Apalutamid

Apalutamid ist ein selektiver Inhibitor des Androgenrezeptors (AR), der oral eingenommen wird. Prostatakrebszellen sind auf die Signalübertragung über den Androgenrezeptor angewiesen, die bei kastrationsresistenter Erkrankung durch Amplifikation oder Mutation des AR-Gens, erhöhte Rezeptorexpression oder erhöhte Androgensynthese innerhalb des Tumors bestehen bleibt. Apalutamid wirkt am Rezeptor selbst.

Wirkmechanismus

• Rezeptorblockade: Apalutamid bindet direkt an die Ligandenbindungsdomäne des AR, verhindert die Verlagerung des Rezeptors in den Zellkern, hemmt seine Bindung an die DNA und beeinträchtigt die rezeptorvermittelte Transkription. Es besitzt keine agonistische Aktivität. Die Proliferation der Tumorzellen nimmt ab und die Apoptose (programmierter Zelltod) nimmt zu.
• Aktiver Metabolit: N-Desmethyl-Apalutamid hat etwa ein Drittel der In-vitro-Aktivität der Muttersubstanz und trägt wahrscheinlich zur klinischen Wirkung bei.
• PSA-Ansprechen: Zusammen mit einer ADT war das prostataspezifische Antigen (PSA) bei 68 % der Männer mit mHSPC (TITAN-Studie; 32 % mit alleiniger ADT) und bei 38 % der Männer mit nmCRPC (SPARTAN-Studie; keine unter alleiniger ADT) zu irgendeinem Zeitpunkt nicht mehr nachweisbar (unter 0,2 ng/ml). Ein PSA-Abfall um mindestens 50 % trat in beiden Studien bei 90 % der Männer auf.
• Kardiale Elektrophysiologie: In einer speziellen QT-Studie an 45 Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom betrug die maximale mittlere Änderung der QTcF gegenüber dem Ausgangswert im Steady State 12,4 ms (obere Grenze des 90-%-Konfidenzintervalls 16,0 ms).

Pharmakokinetik

• Resorption: Die orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 100 %, die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration 2 Stunden. Eine fettreiche Mahlzeit führte zu keiner klinisch relevanten Änderung der Spitzenkonzentration oder der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und verzögerte das Erreichen der Spitzenkonzentration um etwa 2 Stunden, sodass die Tabletten mit oder ohne Nahrung eingenommen werden können. Säurehemmende Arzneimittel beeinflussen die Resorption voraussichtlich nicht, da Apalutamid bei physiologischem pH-Wert nicht ionisiert ist.
• Steady State: Mit 240 mg einmal täglich wird der Steady State nach 4 Wochen erreicht, mit etwa 5-facher Akkumulation und geringen Schwankungen im Tagesverlauf. Der aktive Metabolit erreicht eine ähnliche Spitzenkonzentration und eine AUC, die etwa das 1,3-Fache derjenigen der Muttersubstanz beträgt.
• Verteilung: Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State beträgt etwa 276 l. Die Plasmaproteinbindung beträgt 96 % für Apalutamid und 95 % für N-Desmethyl-Apalutamid.
• Metabolismus: Hauptsächlich durch CYP2C8 und CYP3A4, die N-Desmethyl-Apalutamid bilden. Ihre Anteile betragen etwa 58 % und 13 % nach einer Einzeldosis sowie 40 % und 37 % im Steady State. Die scheinbare Clearance steigt bei wiederholter Gabe von 1,3 l/Std. nach einer Einzeldosis auf 2,0 l/Std. im Steady State, wahrscheinlich weil Apalutamid seinen eigenen Metabolismus induziert.
• Elimination: Bis zu 70 Tage nach einer einzelnen radioaktiv markierten Dosis wurden 65 % im Urin und 24 % in den Fäzes wiedergefunden, davon nur wenig als unverändertes Apalutamid (1,2 % im Urin, 1,5 % in den Fäzes). Die mittlere effektive Halbwertszeit im Steady State beträgt beim nmCRPC etwa 3 Tage.

