової дози до 2,0 л/год у рівноважному стані, імовірно, тому що апалутамід індукує власний метаболізм.
• Виведення: протягом 70 днів після одноразової дози радіоактивно міченого препарату 65 % виявлено в сечі та 24 % у калі, причому в незміненому вигляді виводилася мала частина апалутаміду (1,2 % із сечею, 1,5 % з калом). Середній ефективний період напіввиведення в рівноважному стані при nmCRPC становить близько 3 днів.

Апалутамід показаний дорослим чоловікам:

• Неметастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози (nmCRPC): для лікування в чоловіків з високим ризиком розвитку метастатичного захворювання.
• Метастатичний гормоночутливий рак передміхурової залози (mHSPC): у комбінації з андроген-деприваційною терапією (АДТ).

• Гіперчутливість до апалутаміду або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Жінки, які вагітні або можуть завагітніти.

Найчастішими реакціями є втомлюваність (26 %), шкірний висип (26 % будь-якого ступеня та 6 % 3-го або 4-го ступеня), артеріальна гіпертензія (22 %), припливи жару (18 %), артралгія (17 %), діарея (16 %), падіння (13 %) та зниження маси тіла (13 %). До інших важливих реакцій належать переломи (11 %), зниження апетиту (11 %) і гіпотиреоз (8 %).

Дуже часті (≥1/10): зниження апетиту, припливи жару, артеріальна гіпертензія, діарея, шкірний висип, перелом, артралгія, втомлюваність, зниження маси тіла, падіння.

Часті (≥1/100 до <1/10): нейтропенія, гіпотиреоз, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, дисгевзія, ішемічні цереброваскулярні порушення (включно з транзиторною ішемічною атакою та інсультом), ішемічна хвороба серця (включно зі стенокардією та інфарктом міокарда), свербіж, алопеція, м’язові спазми.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): судоми, синдром неспокійних ніг, ліхеноїдний висип.

Частота невідома: агранулоцитоз, подовження інтервалу QT, інтерстиційне захворювання легень, медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), синдром Стівенса — Джонсона/токсичний епідермальний некроліз (SJS/TEN).

До важливих серйозних реакцій належать судоми, падіння та переломи, ішемічна хвороба серця та ішемічні цереброваскулярні порушення (деякі з летальним наслідком), а також перелічені вище тяжкі шкірні реакції та інтерстиційне захворювання легень.

Апалутамід індукує ферменти й транспортери та може посилювати виведення багатьох широко застосовуваних лікарських засобів. Його власне виведення в рівноважному стані значною мірою однаково залежить від CYP2C8 і CYP3A4, тому не очікується, що інгібітори чи індуктори будь-якого з цих ферментів клінічно значущо змінять загальну експозицію.

• Лікарські засоби, на які впливає індукція ферментів: їхня дія може втрачатися, тому при початку прийому апалутаміду слід переглянути всі супутні лікарські засоби. Чутливих субстратів багатьох метаболізуючих ферментів або транспортерів, як правило, слід уникати, якщо їхній ефект має велике значення, а дозу непросто скоригувати за результатами контролю ефективності чи концентрації в плазмі.
• Варфарин і кумариноподібні антикоагулянти: уникати. Якщо апалутамід призначають разом з антикоагулянтом, що метаболізується CYP2C9 (варфарином або аценокумаролом), МНВ слід контролювати частіше.
• Сильні інгібітори CYP2C8 (гемфіброзил, клопідогрель): гемфіброзил підвищив AUC апалутаміду на 68 % (на 45 % для суми активних фракцій). Початкової корекції дози не потрібно, але слід розглянути зниження дози з урахуванням переносимості.
• Сильні інгібітори CYP3A4: ітраконазол знизив максимальну концентрацію апалутаміду на 22 % при подібній AUC.
• Лікарські засоби, що знижують поріг судомної готовності: вони можуть підвищувати ризик судом.
• Інтервал QT: про подовження інтервалу QT повідомлялося з невідомою частотою; щодо запобіжних заходів див. розділи 4.4 і 4.5 короткої характеристики лікарського засобу.
• Їжа: апалутамід можна приймати незалежно від прийому їжі.

Лікування повинні починати й контролювати лікарі-спеціалісти, які мають досвід медикаментозного лікування раку передміхурової залози. Таблетки ковтають цілими, приблизно в один і той самий час щодня, незалежно від прийому їжі; їх не можна подрібнювати чи ділити.

Рекомендована доза

• 240 мг один раз на добу, у вигляді чотирьох таблеток по 60 мг або однієї таблетки 240 мг.
• Медикаментозну кастрацію аналогом гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ) слід продовжувати під час лікування в пацієнтів, яким не проводили хірургічну кастрацію.

Корекція дози

• При токсичності 3-го ступеня або вище чи непереносимій реакції слід призупинити прийом, а не припиняти лікування назавжди, до покращення симптомів до 1-го ступеня або вихідного ступеня. Потім відновити прийом у попередній дозі або, за потреби, у зниженій дозі 180 мг чи 120 мг.
• Тяжка печінкова недостатність: 120 мг (дві таблетки по 60 мг) один раз на добу.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція дози не потрібна.
• Ниркова недостатність: корекція дози не потрібна при легкій і помірній недостатності. При тяжкій недостатності, яку не вивчали, застосовувати з обережністю; якщо лікування розпочато, слід стежити за побічними реакціями та знижувати дозу, як описано вище.
• Печінкова недостатність: корекція дози не потрібна при легкій або помірній недостатності (клас A або B за Чайлдом — П’ю); 120 мг один раз на добу при тяжкій недостатності (клас C за Чайлдом — П’ю).
• Діти та підлітки: відповідного застосування в педіатричній популяції немає.

