Apalutamide

Apalutamide è un inibitore selettivo del recettore degli androgeni (AR), assunto per via orale. Le cellule del carcinoma prostatico dipendono dalla segnalazione del recettore degli androgeni, che persiste nella malattia resistente alla castrazione attraverso l’amplificazione o la mutazione del gene AR, l’aumentata espressione del recettore o l’aumentata sintesi di androgeni all’interno del tumore. Apalutamide agisce sul recettore stesso.

Meccanismo d’azione

• Blocco del recettore: apalutamide si lega direttamente al dominio di legame del ligando dell’AR, impedisce al recettore di spostarsi nel nucleo, inibisce il suo legame al DNA e ostacola la trascrizione mediata dal recettore. Non ha attività agonista. La proliferazione delle cellule tumorali diminuisce e l’apoptosi (morte cellulare programmata) aumenta.
• Metabolita attivo: la N-desmetil apalutamide ha circa un terzo dell’attività in vitro del farmaco originario e probabilmente contribuisce all’effetto clinico.
• Risposta del PSA: con l’ADT, l’antigene prostatico specifico (PSA) è diventato non rilevabile (inferiore a 0,2 ng/ml) in qualsiasi momento nel 68% degli uomini con mHSPC (studio TITAN; 32% con la sola ADT) e nel 38% degli uomini con nmCRPC (studio SPARTAN; nessuno con la sola ADT). Una riduzione del PSA di almeno il 50% si è verificata nel 90% degli uomini in entrambi gli studi.
• Elettrofisiologia cardiaca: in uno studio dedicato sul QT in 45 pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione, la variazione media massima del QTcF rispetto al basale allo stato stazionario è stata di 12,4 ms (limite superiore dell’intervallo di confidenza al 90% 16,0 ms).

Farmacocinetica

• Assorbimento: la biodisponibilità orale è di circa il 100%, con un tempo mediano al picco di concentrazione di 2 ore. Un pasto ricco di grassi non ha causato alcuna variazione clinicamente rilevante della concentrazione di picco né dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e ha ritardato il picco di circa 2 ore, per cui le compresse possono essere assunte con o senza cibo. Non si prevede che i medicinali che riducono l’acidità influenzino l’assorbimento, perché apalutamide non è ionizzata al pH fisiologico.
• Stato stazionario: con 240 mg una volta al giorno, lo stato stazionario viene raggiunto dopo 4 settimane, con un accumulo di circa 5 volte e scarse fluttuazioni nell’arco della giornata. Il metabolita attivo raggiunge una concentrazione di picco simile e un’AUC di circa 1,3 volte quella del farmaco originario.
• Distribuzione: il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario è di circa 276 l. Il legame alle proteine plasmatiche è del 96% per apalutamide e del 95% per la N-desmetil apalutamide.
• Metabolismo: principalmente da parte di CYP2C8 e CYP3A4, che formano la N-desmetil apalutamide. I loro contributi sono di circa il 58% e il 13% dopo una dose singola e del 40% e del 37% allo stato stazionario. La clearance apparente aumenta con la somministrazione ripetuta, da 1,3 l/h dopo una dose singola a 2,0 l/h allo stato stazionario, probabilmente perché apalutamide induce il proprio metabolismo.
• Eliminazione: fino a 70 giorni dopo una dose singola radiomarcata, il 65% è stato recuperato nelle urine e il 24% nelle feci, con una piccola quota come apalutamide immodificata (1,2% nelle urine, 1,5% nelle feci). L’emivita effettiva media allo stato stazionario nell’nmCRPC è di circa 3 giorni.

Apalutamide è indicata negli uomini adulti:

• Carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico (nmCRPC): per il trattamento negli uomini ad alto rischio di sviluppare malattia metastatica.
• Carcinoma prostatico ormono-sensibile metastatico (mHSPC): in associazione alla terapia di deprivazione androgenica (ADT).

• Ipersensibilità ad apalutamide o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Donne in gravidanza o che potrebbero iniziare una gravidanza.

Le reazioni più comuni sono affaticamento (26%), eruzione cutanea (26% di qualsiasi grado e 6% di grado 3 o 4), ipertensione (22%), vampate di calore (18%), artralgia (17%), diarrea (16%), caduta (13%) e peso diminuito (13%). Altre reazioni importanti comprendono fratture (11%), appetito ridotto (11%) e ipotiroidismo (8%).

Molto comuni (≥1/10): appetito ridotto, vampate di calore, ipertensione, diarrea, eruzione cutanea, frattura, artralgia, affaticamento, peso diminuito, caduta.

