Anastrozole

L’anastrozole est un inhibiteur non stéroïdien puissant et hautement sélectif de l’aromatase, le complexe enzymatique qui convertit les androgènes en œstrogènes. Chez la femme ménopausée, l’estradiol est produit principalement dans les tissus périphériques ; le blocage de cette étape abaisse donc les œstrogènes circulants et supprime le stimulus hormonal de croissance du cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs.

Mécanisme d’action

• Inhibition de l’aromatase : l’anastrozole inhibe l’aromatase de façon compétitive et sélective. Chez la femme ménopausée, l’enzyme convertit l’androstènedione en estrone dans les tissus périphériques, puis l’estrone est convertie en estradiol ; la réduction du taux d’estradiol circulant s’est révélée bénéfique chez les femmes atteintes d’un cancer du sein.
• Degré de suppression : à la dose de 1 mg une fois par jour, l’estradiol a été supprimé de plus de 80 % chez la femme ménopausée (dosage de haute sensibilité). L’effet débute dès le premier jour, et l’estradiol reste supprimé jusqu’à environ 6 jours après l’arrêt du traitement.
• Pas d’autre activité hormonale : l’anastrozole n’a aucune activité progestative, androgénique ou œstrogénique. Des doses quotidiennes allant jusqu’à 10 mg n’affectent pas la sécrétion de cortisol ni d’aldostérone, avant ou après un test de stimulation standard par l’ACTH ; un traitement substitutif par corticoïdes n’est donc pas nécessaire.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapide ; les concentrations plasmatiques maximales sont généralement atteintes dans les 2 heures suivant une dose à jeun. L’alimentation ralentit légèrement la vitesse, mais pas l’importance de l’absorption, ce qui ne devrait pas avoir de conséquence à l’état d’équilibre. Environ 90–95 % des concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes après 7 doses quotidiennes, avec une accumulation de 3 à 4 fois. La pharmacocinétique ne dépend ni du temps ni de la dose.
• Distribution : environ 40 % seulement sont liés aux protéines plasmatiques.
• Métabolisme : important chez la femme ménopausée, par N-désalkylation, hydroxylation et glucuronoconjugaison. Le principal métabolite plasmatique, le triazole, n’inhibe pas l’aromatase.
• Élimination : lente, avec une demi-vie plasmatique de 40 à 50 heures. Moins de 10 % d’une dose sont excrétés sous forme inchangée dans l’urine en 72 heures ; les métabolites sont excrétés principalement par les reins.
• Populations particulières : la pharmacocinétique est indépendante de l’âge chez la femme ménopausée. Chez des volontaires atteints de cirrhose hépatique stable, la clairance orale apparente était inférieure d’environ 30 % à celle de témoins appariés, mais les concentrations plasmatiques sont restées dans l’intervalle observé chez des sujets normaux. En cas d’insuffisance rénale sévère (DFG inférieur à 30 ml/min), la clairance apparente était inchangée.

L’anastrozole est autorisé uniquement chez la femme ménopausée.

• Cancer du sein avancé : traitement du cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux positifs.
• Cancer du sein précoce (traitement adjuvant) : traitement adjuvant du cancer du sein invasif précoce à récepteurs hormonaux positifs.
• Cancer du sein précoce après tamoxifène : traitement adjuvant du cancer du sein invasif précoce à récepteurs hormonaux positifs chez les femmes ayant déjà reçu du tamoxifène adjuvant pendant 2 à 3 ans.

• Grossesse et allaitement.
• Hypersensibilité connue à l’anastrozole ou à l’un des excipients.

Les effets indésirables ci-dessous proviennent d’essais cliniques, d’études post-commercialisation et de notifications spontanées. Sauf indication contraire, les fréquences ont été calculées à partir d’une vaste étude de phase III (ATAC) menée chez 9 366 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein opérable et traitées pendant 5 ans. Les effets les plus fréquemment rapportés sont les céphalées, les bouffées de chaleur, les nausées, l’éruption cutanée, les douleurs et raideurs articulaires, l’arthrite et l’asthénie.

