Anastrozol

Anastrozol ist ein potenter, hochselektiver, nichtsteroidaler Hemmer der Aromatase, des Enzymkomplexes, der Androgene in Östrogene umwandelt. Bei postmenopausalen Frauen wird Östradiol hauptsächlich in peripheren Geweben gebildet, sodass die Blockade dieses Schritts die zirkulierenden Östrogene senkt und den hormonellen Wachstumsreiz für Hormonrezeptor-positiven Brustkrebs beseitigt.

Wirkmechanismus

• Aromatasehemmung: Anastrozol hemmt die Aromatase kompetitiv und selektiv. Bei postmenopausalen Frauen wandelt das Enzym in peripheren Geweben Androstendion in Östron um, und Östron wird anschließend in Östradiol umgewandelt; die Senkung des zirkulierenden Östradiolspiegels hat sich bei Frauen mit Brustkrebs als vorteilhaft erwiesen.
• Ausmaß der Suppression: Bei 1 mg einmal täglich wurde Östradiol bei postmenopausalen Frauen um mehr als 80 % unterdrückt (hochempfindlicher Assay). Die Wirkung setzt innerhalb des ersten Tages ein, und Östradiol bleibt nach dem Absetzen der Behandlung bis zu etwa 6 Tage lang supprimiert.
• Keine sonstige hormonelle Aktivität: Anastrozol besitzt keine gestagene, androgene oder östrogene Aktivität. Tagesdosen von bis zu 10 mg beeinflussen die Sekretion von Cortisol oder Aldosteron weder vor noch nach einem standardmäßigen ACTH-Stimulationstest, sodass keine Kortikosteroid-Substitution erforderlich ist.

Pharmakokinetik

• Resorption: schnell; maximale Plasmakonzentrationen werden in der Regel innerhalb von 2 Stunden nach einer Dosis auf nüchternen Magen erreicht. Nahrung verlangsamt die Geschwindigkeit geringfügig, nicht jedoch das Ausmaß der Resorption, was im Steady State voraussichtlich ohne Bedeutung ist. Etwa 90–95 % der Steady-State-Konzentrationen werden nach 7 täglichen Dosen erreicht, mit einer 3- bis 4-fachen Akkumulation. Die Pharmakokinetik ist weder zeit- noch dosisabhängig.
• Verteilung: Nur etwa 40 % sind an Plasmaproteine gebunden.
• Metabolismus: umfangreich bei postmenopausalen Frauen, durch N-Dealkylierung, Hydroxylierung und Glucuronidierung. Der wichtigste Plasmametabolit, Triazol, hemmt die Aromatase nicht.
• Elimination: langsam, mit einer Plasmahalbwertszeit von 40 bis 50 Stunden. Weniger als 10 % einer Dosis werden innerhalb von 72 Stunden unverändert im Urin ausgeschieden; die Metaboliten werden überwiegend über die Nieren ausgeschieden.
• Besondere Patientengruppen: Die Pharmakokinetik ist bei postmenopausalen Frauen altersunabhängig. Bei Probandinnen mit stabiler Leberzirrhose war die scheinbare orale Clearance etwa 30 % niedriger als bei vergleichbaren Kontrollpersonen, die Plasmakonzentrationen blieben jedoch im Bereich, der bei gesunden Probanden beobachtet wird. Bei schwerer Niereninsuffizienz (GFR unter 30 ml/min) war die scheinbare Clearance unverändert.

Anastrozol ist nur bei postmenopausalen Frauen zugelassen.

• Fortgeschrittener Brustkrebs: Behandlung des Hormonrezeptor-positiven fortgeschrittenen Brustkrebses.
• Brustkrebs im Frühstadium (adjuvante Behandlung): adjuvante Behandlung des Hormonrezeptor-positiven invasiven Brustkrebses im Frühstadium.
• Brustkrebs im Frühstadium nach Tamoxifen: adjuvante Behandlung des Hormonrezeptor-positiven invasiven Brustkrebses im Frühstadium bei Frauen, die bereits 2 bis 3 Jahre lang adjuvant Tamoxifen erhalten haben.

• Schwangerschaft und Stillzeit.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Anastrozol oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die folgenden Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien, Studien nach der Markteinführung und Spontanberichten. Sofern nicht anders angegeben, wurden die Häufigkeiten anhand einer großen Phase-III-Studie (ATAC) mit 9.366 postmenopausalen Frauen mit operablem Brustkrebs berechnet, die 5 Jahre lang behandelt wurden. Am häufigsten werden Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Übelkeit, Hautausschlag, Gelenkschmerzen und -steifigkeit, Arthritis und Asthenie berichtet.

Sehr häufig (≥1/10): Depression, Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Übelkeit, Hautausschlag, Gelenkschmerzen oder -steifigkeit (Arthralgie), Arthritis, Osteoporose, Asthenie.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Anorexie, Hypercholesterinämie, Somnolenz, Karpaltunnelsyndrom, Sensibilitätsstörungen (einschließlich Parästhesie, Geschmacksverlust und Geschmacksstörung), Diarrhö, Erbrechen, Erhöhungen der alkalischen Phosphatase, der Alanin-Aminotransferase und der Aspartat-Aminotransferase, Haarausdünnung (Alopezie), allergische Reaktionen, Knochenschmerzen, Myalgie, vaginale Trockenheit, vaginale Blutung.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Hyperkalzämie (mit oder ohne Anstieg des Parathormons), Erhöhungen der Gamma-GT und des Bilirubins, Hepatitis, Urtikaria, schnellender Finger.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Erythema multiforme, anaphylaktoide Reaktion, kutane Vaskulitis (einschließlich einiger Berichte über Purpura Schönlein-Henoch).

Sehr selten (<1/10.000): Stevens-Johnson-Syndrom, Angioödem.

Nicht bekannt: Gedächtnisstörung, trockenes Auge, lichenoider Hautausschlag, Tendinitis, Sehnenruptur.

Hinweise zu einzelnen Reaktionen:

• Karpaltunnelsyndrom wurde in klinischen Studien unter Anastrozol häufiger berichtet als unter Tamoxifen, obwohl die meisten Fälle bei Patientinnen mit erkennbaren Risikofaktoren auftraten.
• Vaginale Blutung wurde hauptsächlich bei Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs in den ersten Wochen nach dem Wechsel von einer früheren Hormontherapie berichtet. Hält sie an, sollte eine weitere Abklärung erwogen werden.
• Kutane Vaskulitis und Purpura Schönlein-Henoch wurden in ATAC nicht beobachtet, sodass ihre Einstufung als „selten“ auf der Worst-Case-Schätzung beruht.

Vergleich mit Tamoxifen in ATAC (mediane Nachbeobachtung 68 Monate, Ereignisse während der Behandlung und bis zu 14 Tage nach deren Beendigung):

• Häufiger unter Anastrozol: Frakturen 10,2 % gegenüber 6,8 % (Frakturen von Wirbelsäule, Hüfte oder Handgelenk 4,3 % gegenüber 2,9 %); Gelenkschmerzen oder -steifigkeit 35,6 % gegenüber 29,4 %; ischämische kardiovaskuläre Ereignisse 4,1 % gegenüber 3,4 % (Angina pectoris 2,3 % gegenüber 1,6 %, Myokardinfarkt 1,2 % gegenüber 1,1 %); Osteoporose 10,5 % gegenüber 7,3 %.
• Seltener unter Anastrozol: Hitzewallungen 35,7 % gegenüber 40,9 %; vaginale Blutung 5,4 % gegenüber 10,2 %; vaginaler Ausfluss 3,5 % gegenüber 13,2 %; venöse thromboembolische Ereignisse 2,8 % gegenüber 4,5 %; ischämische zerebrovaskuläre Ereignisse 2,0 % gegenüber 2,8 %; Katarakte 5,9 % gegenüber 6,9 %; Endometriumkarzinom 0,2 % gegenüber 0,6 %.
• Frakturrate: 22 pro 1.000 Patientenjahre unter Anastrozol und 15 unter Tamoxifen. Die Rate unter Anastrozol ähnelt der, die in altersgleichen postmenopausalen Bevölkerungsgruppen berichtet wird. Es ist nicht bekannt, ob der Unterschied eine schützende Wirkung von Tamoxifen, eine spezifische Wirkung von Anastrozol oder beides widerspiegelt.

Reaktionen, die sofortige Aufmerksamkeit erfordern, sind unter anderem schwere Hautreaktionen (Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom), Angioödem und anaphylaktoide Reaktionen, Hepatitis, Sehnenruptur, Frakturen infolge von Knochenschwund sowie ischämische kardiovaskuläre Ereignisse wie Angina pectoris und Myokardinfarkt.

Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen über Leberenzyme gelten als unwahrscheinlich, doch östrogenmodifizierende Behandlungen sollten vermieden werden.

• Tamoxifen und östrogenhaltige Therapie: Die Gabe zusammen mit Anastrozol ist zu vermeiden, da sie dessen pharmakologische Wirkung abschwächen können.
• Durch CYP-Enzyme verstoffwechselte Arzneimittel: Anastrozol hemmt in vitro CYP1A2, CYP2C8/9 und CYP3A4, doch bei 1 mg hemmte es den Metabolismus von Antipyrin oder von R- und S-Warfarin nicht signifikant, sodass klinisch bedeutsame Wechselwirkungen über diese Enzyme unwahrscheinlich sind.
• CYP-Inhibitoren: Die Enzyme, die Anastrozol verstoffwechseln, wurden nicht identifiziert. Cimetidin, ein schwacher unspezifischer CYP-Inhibitor, veränderte die Plasmakonzentrationen von Anastrozol nicht; die Wirkung potenter CYP-Inhibitoren ist unbekannt.
• Bisphosphonate: keine klinisch bedeutsame Wechselwirkung. Eine Auswertung der Sicherheitsdatenbank der klinischen Studien ergab keine Hinweise auf klinisch bedeutsame Wechselwirkungen bei Patientinnen, die auch andere häufig verordnete Arzneimittel einnahmen.
• Nahrung: Anastrozol kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden; Nahrung verlangsamt die Resorption geringfügig, nicht aber deren Ausmaß.

