Анастрозол

Анастрозол — потужний, високоселективний нестероїдний інгібітор ароматази, ферментного комплексу, що перетворює андрогени на естрогени. У жінок у постменопаузі естрадіол утворюється переважно в периферичних тканинах, тому блокада цього етапу знижує рівень циркулюючих естрогенів і усуває гормональний стимул росту гормонрецептор-позитивного раку молочної залози.

Механізм дії

• Інгібування ароматази: анастрозол конкурентно й селективно інгібує ароматазу. У жінок у постменопаузі цей фермент перетворює андростендіон на естрон у периферичних тканинах, а естрон потім перетворюється на естрадіол; зниження рівня циркулюючого естрадіолу, як показано, приносить користь жінкам із раком молочної залози.
• Ступінь пригнічення: при дозі 1 мг один раз на добу рівень естрадіолу в жінок у постменопаузі знижувався більш ніж на 80 % (високочутливий метод визначення). Ефект починається протягом першої доби, а естрадіол залишається зниженим приблизно до 6 діб після припинення лікування.
• Відсутність іншої гормональної активності: анастрозол не має прогестагенної, андрогенної чи естрогенної активності. Добові дози до 10 мг не впливають на секрецію кортизолу чи альдостерону ні до, ні після стандартної проби зі стимуляцією АКТГ, тому замісна терапія кортикостероїдами не потрібна.

Фармакокінетика

• Всмоктування: швидке; максимальні концентрації в плазмі зазвичай досягаються протягом 2 годин після прийому дози натще. Їжа незначно сповільнює швидкість, але не ступінь всмоктування, що в рівноважному стані, як очікується, не має значення. Близько 90–95 % рівноважних концентрацій досягається після 7 щоденних доз, із 3–4-кратною кумуляцією. Фармакокінетика не залежить від часу й дози.
• Розподіл: із білками плазми зв’язано лише близько 40 %.
• Метаболізм: інтенсивний у жінок у постменопаузі, шляхом N-деалкілування, гідроксилування та глюкуронідації. Основний метаболіт у плазмі — триазол — не інгібує ароматазу.
• Виведення: повільне, період напіввиведення з плазми становить 40–50 годин. Менш ніж 10 % дози виводиться із сечею в незміненому вигляді протягом 72 годин; метаболіти виводяться переважно нирками.
• Особливі групи пацієнтів: у жінок у постменопаузі фармакокінетика не залежить від віку. У добровольців зі стабільним цирозом печінки уявний пероральний кліренс був приблизно на 30 % нижчим, ніж у підібраних осіб контрольної групи, але концентрації в плазмі залишалися в межах, що спостерігаються в здорових добровольців. При тяжкому порушенні функції нирок (ШКФ нижче 30 мл/хв) уявний кліренс не змінювався.

Анастрозол дозволено до застосування лише в жінок у постменопаузі.

• Поширений рак молочної залози: лікування гормонрецептор-позитивного поширеного раку молочної залози.
• Ранній рак молочної залози (ад’ювантне лікування): ад’ювантне лікування гормонрецептор-позитивного раннього інвазивного раку молочної залози.
• Ранній рак молочної залози після тамоксифену: ад’ювантне лікування гормонрецептор-позитивного раннього інвазивного раку молочної залози в жінок, які вже отримували ад’ювантний тамоксифен протягом 2–3 років.

• Вагітність і грудне вигодовування.
• Встановлена гіперчутливість до анастрозолу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Наведені нижче побічні ефекти отримано в клінічних дослідженнях, постреєстраційних дослідженнях і зі спонтанних повідомлень. Якщо не зазначено іншого, частоту розраховували за даними великого дослідження III фази (ATAC) за участю 9 366 жінок у постменопаузі з операбельним раком молочної залози, які отримували лікування протягом 5 років. Найчастіше повідомляли про головний біль, припливи жару, нудоту, висип, біль і скутість у суглобах, артрит та астенію.

Дуже часті (≥1/10): депресія, головний біль, припливи жару, нудота, висип, біль або скутість у суглобах (артралгія), артрит, остеопороз, астенія.