Très fréquents (≥1/10) : dépression, céphalées, bouffées de chaleur, nausées, éruption cutanée, douleurs ou raideurs articulaires (arthralgie), arthrite, ostéoporose, asthénie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : anorexie, hypercholestérolémie, somnolence, syndrome du canal carpien, troubles sensitifs (y compris paresthésie, perte du goût et trouble du goût), diarrhée, vomissements, augmentations des phosphatases alcalines, de l’alanine aminotransférase et de l’aspartate aminotransférase, raréfaction des cheveux (alopécie), réactions allergiques, douleurs osseuses, myalgie, sécheresse vaginale, saignements vaginaux.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : hypercalcémie (avec ou sans augmentation de la parathormone), augmentations des gamma-GT et de la bilirubine, hépatite, urticaire, doigt à ressaut.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : érythème polymorphe, réaction anaphylactoïde, vascularite cutanée (y compris quelques notifications de purpura de Schönlein-Henoch).

Très rares (<1/10 000) : syndrome de Stevens-Johnson, angioedème.

Fréquence indéterminée : troubles de la mémoire, sécheresse oculaire, éruption lichénoïde, tendinite, rupture de tendon.

Notes sur certaines réactions :

• Le syndrome du canal carpien a été rapporté plus souvent avec l’anastrozole qu’avec le tamoxifène dans les essais cliniques, bien que la plupart des cas soient survenus chez des patientes présentant des facteurs de risque identifiables.
• Les saignements vaginaux ont été rapportés principalement chez des femmes atteintes d’un cancer du sein avancé au cours des premières semaines suivant le passage d’un traitement hormonal antérieur. S’ils persistent, un bilan complémentaire doit être envisagé.
• La vascularite cutanée et le purpura de Schönlein-Henoch n’ont pas été observés dans ATAC ; leur catégorie « rare » repose donc sur l’estimation du pire cas.

Comparaison avec le tamoxifène dans ATAC (suivi médian de 68 mois, événements pendant le traitement et jusqu’à 14 jours après son arrêt) :

• Plus fréquents avec l’anastrozole : fractures 10,2 % contre 6,8 % (fractures de la colonne vertébrale, de la hanche ou du poignet 4,3 % contre 2,9 %) ; douleurs ou raideurs articulaires 35,6 % contre 29,4 % ; événements cardiovasculaires ischémiques 4,1 % contre 3,4 % (angor 2,3 % contre 1,6 %, infarctus du myocarde 1,2 % contre 1,1 %) ; ostéoporose 10,5 % contre 7,3 %.
• Moins fréquents avec l’anastrozole : bouffées de chaleur 35,7 % contre 40,9 % ; saignements vaginaux 5,4 % contre 10,2 % ; pertes vaginales 3,5 % contre 13,2 % ; événements thromboemboliques veineux 2,8 % contre 4,5 % ; événements cérébrovasculaires ischémiques 2,0 % contre 2,8 % ; cataractes 5,9 % contre 6,9 % ; cancer de l’endomètre 0,2 % contre 0,6 %.
• Taux de fractures : 22 pour 1 000 patientes-années avec l’anastrozole et 15 avec le tamoxifène. Le taux observé avec l’anastrozole est comparable à celui rapporté dans des populations de femmes ménopausées du même âge. On ne sait pas si cette différence reflète un effet protecteur du tamoxifène, un effet spécifique de l’anastrozole, ou les deux.

Les réactions nécessitant une attention rapide comprennent les réactions cutanées sévères (érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson), l’angioedème et les réactions anaphylactoïdes, l’hépatite, la rupture de tendon, les fractures dues à la perte osseuse et les événements cardiovasculaires ischémiques tels que l’angor et l’infarctus du myocarde.

Les interactions cliniquement significatives via les enzymes hépatiques sont considérées comme peu probables, mais les traitements modifiant les œstrogènes doivent être évités.

• Tamoxifène et traitement contenant des œstrogènes : éviter de les administrer avec l’anastrozole, car ils peuvent réduire son action pharmacologique.
• Médicaments métabolisés par les enzymes CYP : l’anastrozole inhibe CYP1A2, CYP2C8/9 et CYP3A4 in vitro, mais à la dose de 1 mg il n’a pas inhibé de façon significative le métabolisme de l’antipyrine ni de la R- et S-warfarine ; des interactions cliniquement significatives via ces enzymes sont donc peu probables.
• Inhibiteurs des CYP : les enzymes qui métabolisent l’anastrozole n’ont pas été identifiées. La cimétidine, inhibiteur faible et non spécifique des CYP, n’a pas modifié les concentrations plasmatiques d’anastrozole ; l’effet des inhibiteurs puissants des CYP est inconnu.
• Bisphosphonates : pas d’interaction cliniquement significative. Une revue de la base de données de sécurité des essais cliniques n’a trouvé aucun signe d’interactions cliniquement significatives chez les patientes prenant également d’autres médicaments couramment prescrits.
• Alimentation : l’anastrozole peut être pris avec ou sans aliments ; la prise alimentaire ralentit légèrement l’absorption, mais pas son importance.

