Anastrozolo

Anastrozolo è un inibitore non steroideo, potente e altamente selettivo, dell’aromatasi, il complesso enzimatico che converte gli androgeni in estrogeni. Nelle donne in postmenopausa l’estradiolo è prodotto soprattutto nei tessuti periferici, quindi il blocco di questa tappa riduce gli estrogeni circolanti ed elimina lo stimolo ormonale alla crescita del carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali.

Meccanismo d’azione

• Inibizione dell’aromatasi: anastrozolo inibisce l’aromatasi in modo competitivo e selettivo. Nelle donne in postmenopausa l’enzima converte l’androstenedione in estrone nei tessuti periferici, e l’estrone viene poi convertito in estradiolo; la riduzione dei livelli circolanti di estradiolo si è dimostrata vantaggiosa nelle donne con carcinoma mammario.
• Grado di soppressione: con 1 mg una volta al giorno, l’estradiolo è stato soppresso di oltre l’80% nelle donne in postmenopausa (dosaggio ad alta sensibilità). L’effetto inizia entro il primo giorno e l’estradiolo rimane soppresso fino a circa 6 giorni dopo l’interruzione del trattamento.
• Nessun’altra attività ormonale: anastrozolo non ha attività progestinica, androgenica o estrogenica. Dosi giornaliere fino a 10 mg non influenzano la secrezione di cortisolo o di aldosterone, né prima né dopo un test standard di stimolazione con ACTH, quindi non è necessaria una terapia sostitutiva con corticosteroidi.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapido; le concentrazioni plasmatiche massime vengono di norma raggiunte entro 2 ore da una dose assunta a digiuno. Il cibo rallenta lievemente la velocità ma non l’entità dell’assorbimento, il che non dovrebbe avere rilevanza allo stato stazionario. Circa il 90–95% delle concentrazioni allo stato stazionario viene raggiunto dopo 7 dosi giornaliere, con un accumulo di 3–4 volte. La farmacocinetica non dipende dal tempo né dalla dose.
• Distribuzione: solo circa il 40% è legato alle proteine plasmatiche.
• Metabolismo: esteso nelle donne in postmenopausa, tramite N-dealchilazione, idrossilazione e glucuronidazione. Il principale metabolita plasmatico, il triazolo, non inibisce l’aromatasi.
• Eliminazione: lenta, con un’emivita plasmatica di 40–50 ore. Meno del 10% di una dose viene escreto immodificato nelle urine entro 72 ore; i metaboliti sono escreti principalmente per via renale.
• Popolazioni speciali: la farmacocinetica è indipendente dall’età nelle donne in postmenopausa. In volontari con cirrosi epatica stabile, la clearance orale apparente era inferiore di circa il 30% rispetto ai controlli appaiati, ma le concentrazioni plasmatiche sono rimaste entro l’intervallo osservato nei soggetti normali. Nell’insufficienza renale grave (GFR inferiore a 30 ml/min), la clearance apparente era invariata.

Anastrozolo è autorizzato solo nelle donne in postmenopausa.

• Carcinoma mammario avanzato: trattamento del carcinoma mammario avanzato positivo ai recettori ormonali.
• Carcinoma mammario in stadio precoce (trattamento adiuvante): trattamento adiuvante del carcinoma mammario invasivo in stadio precoce positivo ai recettori ormonali.
• Carcinoma mammario in stadio precoce dopo tamoxifene: trattamento adiuvante del carcinoma mammario invasivo in stadio precoce positivo ai recettori ormonali nelle donne che hanno già ricevuto tamoxifene adiuvante per 2–3 anni.

• Gravidanza e allattamento.
• Ipersensibilità nota ad anastrozolo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito derivano da studi clinici, studi post-commercializzazione e segnalazioni spontanee. Salvo diversa indicazione, le frequenze sono state calcolate da un ampio studio di fase III (ATAC) su 9.366 donne in postmenopausa con carcinoma mammario operabile trattate per 5 anni. I più frequentemente segnalati sono cefalea, vampate di calore, nausea, eruzione cutanea, dolore e rigidità articolare, artrite e astenia.

Molto comuni (≥1/10): depressione, cefalea, vampate di calore, nausea, eruzione cutanea, dolore o rigidità articolare (artralgia), artrite, osteoporosi, astenia.