Anastrozol wird einmal täglich oral eingenommen, mit oder ohne Nahrung. Die Behandlung wird von einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Brustkrebs verordnet.

Empfohlene Dosis

• 1 mg (eine Tablette) einmal täglich für Erwachsene, einschließlich älterer Patienten.
• Invasiver Brustkrebs im Frühstadium: Die empfohlene Dauer der adjuvanten endokrinen Behandlung beträgt 5 Jahre.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung.
• Niereninsuffizienz: keine Anpassung bei leichter oder mittelschwerer Insuffizienz; bei schwerer Insuffizienz mit Vorsicht anwenden.
• Leberinsuffizienz: keine Anpassung bei leichter Lebererkrankung; bei mittelschwerer bis schwerer Insuffizienz mit Vorsicht anwenden.
• Kinder und Jugendliche: nicht empfohlen, da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit fehlen.

Anwendung nur nach der Menopause

Anastrozol darf bei prämenopausalen Frauen nicht angewendet werden. Bei Zweifeln am Menopausenstatus sollte dieser biochemisch bestätigt werden (Spiegel von luteinisierendem Hormon, follikelstimulierendem Hormon und/oder Östradiol). Es liegen keine Daten vor, die die Anwendung von Anastrozol mit LHRH-Analoga stützen.

Knochengesundheit

Da Anastrozol das zirkulierende Östrogen senkt, kann es die Knochenmineraldichte verringern und das Frakturrisiko erhöhen. Bei Frauen mit Osteoporose oder einem Osteoporoserisiko sollte die Knochenmineraldichte zu Behandlungsbeginn und danach in regelmäßigen Abständen bestimmt werden. Eine Behandlung oder Prophylaxe der Osteoporose sollte bei Bedarf begonnen und sorgfältig überwacht werden. Spezifische Behandlungen wie Bisphosphonate können den zusätzlichen, durch Anastrozol verursachten Knochenverlust bei postmenopausalen Frauen aufhalten.

Leber- und Niereninsuffizienz

Anastrozol wurde bei Brustkrebspatientinnen mit mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht. Bei Leberinsuffizienz kann die Exposition höher sein, daher ist es mit Vorsicht anzuwenden, und die Entscheidung sollte nach dem individuellen Nutzen und Risiko getroffen werden. Auch bei Brustkrebspatientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz wurde es nicht untersucht; die Exposition ist bei schwerer Niereninsuffizienz (GFR unter 30 ml/min) nicht erhöht, dennoch sollte es mit Vorsicht gegeben werden.

Kombination mit Tamoxifen oder Östrogenen

Tamoxifen und östrogenhaltige Therapien sollten nicht zusammen mit Anastrozol gegeben werden, da sie dessen pharmakologische Wirkung abschwächen können.

Kinder und Wachstumshormon

Anastrozol wird bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen: Sicherheit und Wirksamkeit sind nicht belegt, und es liegen keine Langzeitdaten zur Sicherheit vor. Es darf bei Jungen mit Wachstumshormonmangel nicht zusammen mit einer Wachstumshormonbehandlung gegeben werden (in der Pivotalstudie wurde die Wirksamkeit nicht gezeigt und die Sicherheit nicht belegt). Da es Östradiol senkt, sollte es bei Mädchen mit Wachstumshormonmangel nicht zusammen mit einer Wachstumshormonbehandlung angewendet werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: kontraindiziert. Es liegen keine Daten bei schwangeren Frauen vor, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität.
• Stillzeit: kontraindiziert. Es liegen keine Daten zur Anwendung während der Stillzeit vor.
• Fertilität: Die Auswirkungen auf die menschliche Fertilität wurden nicht untersucht; Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität.

Lactose und Natrium

Jede Tablette enthält 93 mg Lactose-Monohydrat. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, totalem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten es nicht einnehmen. Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist nahezu „natriumfrei“.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Anastrozol hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Asthenie und Somnolenz wurden berichtet, daher sollten die Patientinnen Vorsicht walten lassen, solange diese Symptome anhalten.

Arimidex 1-mg-Tabletten (gemäß der spanischen Fachinformation) müssen nicht gekühlt werden. Nicht über 30 °C lagern und für Kinder unzugänglich und nicht sichtbar aufbewahren. Die Tabletten werden in PVC/Aluminium-Blisterpackungen geliefert.

5 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), eingeleitet von einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Brustkrebs. Anastrozol-Tabletten werden zu Hause eingenommen, daher werden sie auf Verschreibung an die Patientin oder an die behandelnde Klinik abgegeben.