Comuni (≥1/100, <1/10): neutropenia, ipotiroidismo, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, disgeusia, disturbi cerebrovascolari ischemici (compresi attacco ischemico transitorio e ictus), cardiopatia ischemica (compresa angina e infarto del miocardio), prurito, alopecia, spasmi muscolari.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): convulsione, sindrome delle gambe senza riposo, eruzione lichenoide.

Non nota: agranulocitosi, prolungamento del QT, malattia polmonare interstiziale, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica (SJS/TEN).

Le reazioni gravi importanti sono convulsione, cadute e fratture, cardiopatia ischemica e disturbi cerebrovascolari ischemici (alcuni fatali), e le reazioni cutanee gravi e la malattia polmonare interstiziale sopra elencate.

Apalutamide induce enzimi e trasportatori e può aumentare l’eliminazione di molti medicinali di uso comune. La sua eliminazione dipende da CYP2C8 e CYP3A4 in misura simile allo stato stazionario, per cui non si prevede che gli inibitori o gli induttori dell’uno o dell’altro enzima modifichino l’esposizione complessiva in modo clinicamente significativo.

• Medicinali influenzati dall’induzione enzimatica: il loro effetto può andare perso, per cui all’inizio del trattamento con apalutamide tutti i medicinali concomitanti devono essere rivisti. In generale, i substrati sensibili di molti enzimi metabolizzanti o trasportatori devono essere evitati se il loro effetto è di grande importanza e le dosi non possono essere facilmente aggiustate monitorando l’efficacia o i livelli plasmatici.
• Warfarin e anticoagulanti di tipo cumarinico: evitare. Se apalutamide viene somministrata con un anticoagulante metabolizzato da CYP2C9 (warfarin o acenocumarolo), monitorare più attentamente l’INR.
• Forti inibitori di CYP2C8 (gemfibrozil, clopidogrel): gemfibrozil ha aumentato l’AUC di apalutamide del 68% (del 45% per le frazioni attive combinate). Nessun aggiustamento iniziale della dose, ma considerare una riduzione della dose in base alla tollerabilità.
• Forti inibitori di CYP3A4: itraconazolo ha ridotto la concentrazione di picco di apalutamide del 22% con un’AUC simile.
• Medicinali che abbassano la soglia convulsiva: possono aumentare il rischio di convulsioni.
• Intervallo QT: il prolungamento del QT è stato riportato con frequenza non nota; per le precauzioni vedere i paragrafi 4.4 e 4.5 dell’RCP.
• Cibo: apalutamide può essere assunta con o senza cibo.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da medici specialisti con esperienza nel trattamento medico del carcinoma prostatico. Le compresse vengono deglutite intere, circa alla stessa ora ogni giorno, con o senza cibo; non devono essere frantumate né divise.

Dose raccomandata

• 240 mg una volta al giorno, come quattro compresse da 60 mg o come una compressa da 240 mg.
• La castrazione medica con un analogo dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) deve essere continuata durante il trattamento nei pazienti che non sono stati sottoposti a castrazione chirurgica.

Aggiustamenti della dose

• Se si verifica una tossicità di grado 3 o superiore o una reazione intollerabile, sospendere la dose anziché interrompere definitivamente il trattamento, fino a quando i sintomi migliorano al grado 1 o al grado iniziale. Quindi riprendere alla stessa dose o, se giustificato, a una dose ridotta di 180 mg o 120 mg.
• Compromissione epatica grave: 120 mg (due compresse da 60 mg) una volta al giorno.

Popolazioni particolari

• Anziani: nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose per la compromissione da lieve a moderata. Usare con cautela nella compromissione grave, che non è stata studiata; se il trattamento viene iniziato, monitorare le reazioni avverse e ridurre la dose come descritto sopra.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento della dose per la compromissione lieve o moderata (Child-Pugh A o B); 120 mg una volta al giorno nella compromissione grave (Child-Pugh C).
• Bambini e adolescenti: non vi è alcuna indicazione per un uso specifico nella popolazione pediatrica.

Dose dimenticata

Assumerla il prima possibile nello stesso giorno e tornare al normale schema il giorno successivo. Non assumere compresse supplementari per compensare.