Comuni (≥1/100, <1/10): anoressia, ipercolesterolemia, sonnolenza, sindrome del tunnel carpale, disturbi sensoriali (comprese parestesia, perdita del gusto e alterazione del gusto), diarrea, vomito, aumenti della fosfatasi alcalina, dell’alanina aminotransferasi e dell’aspartato aminotransferasi, diradamento dei capelli (alopecia), reazioni allergiche, dolore osseo, mialgia, secchezza vaginale, sanguinamento vaginale.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): ipercalcemia (con o senza aumento del paratormone), aumenti della gamma-GT e della bilirubina, epatite, orticaria, dito a scatto.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): eritema multiforme, reazione anafilattoide, vasculite cutanea (comprese alcune segnalazioni di porpora di Schönlein-Henoch).

Molto rari (<1/10.000): sindrome di Stevens-Johnson, angioedema.

Non nota: compromissione della memoria, secchezza oculare, eruzione cutanea lichenoide, tendinite, rottura del tendine.

Note su singole reazioni:

• La sindrome del tunnel carpale è stata segnalata più spesso con anastrozolo che con tamoxifene negli studi clinici, anche se la maggior parte dei casi si è verificata in pazienti con fattori di rischio identificabili.
• Il sanguinamento vaginale è stato segnalato soprattutto in donne con carcinoma mammario avanzato durante le prime settimane dopo il passaggio da una precedente terapia ormonale. Se persiste, va considerata un’ulteriore valutazione.
• La vasculite cutanea e la porpora di Schönlein-Henoch non sono state osservate nello studio ATAC, quindi la loro categoria «rara» si basa sulla stima del caso peggiore.

Confronto con tamoxifene nello studio ATAC (follow-up mediano di 68 mesi, eventi durante il trattamento e fino a 14 giorni dopo la sua interruzione):

• Più frequenti con anastrozolo: fratture 10,2% contro 6,8% (fratture della colonna vertebrale, dell’anca o del polso 4,3% contro 2,9%); dolore o rigidità articolare 35,6% contro 29,4%; eventi cardiovascolari ischemici 4,1% contro 3,4% (angina 2,3% contro 1,6%, infarto del miocardio 1,2% contro 1,1%); osteoporosi 10,5% contro 7,3%.
• Meno frequenti con anastrozolo: vampate di calore 35,7% contro 40,9%; sanguinamento vaginale 5,4% contro 10,2%; perdite vaginali 3,5% contro 13,2%; eventi tromboembolici venosi 2,8% contro 4,5%; eventi cerebrovascolari ischemici 2,0% contro 2,8%; cataratta 5,9% contro 6,9%; carcinoma dell’endometrio 0,2% contro 0,6%.
• Tasso di fratture: 22 per 1.000 anni-paziente con anastrozolo e 15 con tamoxifene. Il tasso con anastrozolo è simile a quello riportato in popolazioni in postmenopausa della stessa età. Non è noto se la differenza rifletta un effetto protettivo di tamoxifene, un effetto specifico di anastrozolo o entrambi.

Le reazioni che richiedono attenzione immediata comprendono reazioni cutanee gravi (eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson), angioedema e reazioni anafilattoidi, epatite, rottura del tendine, fratture da perdita ossea ed eventi cardiovascolari ischemici come angina e infarto del miocardio.

Le interazioni clinicamente significative attraverso gli enzimi epatici sono considerate improbabili, ma i trattamenti che modificano gli estrogeni vanno evitati.

• Tamoxifene e terapia contenente estrogeni: evitare di somministrarli con anastrozolo, perché possono ridurne l’azione farmacologica.
• Medicinali metabolizzati dagli enzimi CYP: anastrozolo inibisce CYP1A2, CYP2C8/9 e CYP3A4 in vitro, ma a 1 mg non ha inibito in modo significativo il metabolismo dell’antipirina né della R- e S-warfarina, quindi sono improbabili interazioni clinicamente significative attraverso questi enzimi.
• Inibitori del CYP: gli enzimi che metabolizzano anastrozolo non sono stati identificati. La cimetidina, un inibitore debole e non specifico del CYP, non ha modificato le concentrazioni plasmatiche di anastrozolo; l’effetto degli inibitori potenti del CYP è sconosciuto.
• Bifosfonati: nessuna interazione clinicamente significativa. Una revisione del database di sicurezza degli studi clinici non ha rilevato prove di interazioni clinicamente significative nelle pazienti che assumevano anche altri medicinali di prescrizione comune.
• Cibo: anastrozolo può essere assunto con o senza cibo; il cibo ne rallenta lievemente l’assorbimento ma non l’entità.