Часті (≥1/100 до <1/10): анорексія, гіперхолестеринемія, сонливість, синдром зап’ясткового каналу, порушення чутливості (включно з парестезією, втратою смаку та порушенням смаку), діарея, блювання, підвищення рівнів лужної фосфатази, аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази, витончення волосся (алопеція), алергічні реакції, біль у кістках, міалгія, сухість у піхві, вагінальна кровотеча.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): гіперкальціємія (з підвищенням паратиреоїдного гормону або без нього), підвищення рівнів ГГТ і білірубіну, гепатит, кропив’янка, клацаючий палець.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): мультиформна еритема, анафілактоїдна реакція, шкірний васкуліт (включно з окремими повідомленнями про пурпуру Шенлейна — Геноха).

Дуже рідкісні (<1/10 000): синдром Стівенса — Джонсона, ангіоневротичний набряк.

Частота невідома: порушення пам’яті, сухість очей, ліхеноїдний висип, тендиніт, розрив сухожилка.

Примітки до окремих реакцій:

• Синдром зап’ясткового каналу в клінічних дослідженнях відзначали частіше при прийомі анастрозолу, ніж тамоксифену, хоча в більшості випадків він виникав у пацієнток із виявними чинниками ризику.
• Вагінальна кровотеча відзначалася переважно в жінок із поширеним раком молочної залози протягом перших тижнів після переходу з попередньої гормональної терапії. Якщо вона зберігається, слід розглянути додаткове обстеження.
• Шкірний васкуліт і пурпура Шенлейна — Геноха в дослідженні ATAC не спостерігалися, тому їхня категорія «рідкісні» ґрунтується на оцінці за найгіршим сценарієм.

Порівняння з тамоксифеном у дослідженні ATAC (медіана спостереження 68 місяців, події під час лікування та до 14 днів після його припинення):

• Частіше при прийомі анастрозолу: переломи 10,2 % проти 6,8 % (переломи хребта, стегна чи зап’ястка 4,3 % проти 2,9 %); біль або скутість у суглобах 35,6 % проти 29,4 %; ішемічні серцево-судинні події 4,1 % проти 3,4 % (стенокардія 2,3 % проти 1,6 %, інфаркт міокарда 1,2 % проти 1,1 %); остеопороз 10,5 % проти 7,3 %.
• Рідше при прийомі анастрозолу: припливи жару 35,7 % проти 40,9 %; вагінальна кровотеча 5,4 % проти 10,2 %; вагінальні виділення 3,5 % проти 13,2 %; венозні тромбоемболічні події 2,8 % проти 4,5 %; ішемічні цереброваскулярні події 2,0 % проти 2,8 %; катаракта 5,9 % проти 6,9 %; рак ендометрія 0,2 % проти 0,6 %.
• Частота переломів: 22 на 1 000 пацієнто-років при прийомі анастрозолу та 15 при прийомі тамоксифену. Частота при прийомі анастрозолу подібна до описаної в популяціях жінок у постменопаузі того самого віку. Невідомо, чи відображає ця різниця захисну дію тамоксифену, специфічну дію анастрозолу, чи обидві.

Реакції, що потребують негайної уваги, охоплюють тяжкі шкірні реакції (мультиформна еритема, синдром Стівенса — Джонсона), ангіоневротичний набряк і анафілактоїдні реакції, гепатит, розрив сухожилка, переломи внаслідок втрати кісткової маси та ішемічні серцево-судинні події, такі як стенокардія та інфаркт міокарда.

Клінічно значущі взаємодії через ферменти печінки вважаються малоймовірними, але слід уникати лікування, що змінює рівень естрогенів.

• Тамоксифен і терапія, що містить естрогени: не слід призначати їх разом з анастрозолом, оскільки вони можуть послаблювати його фармакологічну дію.
• Препарати, що метаболізуються ферментами CYP: анастрозол інгібує CYP1A2, CYP2C8/9 і CYP3A4 in vitro, але в дозі 1 мг він не чинив значущого впливу на метаболізм антипірину та R- і S-варфарину, тому клінічно значущі взаємодії через ці ферменти малоймовірні.
• Інгібітори CYP: ферменти, що метаболізують анастрозол, не встановлені. Циметидин — слабкий неспецифічний інгібітор CYP — не змінював концентрації анастрозолу в плазмі; вплив потужних інгібіторів CYP невідомий.
• Бісфосфонати: клінічно значущої взаємодії немає. Огляд бази даних безпеки клінічних досліджень не виявив ознак клінічно значущих взаємодій у пацієнток, які приймали також інші часто призначувані препарати.
• Їжа: анастрозол можна приймати незалежно від прийому їжі; їжа незначно сповільнює всмоктування, але не впливає на його ступінь.