Pazienti che non riescono a deglutire le compresse intere

• Dispersione in una bevanda o in un alimento morbido: porre l’intera dose in un bicchiere senza frantumare né dividere le compresse, aggiungere circa 20 ml di acqua non gassata (circa 10 ml per la singola compressa da 240 mg), attendere 2 minuti finché le compresse si disgregano e mescolare. Aggiungere 30 ml di succo d’arancia non gassato, tè verde, composta di mele, yogurt da bere o altra acqua, mescolare e deglutire immediatamente. Sciacquare il bicchiere con acqua a sufficienza per assumere l’intera dose e berla subito. Non conservare la miscela.
• Sondino nasogastrico (8 French o più grande): mettere l’intera dose nel corpo di una siringa da almeno 50 ml (almeno 20 ml per la compressa da 240 mg), aspirare 20 ml di acqua non gassata (10 ml per la compressa da 240 mg), attendere 10 minuti, agitare con vigore e somministrare subito attraverso il sondino. Riempire di nuovo la siringa con acqua non gassata e ripetere finché non rimane alcun residuo.

Convulsioni

Apalutamide non è raccomandata nei pazienti con anamnesi di convulsioni o fattori predisponenti, tra cui lesione cerebrale sottostante, ictus recente (entro un anno), tumori cerebrali primari o metastasi cerebrali. Il trattamento viene interrotto definitivamente se si sviluppa una convulsione e il rischio può essere maggiore con i medicinali che abbassano la soglia convulsiva. Negli studi SPARTAN e TITAN, che escludevano i pazienti con tale anamnesi, la convulsione si è verificata nello 0,6% dei pazienti trattati con apalutamide e nello 0,2% di quelli trattati con placebo. Non vi è esperienza di nuova somministrazione di apalutamide dopo una convulsione.

Cadute e fratture

Il rischio di fratture e cadute deve essere valutato prima di iniziare il trattamento e i pazienti devono essere monitorati e gestiti secondo le linee guida consolidate. Deve essere considerato l’uso di agenti mirati sull’osso.

Cardiopatia ischemica e disturbi cerebrovascolari ischemici

Questi eventi, alcuni fatali, si sono verificati soprattutto in pazienti con fattori di rischio. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi e i fattori di rischio, quali ipertensione, diabete e dislipidemia, devono essere ottimizzati secondo lo standard di cura.

Malattia cardiovascolare recente

I pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa nei 6 mesi precedenti (come angina grave o instabile, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca sintomatica, eventi tromboembolici o aritmie ventricolari) sono stati esclusi dagli studi, per cui la sicurezza in questi pazienti non è stabilita. Se apalutamide viene prescritta, essi devono essere monitorati per fattori di rischio quali ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia e altri disturbi cardio-metabolici.

Gravidanza, contraccezione, allattamento e fertilità

• Gravidanza: controindicata nelle donne in gravidanza o che potrebbero iniziare una gravidanza. Sulla base di uno studio sulla riproduzione negli animali e del suo meccanismo d’azione, apalutamide può causare danni al feto e perdita della gravidanza; non vi sono dati nelle donne in gravidanza.
• Contraccezione: non è noto se apalutamide o i suoi metaboliti siano presenti nello sperma. I pazienti che hanno rapporti sessuali con partner di sesso femminile in età fertile devono usare il preservativo insieme a un altro metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per 3 mesi dopo l’ultima dose.
• Allattamento: non si può escludere un rischio per il lattante e apalutamide non deve essere usata durante l’allattamento.
• Fertilità: gli studi sugli animali suggeriscono che apalutamide può ridurre la fertilità negli uomini in età fertile.

Effetto sulla guida

Apalutamide non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono state riportate convulsioni e i pazienti devono essere informati di questo rischio in relazione alla guida o all’uso di macchinari.

Le compresse di Erleada devono essere conservate nella confezione originale per proteggerle dall’umidità; non sono richieste condizioni particolari di conservazione per la temperatura. Le compresse da 60 mg sono fornite in un flacone da 120 compresse con 6 g di essiccante di gel di silice, oppure in confezioni blister tipo portafoglio (astucci da 28 giorni da 112 compresse, astucci da 30 giorni da 120 compresse). Le compresse da 240 mg sono fornite in un flacone da 30 compresse con 2 g di essiccante di gel di silice, oppure in confezioni blister tipo portafoglio (astucci da 28 giorni da 28 compresse, astucci da 30 giorni da 30 compresse, astucci da 84 giorni da 84 compresse); non tutte le confezioni possono essere commercializzate. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa: il trattamento è iniziato e supervisionato da medici specialisti con esperienza nel trattamento medico del carcinoma prostatico. Apalutamide viene assunta a domicilio, per cui viene fornita al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.