Пропущена доза

Прийняти її якомога швидше того самого дня та повернутися до звичайної схеми наступного дня. Не приймати додаткові таблетки, щоб компенсувати пропуск.

Пацієнти, які не можуть ковтати таблетки цілими

• Розчинення в напої або м’якій їжі: покласти всю дозу в чашку, не подрібнюючи й не ділячи таблетки, додати близько 20 мл негазованої води (близько 10 мл для єдиної таблетки 240 мг), почекати 2 хвилини, доки таблетки розпадуться, і перемішати. Додати 30 мл негазованого апельсинового соку, зеленого чаю, яблучного пюре, питного йогурту або ще води, перемішати та одразу проковтнути. Сполоснути чашку достатньою кількістю води, щоб прийняти всю дозу, і одразу випити. Не зберігати суміш.
• Назогастральний зонд (8 French або більше): покласти всю дозу в циліндр шприца об’ємом щонайменше 50 мл (щонайменше 20 мл для таблетки 240 мг), набрати 20 мл негазованої води (10 мл для таблетки 240 мг), почекати 10 хвилин, енергійно струсити й одразу ввести через зонд. Знову наповнити шприц негазованою водою та повторювати, доки не залишиться залишку.

Судоми

Апалутамід не рекомендований пацієнтам із судомами в анамнезі або з предиспонуючими чинниками, зокрема наявним ураженням головного мозку, нещодавнім інсультом (протягом одного року), первинними пухлинами головного мозку чи метастазами в головний мозок. Лікування припиняють назавжди, якщо виникають судоми, а ризик може бути вищим при застосуванні лікарських засобів, що знижують поріг судомної готовності. У дослідженнях SPARTAN і TITAN, з яких виключали пацієнтів із такими судомами в анамнезі, судоми виникли у 0,6 % пацієнтів, які отримували апалутамід, і у 0,2 % тих, хто отримував плацебо. Досвіду повторного призначення апалутаміду після судом немає.

Падіння та переломи

Перед початком лікування слід оцінити ризик переломів і падінь, а пацієнтів — спостерігати та вести відповідно до встановлених настанов. Слід розглянути застосування засобів, що діють на кісткову тканину.

Ішемічна хвороба серця та ішемічні цереброваскулярні порушення

Ці події, деякі з летальним наслідком, спостерігалися переважно в пацієнтів із чинниками ризику. За пацієнтами слід спостерігати для виявлення ознак і симптомів, а чинники ризику, такі як артеріальна гіпертензія, цукровий діабет і дисліпідемія, оптимізувати відповідно до стандарту лікування.

Нещодавнє серцево-судинне захворювання

Пацієнтів із клінічно значущим серцево-судинним захворюванням протягом попередніх 6 місяців (такими як тяжка або нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда, симптомна серцева недостатність, тромбоемболічні події чи шлуночкові аритмії) виключали з досліджень, тому безпеку в них не встановлено. Якщо апалутамід призначено, за ними слід спостерігати для виявлення чинників ризику, таких як гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія та інші кардіометаболічні порушення.

Вагітність, контрацепція, грудне вигодовування та фертильність

• Вагітність: протипоказаний жінкам, які вагітні або можуть завагітніти. За даними дослідження репродуктивної токсичності на тваринах і з урахуванням механізму дії апалутамід може спричиняти шкоду плоду та втрату вагітності; даних щодо застосування у вагітних жінок немає.
• Контрацепція: невідомо, чи присутні апалутамід або його метаболіти в спермі. Пацієнтам, які мають статеві контакти з партнерками репродуктивного віку, слід користуватися презервативом разом з іншим високоефективним методом контрацепції під час лікування та протягом 3 місяців після останньої дози.
• Грудне вигодовування: ризик для дитини, яку годують грудьми, не можна виключити, і апалутамід не слід застосовувати в період грудного вигодовування.
• Фертильність: дослідження на тваринах вказують на те, що апалутамід може знижувати фертильність у чоловіків репродуктивного віку.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Апалутамід не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомлялося про судоми, і пацієнтів слід попередити про цей ризик у зв’язку з керуванням транспортними засобами чи роботою з механізмами.

Таблетки Erleada необхідно зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи; особливих температурних умов зберігання не потрібно. Таблетки 60 мг постачаються у флаконі по 120 таблеток із 6 г осушувача (силікагелю) або в блістерних упаковках-гаманцях (картонні пачки на 28 днів по 112 таблеток, картонні пачки на 30 днів по 120 таблеток). Таблетки 240 мг постачаються у флаконі по 30 таблеток із 2 г осушувача (силікагелю) або в блістерних упаковках-гаманцях (картонні пачки на 28 днів по 28 таблеток, на 30 днів по 30 таблеток, на 84 дні по 84 таблетки); можливо, не всі розміри упаковок надходять у продаж. Зберігати в місці, недоступному для очей і рук дітей.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим правом призначення: лікування починають і контролюють лікарі-спеціалісти, які мають досвід медикаментозного лікування раку передміхурової залози. Апалутамід приймають удома, тому його постачають пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом.