Апалутамид

Апалутамид — селективный ингибитор андрогенового рецептора (АР), принимаемый внутрь. Клетки рака предстательной железы зависят от передачи сигнала через андрогеновый рецептор, которая при кастрационно-резистентном заболевании сохраняется за счёт амплификации или мутации гена AR, повышенной экспрессии рецептора или повышенного синтеза андрогенов в самой опухоли. Апалутамид действует на сам рецептор.

Механизм действия

• Блокада рецептора: апалутамид напрямую связывается с лиганд-связывающим доменом АР, препятствует перемещению рецептора в ядро, подавляет его связывание с ДНК и нарушает рецептор-опосредованную транскрипцию. Агонистической активности у него нет. Пролиферация опухолевых клеток снижается, а апоптоз (запрограммированная гибель клеток) возрастает.
• Активный метаболит: N-десметилапалутамид обладает примерно одной третью активности исходного препарата in vitro и, вероятно, вносит вклад в клинический эффект.
• Ответ по ПСА: на фоне АДТ простатспецифический антиген (ПСА) в какой-либо момент становился неопределяемым (ниже 0,2 нг/мл) у 68 % мужчин с mHSPC (исследование TITAN; 32 % при одной АДТ) и у 38 % мужчин с nmCRPC (исследование SPARTAN; ни у одного при одной АДТ). Снижение ПСА не менее чем на 50 % отмечено у 90 % мужчин в обоих исследованиях.
• Электрофизиология сердца: в специальном исследовании интервала QT у 45 пациентов с кастрационно-резистентным раком предстательной железы максимальное среднее изменение QTcF по сравнению с исходным уровнем в равновесном состоянии составило 12,4 мс (верхняя граница 90 % доверительного интервала 16,0 мс).

Фармакокинетика

• Всасывание: пероральная биодоступность составляет около 100 %, медиана времени до достижения максимальной концентрации — 2 часа. Приём жирной пищи не вызвал клинически значимого изменения максимальной концентрации и площади под кривой «концентрация — время» (AUC) и задержал достижение максимума примерно на 2 часа, поэтому таблетки можно принимать независимо от приёма пищи. Препараты, снижающие кислотность, не должны влиять на всасывание, так как апалутамид не ионизирован при физиологическом pH.
• Равновесное состояние: при приёме 240 мг один раз в сутки равновесное состояние достигается через 4 недели, при этом накопление составляет примерно 5-кратное, а колебания в течение суток невелики. Активный метаболит достигает сходной максимальной концентрации и AUC, примерно в 1,3 раза превышающей AUC исходного препарата.
• Распределение: кажущийся объём распределения в равновесном состоянии составляет около 276 л. Связывание с белками плазмы — 96 % для апалутамида и 95 % для N-десметилапалутамида.
• Метаболизм: главным образом с участием CYP2C8 и CYP3A4, которые образуют N-десметилапалутамид. Их вклад составляет около 58 % и 13 % после однократной дозы и 40 % и 37 % в равновесном состоянии. Кажущийся клиренс возрастает при повторном приёме — с 1,3 л/ч после однократной дозы до 2,0 л/ч в равновесном состоянии, вероятно, потому что апалутамид индуцирует собственный метаболизм.
• Выведение: в течение 70 дней после однократной дозы радиоактивно меченного препарата 65 % было обнаружено в моче и 24 % в кале, причём в неизменённом виде выводилась малая часть апалутамида (1,2 % с мочой, 1,5 % с калом). Средний эффективный период полувыведения в равновесном состоянии при nmCRPC составляет около 3 дней.

Апалутамид показан взрослым мужчинам:

• Неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (nmCRPC): для лечения у мужчин с высоким риском развития метастатического заболевания.
• Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы (mHSPC): в комбинации с андроген-депривационной терапией (АДТ).

• Гиперчувствительность к апалутамиду или к любому из вспомогательных веществ.
• Женщины, которые беременны или могут забеременеть.

Наиболее частыми реакциями являются утомляемость (26 %), кожная сыпь (26 % любой степени и 6 % 3-й или 4-й степени), артериальная гипертензия (22 %), приливы жара (18 %), артралгия (17 %), диарея (16 %), падение (13 %) и снижение массы тела (13 %). К другим важным реакциям относятся переломы (11 %), снижение аппетита (11 %) и гипотиреоз (8 %).

Очень частые (≥1/10): снижение аппетита, приливы жара, артериальная гипертензия, диарея, кожная сыпь, перелом, артралгия, утомляемость, снижение массы тела, падение.