Apalutamid ist angezeigt bei erwachsenen Männern:

• Nicht-metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (nmCRPC): zur Behandlung bei Männern mit hohem Risiko, eine metastasierte Erkrankung zu entwickeln.
• Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom (mHSPC): in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT).

• Überempfindlichkeit gegen Apalutamid oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können.

Die häufigsten Reaktionen sind Fatigue (26 %), Hautausschlag (26 % jeglichen Grades und 6 % Grad 3 oder 4), Hypertonie (22 %), Hitzewallung (18 %), Arthralgie (17 %), Diarrhö (16 %), Sturz (13 %) und Gewichtsabnahme (13 %). Weitere wichtige Reaktionen sind Frakturen (11 %), verminderter Appetit (11 %) und Hypothyreose (8 %).

Sehr häufig (≥1/10): verminderter Appetit, Hitzewallung, Hypertonie, Diarrhö, Hautausschlag, Fraktur, Arthralgie, Fatigue, Gewichtsabnahme, Sturz.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Neutropenie, Hypothyreose, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Dysgeusie, ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungen (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke und Schlaganfall), ischämische Herzerkrankung (einschließlich Angina pectoris und Myokardinfarkt), Pruritus, Alopezie, Muskelspasmus.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Krampfanfall, Restless-Legs-Syndrom, lichenoide Eruption.

Nicht bekannt: Agranulozytose, QT-Verlängerung, interstitielle Lungenerkrankung, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse (SJS/TEN).

Wichtige schwerwiegende Reaktionen sind Krampfanfall, Stürze und Frakturen, ischämische Herzerkrankung und ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungen (teilweise tödlich) sowie die oben aufgeführten schweren Hautreaktionen und die interstitielle Lungenerkrankung.

Apalutamid induziert Enzyme und Transporter und kann die Elimination vieler häufig angewendeter Arzneimittel erhöhen. Seine eigene Elimination hängt im Steady State in ähnlichem Maße von CYP2C8 und CYP3A4 ab, sodass bei Inhibitoren oder Induktoren eines der beiden Enzyme keine klinisch bedeutsame Änderung der Gesamtexposition erwartet wird.

• Von der Enzyminduktion betroffene Arzneimittel: Ihre Wirkung kann verloren gehen, daher sollten beim Beginn der Behandlung mit Apalutamid alle gleichzeitig angewendeten Arzneimittel überprüft werden. Sensitive Substrate vieler metabolisierender Enzyme oder Transporter sollten grundsätzlich vermieden werden, wenn ihre Wirkung von großer Bedeutung ist und die Dosen nicht ohne Weiteres durch Überwachung der Wirksamkeit oder der Plasmaspiegel angepasst werden können.
• Warfarin und cumarinartige Antikoagulanzien: vermeiden. Wenn Apalutamid zusammen mit einem Antikoagulans gegeben wird, das durch CYP2C9 metabolisiert wird (Warfarin oder Acenocoumarol), ist der INR-Wert engmaschiger zu überwachen.
• Starke CYP2C8-Inhibitoren (Gemfibrozil, Clopidogrel): Gemfibrozil erhöhte die AUC von Apalutamid um 68 % (um 45 % für die aktiven Anteile zusammengenommen). Keine initiale Dosisanpassung, aber eine Dosisreduktion in Abhängigkeit von der Verträglichkeit in Betracht ziehen.
• Starke CYP3A4-Inhibitoren: Itraconazol senkte die Spitzenkonzentration von Apalutamid um 22 % bei ähnlicher AUC.
• Arzneimittel, die die Krampfschwelle senken: Sie können das Risiko für Krampfanfälle erhöhen.
• QT-Intervall: Eine QT-Verlängerung wurde mit nicht bekannter Häufigkeit berichtet; zu den Vorsichtsmaßnahmen siehe die Abschnitte 4.4 und 4.5 der Fachinformation.
• Nahrung: Apalutamid kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Behandlung sollte von Fachärzten mit Erfahrung in der medikamentösen Behandlung des Prostatakarzinoms eingeleitet und überwacht werden. Die Tabletten werden im Ganzen geschluckt, etwa zur gleichen Uhrzeit jeden Tag, mit oder ohne Nahrung; sie dürfen nicht zerdrückt oder geteilt werden.