Анастрозол приймають внутрішньо один раз на добу, незалежно від прийому їжі. Лікування призначає лікар, який має досвід лікування раку молочної залози.

Рекомендована доза

• 1 мг (одна таблетка) один раз на добу для дорослих, включно з пацієнтами літнього віку.
• Ранній інвазивний рак молочної залози: рекомендована тривалість ад’ювантної ендокринної терапії становить 5 років.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти: корекції дози не потрібно.
• Порушення функції нирок: корекції не потрібно при легкому або помірному порушенні; при тяжкому порушенні застосовувати з обережністю.
• Порушення функції печінки: корекції не потрібно при легкому захворюванні печінки; при помірному або тяжкому порушенні застосовувати з обережністю.
• Діти та підлітки: не рекомендується через відсутність даних щодо безпеки та ефективності.

Застосування лише після настання менопаузи

Анастрозол не можна застосовувати в жінок у пременопаузі. Якщо менопаузальний статус викликає сумніви, його слід підтвердити біохімічно (рівні лютеїнізувального гормону, фолікулостимулювального гормону та/або естрадіолу). Даних, що підтверджують застосування анастрозолу з аналогами ЛГРГ, немає.

Здоров’я кісток

Оскільки анастрозол знижує рівень циркулюючих естрогенів, він може зменшувати мінеральну щільність кісткової тканини та підвищувати ризик переломів. У жінок з остеопорозом або з ризиком його розвитку мінеральну щільність кісткової тканини слід оцінювати на початку лікування та згодом через регулярні проміжки часу. Лікування чи профілактику остеопорозу слід починати за показаннями та ретельно контролювати. Специфічні методи лікування, такі як бісфосфонати, можуть зупинити додаткову втрату кісткової маси, спричинену анастрозолом у жінок у постменопаузі.

Порушення функції печінки та нирок

Анастрозол не вивчали в пацієнток із раком молочної залози з помірним або тяжким порушенням функції печінки. При порушенні функції печінки експозиція може бути вищою, тому препарат слід застосовувати з обережністю, а рішення ухвалювати з урахуванням індивідуальної користі та ризику. У пацієнток із раком молочної залози з тяжким порушенням функції нирок його також не вивчали; при тяжкому порушенні функції нирок (ШКФ нижче 30 мл/хв) експозиція не підвищується, але препарат усе одно слід призначати з обережністю.

Поєднання з тамоксифеном або естрогенами

Тамоксифен і терапію, що містить естрогени, не слід призначати разом з анастрозолом, оскільки вони можуть послаблювати його фармакологічну дію.

Діти та гормон росту

Анастрозол не рекомендується дітям і підліткам: безпеку та ефективність не встановлено, даних про довгострокову безпеку немає. Його не можна призначати разом із терапією гормоном росту хлопчикам із дефіцитом гормону росту (ефективність не було показано, а безпеку не було встановлено в ключовому дослідженні). Оскільки він знижує рівень естрадіолу, його не слід застосовувати разом із терапією гормоном росту в дівчаток із дефіцитом гормону росту.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Вагітність: протипоказаний. Даних щодо застосування у вагітних жінок немає, а дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність.
• Грудне вигодовування: протипоказаний. Даних щодо застосування в період грудного вигодовування немає.
• Фертильність: вплив на фертильність людини не вивчали; дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність.

Лактоза та натрій

Кожна таблетка містить 93 мг лактози моногідрату. Пацієнткам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією препарат приймати не слід. Кожна таблетка містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто по суті «не містить натрію».

Вплив на керування транспортними засобами

Анастрозол не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомляли про астенію та сонливість, тому пацієнткам слід бути обережними, доки ці симптоми зберігаються.

Таблетки Arimidex 1 мг (згідно з іспанською SmPC) не потребують зберігання в холодильнику. Не зберігати при температурі понад 30 °C, зберігати в недоступному та невидимому для дітей місці. Таблетки постачаються в блістерах із ПВХ/алюмінію.

5 років. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), лікування починає лікар, який має досвід лікування раку молочної залози. Таблетки анастрозолу приймають удома, тому їх постачають пацієнтці або лікувальній клініці за рецептом.