Anastrozolo si assume per bocca, una volta al giorno, con o senza cibo. Il trattamento è prescritto da un medico esperto nel trattamento del carcinoma mammario.

Dose raccomandata

• 1 mg (una compressa) una volta al giorno negli adulti, compresi i pazienti anziani.
• Carcinoma mammario invasivo in stadio precoce: la durata raccomandata del trattamento endocrino adiuvante è di 5 anni.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata; usare con cautela nella compromissione grave.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella malattia epatica lieve; usare con cautela nella compromissione da moderata a grave.
• Bambini e adolescenti: non raccomandato, per la mancanza di dati di sicurezza ed efficacia.

Uso solo dopo la menopausa

Anastrozolo non deve essere usato nelle donne in premenopausa. Quando lo stato menopausale è dubbio, va confermato per via biochimica (livelli di ormone luteinizzante, ormone follicolo-stimolante e/o estradiolo). Non ci sono dati a supporto dell’uso di anastrozolo con gli analoghi dell’LHRH.

Salute delle ossa

Poiché anastrozolo riduce gli estrogeni circolanti, può ridurre la densità minerale ossea e aumentare il rischio di fratture. Nelle donne con osteoporosi o a rischio di svilupparla, la densità minerale ossea va valutata all’inizio del trattamento e successivamente a intervalli regolari. Il trattamento o la profilassi dell’osteoporosi vanno iniziati secondo necessità e monitorati con attenzione. Trattamenti specifici come i bifosfonati possono arrestare la perdita ossea aggiuntiva causata da anastrozolo nelle donne in postmenopausa.

Compromissione epatica e renale

Anastrozolo non è stato studiato in pazienti con carcinoma mammario e compromissione epatica moderata o grave. L’esposizione può essere maggiore nella compromissione epatica, quindi va usato con cautela e la decisione va basata sul beneficio e sul rischio individuali. Non è stato studiato nemmeno in pazienti con carcinoma mammario e compromissione renale grave; l’esposizione non aumenta nella compromissione renale grave (GFR inferiore a 30 ml/min), ma va comunque somministrato con cautela.

Associazione con tamoxifene o estrogeni

Tamoxifene e terapie contenenti estrogeni non devono essere somministrati insieme ad anastrozolo, perché possono indebolirne l’azione farmacologica.

Bambini e ormone della crescita

Anastrozolo non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti: sicurezza ed efficacia non sono state stabilite e non esistono dati di sicurezza a lungo termine. Non deve essere somministrato insieme al trattamento con ormone della crescita ai bambini di sesso maschile con deficit di ormone della crescita (l’efficacia non è stata dimostrata e la sicurezza non è stata stabilita nello studio pivotal). Poiché riduce l’estradiolo, non deve essere usato insieme al trattamento con ormone della crescita nelle bambine con deficit di ormone della crescita.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: controindicato. Non ci sono dati nelle donne in gravidanza e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.
• Allattamento: controindicato. Non ci sono dati sull’uso durante l’allattamento.
• Fertilità: gli effetti sulla fertilità umana non sono stati studiati; gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.

Lattosio e sodio

Ogni compressa contiene 93 mg di lattosio monoidrato. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerlo. Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, quindi è essenzialmente «senza sodio».

Effetto sulla guida

Anastrozolo non ha effetti, o ha effetti trascurabili, sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono state segnalate astenia e sonnolenza, quindi le pazienti devono usare cautela finché questi sintomi persistono.

Le compresse di Arimidex 1 mg (come nell’RCP spagnolo) non richiedono refrigerazione. Non conservare a temperatura superiore a 30 °C e tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Le compresse sono fornite in blister di PVC/alluminio.

5 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), iniziato da un medico esperto nel trattamento del carcinoma mammario. Le compresse di anastrozolo si assumono a casa, quindi vengono fornite alla paziente o alla clinica curante su prescrizione.