Empfohlene Dosis

• 240 mg einmal täglich, als vier 60-mg-Tabletten oder als eine 240-mg-Tablette.
• Die medikamentöse Kastration mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Analogon sollte bei Patienten, die nicht chirurgisch kastriert wurden, während der Behandlung fortgesetzt werden.

Dosisanpassungen

• Wenn eine Toxizität vom Grad 3 oder höher oder eine nicht tolerierbare Reaktion auftritt, ist die Dosis auszusetzen, anstatt die Behandlung dauerhaft abzubrechen, bis sich die Symptome auf Grad 1 oder den ursprünglichen Grad gebessert haben. Dann wird mit derselben Dosis oder, falls gerechtfertigt, mit einer reduzierten Dosis von 180 mg oder 120 mg fortgefahren.
• Schwere Leberfunktionsstörung: 120 mg (zwei 60-mg-Tabletten) einmal täglich.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung.
• Eingeschränkte Nierenfunktion: keine Dosisanpassung bei leichter bis mittelschwerer Einschränkung. Bei schwerer Einschränkung, die nicht untersucht wurde, ist Vorsicht geboten; wenn die Behandlung begonnen wird, sind die Patienten auf Nebenwirkungen zu überwachen und die Dosis ist wie oben beschrieben zu reduzieren.
• Eingeschränkte Leberfunktion: keine Dosisanpassung bei leichter oder mittelschwerer Einschränkung (Child-Pugh A oder B); 120 mg einmal täglich bei schwerer Einschränkung (Child-Pugh C).
• Kinder und Jugendliche: Es gibt keine relevante Anwendung in der pädiatrischen Population.

Vergessene Dosis

Die vergessene Dosis so bald wie möglich am selben Tag einnehmen und am nächsten Tag zum normalen Einnahmeschema zurückkehren. Keine zusätzlichen Tabletten einnehmen, um sie auszugleichen.

Patienten, die Tabletten nicht im Ganzen schlucken können

• Dispergieren in einem Getränk oder weicher Nahrung: Die gesamte Dosis in einen Becher geben, ohne die Tabletten zu zerdrücken oder zu teilen, etwa 20 ml nicht kohlensäurehaltiges Wasser hinzufügen (etwa 10 ml für die einzelne 240-mg-Tablette), 2 Minuten warten, bis die Tabletten zerfallen sind, und umrühren. 30 ml nicht kohlensäurehaltigen Orangensaft, grünen Tee, Apfelmus, Trinkjoghurt oder weiteres Wasser hinzufügen, umrühren und sofort schlucken. Den Becher mit so viel Wasser ausspülen, dass die gesamte Dosis aufgenommen wird, und sofort austrinken. Die Mischung nicht aufbewahren.
• Nasogastrale Sonde (8 French oder größer): Die gesamte Dosis in den Zylinder einer Spritze von mindestens 50 ml geben (mindestens 20 ml für die 240-mg-Tablette), 20 ml nicht kohlensäurehaltiges Wasser aufziehen (10 ml für die 240-mg-Tablette), 10 Minuten warten, kräftig schütteln und sofort über die Sonde verabreichen. Die Spritze erneut mit nicht kohlensäurehaltigem Wasser füllen und wiederholen, bis kein Rückstand mehr vorhanden ist.