L’anastrozole se prend par voie orale, une fois par jour, avec ou sans aliments. Le traitement est prescrit par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer du sein.

Dose recommandée

• 1 mg (un comprimé) une fois par jour chez l’adulte, y compris les patients âgés.
• Cancer du sein invasif précoce : la durée recommandée du traitement endocrinien adjuvant est de 5 ans.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement de la dose.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ; utiliser avec prudence en cas d’insuffisance sévère.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’atteinte hépatique légère ; utiliser avec prudence en cas d’insuffisance modérée à sévère.
• Enfants et adolescents : non recommandé, faute de données de sécurité et d’efficacité.

Utilisation uniquement après la ménopause

L’anastrozole ne doit pas être utilisé chez les femmes préménopausées. En cas de doute sur le statut ménopausique, il doit être confirmé par des dosages biologiques (taux d’hormone lutéinisante, d’hormone folliculo-stimulante et/ou d’estradiol). Aucune donnée ne soutient l’utilisation de l’anastrozole avec des analogues de la LHRH.

Santé osseuse

Comme l’anastrozole diminue les œstrogènes circulants, il peut réduire la densité minérale osseuse et augmenter le risque de fractures. Chez les femmes atteintes d’ostéoporose ou exposées à ce risque, la densité minérale osseuse doit être évaluée au début du traitement puis à intervalles réguliers. Un traitement ou une prophylaxie de l’ostéoporose doit être instauré selon le cas et surveillé attentivement. Des traitements spécifiques, comme les bisphosphonates, peuvent stopper la perte osseuse supplémentaire causée par l’anastrozole chez la femme ménopausée.

Insuffisance hépatique et rénale

L’anastrozole n’a pas été étudié chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avec insuffisance hépatique modérée ou sévère. L’exposition peut être plus élevée en cas d’insuffisance hépatique ; il faut donc l’utiliser avec prudence et décider selon le bénéfice et le risque individuels. Il n’a pas non plus été étudié chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avec insuffisance rénale sévère ; l’exposition n’est pas augmentée en cas d’insuffisance rénale sévère (DFG inférieur à 30 ml/min), mais il doit tout de même être administré avec prudence.

Association avec le tamoxifène ou les œstrogènes

Le tamoxifène et les traitements contenant des œstrogènes ne doivent pas être administrés avec l’anastrozole, car ils peuvent affaiblir son action pharmacologique.

Enfants et hormone de croissance

L’anastrozole n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents : sa sécurité et son efficacité n’ont pas été établies et il n’existe pas de données de sécurité à long terme. Il ne doit pas être administré avec un traitement par hormone de croissance chez les garçons présentant un déficit en hormone de croissance (l’efficacité n’a pas été démontrée et la sécurité n’a pas été établie dans l’essai pivot). Comme il diminue l’estradiol, il ne doit pas être utilisé avec un traitement par hormone de croissance chez les filles présentant un déficit en hormone de croissance.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : contre-indiqué. Il n’existe pas de données chez la femme enceinte, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction.
• Allaitement : contre-indiqué. Il n’existe pas de données sur l’utilisation pendant l’allaitement.
• Fertilité : les effets sur la fertilité humaine n’ont pas été étudiés ; les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction.

Lactose et sodium

Chaque comprimé contient 93 mg de lactose monohydraté. Les patientes présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas le prendre. Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, il est donc essentiellement « sans sodium ».

Effet sur la conduite

L’anastrozole n’a pas d’influence, ou une influence négligeable, sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une asthénie et une somnolence ont été rapportées ; les patientes doivent donc faire preuve de prudence tant que ces symptômes persistent.

Les comprimés d’Arimidex 1 mg (selon le RCP espagnol) ne nécessitent pas de réfrigération. Ne pas conserver à une température supérieure à 30 °C, et tenir hors de la vue et de la portée des enfants. Les comprimés sont fournis en plaquettes PVC/aluminium.

5 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), instauré par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer du sein. Les comprimés d’anastrozole se prennent à domicile ; ils sont donc fournis, sur ordonnance, à la patiente ou à la clinique qui la traite.