Частые (≥1/100 до <1/10): нейтропения, гипотиреоз, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, дисгевзия, ишемические цереброваскулярные нарушения (включая транзиторную ишемическую атаку и инсульт), ишемическая болезнь сердца (включая стенокардию и инфаркт миокарда), зуд, алопеция, мышечные спазмы.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): судороги, синдром беспокойных ног, лихеноидная сыпь.

Частота неизвестна: агранулоцитоз, удлинение интервала QT, интерстициальное заболевание лёгких, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), синдром Стивенса — Джонсона/токсический эпидермальный некролиз (SJS/TEN).

К важным серьёзным реакциям относятся судороги, падения и переломы, ишемическая болезнь сердца и ишемические цереброваскулярные нарушения (некоторые со смертельным исходом), а также перечисленные выше тяжёлые кожные реакции и интерстициальное заболевание лёгких.

Апалутамид индуцирует ферменты и транспортёры и может усиливать выведение многих широко применяемых лекарственных препаратов. Его собственное выведение в равновесном состоянии в сходной степени зависит от CYP2C8 и CYP3A4, поэтому ингибиторы или индукторы любого из этих ферментов, как ожидается, не изменят общую экспозицию клинически значимым образом.

• Препараты, на которые влияет индукция ферментов: их действие может ослабнуть, поэтому при начале приёма апалутамида следует пересмотреть все сопутствующие препараты. Чувствительных субстратов многих метаболизирующих ферментов или транспортёров, как правило, следует избегать, если их эффект имеет большое значение, а дозу нелегко скорректировать по результатам контроля эффективности или концентрации в плазме.
• Варфарин и кумариноподобные антикоагулянты: избегать. Если апалутамид назначают вместе с антикоагулянтом, метаболизируемым CYP2C9 (варфарином или аценокумаролом), МНО следует контролировать чаще.
• Сильные ингибиторы CYP2C8 (гемфиброзил, клопидогрел): гемфиброзил повысил AUC апалутамида на 68 % (на 45 % для суммы активных фракций). Начальной коррекции дозы не требуется, но следует рассмотреть снижение дозы с учётом переносимости.
• Сильные ингибиторы CYP3A4: итраконазол снизил максимальную концентрацию апалутамида на 22 % при сходной AUC.
• Препараты, снижающие порог судорожной готовности: они могут повышать риск судорог.
• Интервал QT: удлинение интервала QT регистрировалось с неизвестной частотой; о мерах предосторожности см. разделы 4.4 и 4.5 SmPC.
• Пища: апалутамид можно принимать независимо от приёма пищи.

Лечение должны начинать и контролировать врачи-специалисты, имеющие опыт медикаментозного лечения рака предстательной железы. Таблетки проглатывают целиком, примерно в одно и то же время каждый день, независимо от приёма пищи; их нельзя измельчать или делить.

Рекомендуемая доза

• 240 мг один раз в сутки, в виде четырёх таблеток по 60 мг или одной таблетки 240 мг.
• Медикаментозную кастрацию аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) следует продолжать во время лечения у пациентов, которым не проводили хирургическую кастрацию.

Коррекция дозы

• При токсичности 3-й степени или выше либо непереносимой реакции следует приостановить приём, а не прекращать лечение навсегда, до улучшения симптомов до 1-й степени или исходной степени. Затем возобновить приём в прежней дозе или, при необходимости, в сниженной дозе 180 мг или 120 мг.
• Тяжёлая печёночная недостаточность: 120 мг (две таблетки по 60 мг) один раз в сутки.

Особые группы пациентов

• Пожилые: коррекция дозы не требуется.
• Почечная недостаточность: коррекция дозы не требуется при лёгкой и умеренной недостаточности. При тяжёлой недостаточности, которая не изучалась, применять с осторожностью; если лечение начато, следует наблюдать за нежелательными реакциями и снижать дозу, как описано выше.
• Печёночная недостаточность: коррекция дозы не требуется при лёгкой или умеренной недостаточности (класс A или B по Чайлду — Пью); 120 мг один раз в сутки при тяжёлой недостаточности (класс C по Чайлду — Пью).
• Дети и подростки: соответствующего применения в педиатрической популяции нет.

Пропущенная доза

Принять её как можно скорее в тот же день и вернуться к обычной схеме на следующий день. Не принимать дополнительные таблетки, чтобы восполнить пропуск.