Krampfanfall

Apalutamid wird nicht empfohlen bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder mit prädisponierenden Faktoren, einschließlich zugrunde liegender Hirnverletzung, kürzlich aufgetretenem Schlaganfall (innerhalb eines Jahres), primären Hirntumoren oder Hirnmetastasen. Die Behandlung wird dauerhaft abgebrochen, wenn ein Krampfanfall auftritt, und das Risiko kann bei Arzneimitteln, die die Krampfschwelle senken, höher sein. In den Studien SPARTAN und TITAN, in denen Patienten mit einer solchen Vorgeschichte ausgeschlossen waren, trat bei 0,6 % der Patienten unter Apalutamid und bei 0,2 % unter Placebo ein Krampfanfall auf. Es gibt keine Erfahrungen mit der erneuten Gabe von Apalutamid nach einem Krampfanfall.

Stürze und Frakturen

Das Risiko für Frakturen und Stürze sollte vor Beginn der Behandlung beurteilt werden, und die Patienten sollten gemäß etablierten Leitlinien überwacht und behandelt werden. Die Anwendung knochenaktiver Substanzen sollte erwogen werden.

Ischämische Herzerkrankung und ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungen

Diese Ereignisse, teilweise tödlich, sind aufgetreten, meist bei Patienten mit Risikofaktoren. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome überwacht werden, und Risikofaktoren wie Hypertonie, Diabetes und Dyslipidämie sollten nach dem Behandlungsstandard optimiert werden.

Kürzlich aufgetretene kardiovaskuläre Erkrankung

Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung in den vorangegangenen 6 Monaten (wie schwere oder instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, symptomatische Herzinsuffizienz, thromboembolische Ereignisse oder ventrikuläre Arrhythmien) waren von den Studien ausgeschlossen, daher ist die Sicherheit bei ihnen nicht erwiesen. Wenn Apalutamid verordnet wird, sollten sie auf Risikofaktoren wie Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie und andere kardiometabolische Erkrankungen überwacht werden.

Schwangerschaft, Empfängnisverhütung, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: kontraindiziert bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können. Auf der Grundlage einer tierexperimentellen Reproduktionsstudie und des Wirkmechanismus kann Apalutamid fetale Schäden und den Verlust der Schwangerschaft verursachen; es liegen keine Daten bei schwangeren Frauen vor.
• Empfängnisverhütung: Es ist nicht bekannt, ob Apalutamid oder seine Metaboliten im Sperma vorhanden sind. Patienten, die Geschlechtsverkehr mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter haben, sollten während der Behandlung und bis 3 Monate nach der letzten Dosis ein Kondom zusammen mit einer weiteren hochwirksamen Verhütungsmethode verwenden.
• Stillzeit: Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden, und Apalutamid sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• Fertilität: Tierexperimentelle Studien deuten darauf hin, dass Apalutamid die Fertilität bei Männern im zeugungsfähigen Alter verringern kann.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Apalutamid hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurden Krampfanfälle berichtet, und die Patienten sollten über dieses Risiko im Zusammenhang mit dem Führen von Fahrzeugen oder dem Bedienen von Maschinen informiert werden.

Erleada-Tabletten müssen in der Originalverpackung aufbewahrt werden, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen; besondere Temperaturbedingungen für die Lagerung sind nicht erforderlich. Für die 60-mg-Tabletten werden sie in einer Flasche mit 120 Tabletten und 6 g Kieselgel als Trockenmittel oder in Blister-Kalenderpackungen (28-Tage-Packungen mit 112 Tabletten, 30-Tage-Packungen mit 120 Tabletten) geliefert. Die 240-mg-Tabletten werden in einer Flasche mit 30 Tabletten und 2 g Kieselgel als Trockenmittel oder in Blister-Kalenderpackungen (28-Tage-Packungen mit 28 Tabletten, 30-Tage-Packungen mit 30 Tabletten, 84-Tage-Packungen mit 84 Tabletten) geliefert; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

3 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), unterliegt einer eingeschränkten ärztlichen Verschreibung: Die Behandlung wird von Fachärzten mit Erfahrung in der medikamentösen Behandlung des Prostatakarzinoms eingeleitet und überwacht. Apalutamid wird zu Hause eingenommen, daher wird es auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.