Пациенты, которые не могут проглотить таблетки целиком

• Растворение в напитке или мягкой пище: поместить всю дозу в чашку, не измельчая и не деля таблетки, добавить около 20 мл негазированной воды (около 10 мл для единственной таблетки 240 мг), подождать 2 минуты, пока таблетки распадутся, и перемешать. Добавить 30 мл негазированного апельсинового сока, зелёного чая, яблочного пюре, питьевого йогурта или ещё воды, перемешать и сразу проглотить. Сполоснуть чашку достаточным количеством воды, чтобы принять всю дозу, и сразу выпить. Не хранить смесь.
• Назогастральный зонд (8 French или больше): поместить всю дозу в цилиндр шприца объёмом не менее 50 мл (не менее 20 мл для таблетки 240 мг), набрать 20 мл негазированной воды (10 мл для таблетки 240 мг), подождать 10 минут, энергично встряхнуть и сразу ввести через зонд. Снова наполнить шприц негазированной водой и повторять, пока не останется остатка.

Судороги

Апалутамид не рекомендуется пациентам с судорогами в анамнезе или предрасполагающими факторами, включая имеющееся повреждение головного мозга, недавний инсульт (в течение одного года), первичные опухоли головного мозга или метастазы в головной мозг. Лечение прекращают навсегда при возникновении судорог, а риск может быть выше при применении препаратов, снижающих порог судорожной готовности. В исследованиях SPARTAN и TITAN, из которых исключали пациентов с такими судорогами в анамнезе, судороги развились у 0,6 % пациентов, получавших апалутамид, и у 0,2 % получавших плацебо. Опыта повторного назначения апалутамида после судорог нет.

Падения и переломы

Перед началом лечения следует оценить риск переломов и падений, а пациентов наблюдать и вести в соответствии с установленными руководствами. Следует рассмотреть применение препаратов, действующих на костную ткань.

Ишемическая болезнь сердца и ишемические цереброваскулярные нарушения

Эти события, некоторые со смертельным исходом, наблюдались в основном у пациентов с факторами риска. За пациентами следует наблюдать для выявления признаков и симптомов, а факторы риска, такие как артериальная гипертензия, сахарный диабет и дислипидемия, оптимизировать в соответствии со стандартом лечения.

Недавнее сердечно-сосудистое заболевание

Пациентов с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием в течение предыдущих 6 месяцев (такими как тяжёлая или нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, симптомная сердечная недостаточность, тромбоэмболические события или желудочковые аритмии) исключали из исследований, поэтому безопасность у них не установлена. Если апалутамид назначен, за ними следует наблюдать для выявления факторов риска, таких как гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и другие кардиометаболические нарушения.

Беременность, контрацепция, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: противопоказан женщинам, которые беременны или могут забеременеть. По данным исследования репродуктивной токсичности на животных и с учётом механизма действия апалутамид может вызывать вред для плода и потерю беременности; данных о применении у беременных женщин нет.
• Контрацепция: неизвестно, присутствуют ли апалутамид или его метаболиты в сперме. Пациентам, имеющим половые контакты с партнёршами репродуктивного возраста, следует использовать презерватив вместе с другим высокоэффективным методом контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы.
• Грудное вскармливание: риск для грудного ребёнка исключить нельзя, и апалутамид не следует применять в период грудного вскармливания.
• Фертильность: исследования на животных указывают на то, что апалутамид может снижать фертильность у мужчин репродуктивного возраста.

Влияние на управление транспортными средствами

Апалутамид не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось о судорогах, и пациентов следует предупредить об этом риске в связи с управлением транспортными средствами или работой с механизмами.

Таблетки Erleada необходимо хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги; особых температурных условий хранения не требуется. Таблетки 60 мг поставляются во флаконе по 120 таблеток с 6 г осушителя (силикагеля) или в блистерных упаковках-кошельках (картонные пачки на 28 дней по 112 таблеток, картонные пачки на 30 дней по 120 таблеток). Таблетки 240 мг поставляются во флаконе по 30 таблеток с 2 г осушителя (силикагеля) или в блистерных упаковках-кошельках (картонные пачки на 28 дней по 28 таблеток, на 30 дней по 30 таблеток, на 84 дня по 84 таблетки); возможно, не все размеры упаковок поступают в продажу. Хранить в месте, недоступном для глаз и рук детей.

3 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным правом назначения: лечение начинают и контролируют врачи-специалисты, имеющие опыт медикаментозного лечения рака предстательной железы. Апалутамид принимают дома, поэтому его поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.