Anastrozol

Anastrozol is een krachtige, zeer selectieve, niet-steroïdale remmer van aromatase, het enzymcomplex dat androgenen omzet in oestrogenen. Bij postmenopauzale vrouwen wordt oestradiol hoofdzakelijk in perifere weefsels aangemaakt, zodat het blokkeren van deze stap het circulerende oestrogeen verlaagt en de hormonale groeiprikkel voor hormoonreceptorpositieve borstkanker wegneemt.

Werkingsmechanisme

• Aromataseremming: anastrozol remt aromatase competitief en selectief. Bij postmenopauzale vrouwen zet het enzym in perifere weefsels androsteendion om in oestron, en oestron wordt vervolgens omgezet in oestradiol; het verlagen van de circulerende oestradiolspiegel is aangetoond gunstig te zijn voor vrouwen met borstkanker.
• Mate van onderdrukking: bij 1 mg eenmaal daags werd oestradiol bij postmenopauzale vrouwen met meer dan 80% onderdrukt (zeer gevoelige bepaling). Het effect begint binnen de eerste dag, en oestradiol blijft tot ongeveer 6 dagen na het stoppen van de behandeling onderdrukt.
• Geen andere hormonale activiteit: anastrozol heeft geen progestagene, androgene of oestrogene activiteit. Dagelijkse doses tot 10 mg beïnvloeden de secretie van cortisol of aldosteron niet, noch vóór noch na een standaard ACTH-stimulatietest, zodat vervangende behandeling met corticosteroïden niet nodig is.

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel; maximale plasmaconcentraties worden meestal binnen 2 uur na een dosis op een lege maag bereikt. Voedsel vertraagt de snelheid licht, maar niet de mate van absorptie, wat naar verwachting bij steady state niet van belang is. Ongeveer 90–95% van de steady-stateconcentraties wordt bereikt na 7 dagelijkse doses, met 3- tot 4-voudige accumulatie. De farmacokinetiek is niet afhankelijk van tijd of dosis.
• Distributie: slechts ongeveer 40% is gebonden aan plasma-eiwitten.
• Metabolisme: uitgebreid bij postmenopauzale vrouwen, via N-dealkylering, hydroxylering en glucuronidering. De belangrijkste plasmametaboliet, triazool, remt aromatase niet.
• Eliminatie: langzaam, met een plasmahalfwaardetijd van 40 tot 50 uur. Minder dan 10% van een dosis wordt binnen 72 uur onveranderd in de urine uitgescheiden; de metabolieten worden voornamelijk via de nieren uitgescheiden.
• Speciale patiëntengroepen: de farmacokinetiek is bij postmenopauzale vrouwen onafhankelijk van de leeftijd. Bij vrijwilligers met stabiele levercirrose was de schijnbare orale klaring ongeveer 30% lager dan bij vergelijkbare controlepersonen, maar bleven de plasmaconcentraties binnen het bereik dat bij normale proefpersonen wordt gezien. Bij ernstige nierfunctiestoornis (GFR lager dan 30 ml/min) was de schijnbare klaring ongewijzigd.

Anastrozol is alleen toegelaten bij postmenopauzale vrouwen.

• Gevorderde borstkanker: behandeling van hormoonreceptorpositieve gevorderde borstkanker.
• Borstkanker in een vroeg stadium (adjuvante behandeling): adjuvante behandeling van hormoonreceptorpositieve invasieve borstkanker in een vroeg stadium.
• Borstkanker in een vroeg stadium na tamoxifen: adjuvante behandeling van hormoonreceptorpositieve invasieve borstkanker in een vroeg stadium bij vrouwen die al 2 tot 3 jaar adjuvant tamoxifen hebben gekregen.

• Zwangerschap en borstvoeding.
• Bekende overgevoeligheid voor anastrozol of voor een van de hulpstoffen.

De onderstaande bijwerkingen zijn afkomstig uit klinische studies, studies na het in de handel brengen en spontane meldingen. Tenzij anders vermeld, zijn de frequenties berekend op basis van een grote fase III-studie (ATAC) bij 9.366 postmenopauzale vrouwen met operabele borstkanker die 5 jaar werden behandeld. Het vaakst gemeld worden hoofdpijn, opvliegers, misselijkheid, uitslag, gewrichtspijn en -stijfheid, artritis en asthenie.

Zeer vaak (≥1/10): depressie, hoofdpijn, opvliegers, misselijkheid, uitslag, gewrichtspijn of -stijfheid (artralgie), artritis, osteoporose, asthenie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): anorexia, hypercholesterolemie, somnolentie, carpaletunnelsyndroom, sensorische stoornissen (waaronder paresthesie, verlies van smaak en smaakstoornis), diarree, braken, verhogingen van alkalische fosfatase, alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase, dunner worden van het haar (alopecia), allergische reacties, botpijn, myalgie, vaginale droogheid, vaginale bloeding.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): hypercalciëmie (met of zonder stijging van het bijschildklierhormoon), verhogingen van gamma-GT en bilirubine, hepatitis, urticaria, trekkervinger.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): erythema multiforme, anafylactoïde reactie, cutane vasculitis (waaronder enkele meldingen van purpura van Henoch-Schönlein).

Zeer zelden (<1/10.000): syndroom van Stevens-Johnson, angio-oedeem.

Niet bekend: geheugenstoornis, droge ogen, lichenoïde uitslag, tendinitis, peesruptuur.

Opmerkingen over afzonderlijke reacties:

• Het carpaletunnelsyndroom werd in klinische studies vaker gemeld met anastrozol dan met tamoxifen, hoewel de meeste gevallen voorkwamen bij patiënten met identificeerbare risicofactoren.
• Vaginale bloeding werd vooral gemeld bij vrouwen met gevorderde borstkanker tijdens de eerste weken na de overstap van een eerdere hormoontherapie. Als de bloeding aanhoudt, moet verder onderzoek worden overwogen.
• Cutane vasculitis en purpura van Henoch-Schönlein werden in ATAC niet gezien, dus hun categorie ‘zelden’ berust op de schatting voor het slechtste geval.

Vergelijking met tamoxifen in ATAC (mediane follow-up 68 maanden, voorvallen tijdens de behandeling en tot 14 dagen na het stoppen):

• Vaker met anastrozol: fracturen 10,2% versus 6,8% (fracturen van wervelkolom, heup of pols 4,3% versus 2,9%); gewrichtspijn of -stijfheid 35,6% versus 29,4%; ischemische cardiovasculaire voorvallen 4,1% versus 3,4% (angina pectoris 2,3% versus 1,6%, myocardinfarct 1,2% versus 1,1%); osteoporose 10,5% versus 7,3%.
• Minder vaak met anastrozol: opvliegers 35,7% versus 40,9%; vaginale bloeding 5,4% versus 10,2%; vaginale afscheiding 3,5% versus 13,2%; veneuze trombo-embolische voorvallen 2,8% versus 4,5%; ischemische cerebrovasculaire voorvallen 2,0% versus 2,8%; cataract 5,9% versus 6,9%; endometriumkanker 0,2% versus 0,6%.
• Fractuurpercentage: 22 per 1.000 patiëntjaren met anastrozol en 15 met tamoxifen. Het percentage met anastrozol is vergelijkbaar met wat is gemeld in postmenopauzale populaties van dezelfde leeftijd. Het is niet bekend of het verschil een beschermend effect van tamoxifen weerspiegelt, een specifiek effect van anastrozol, of beide.

Reacties die snel aandacht vereisen zijn onder meer ernstige huidreacties (erythema multiforme, syndroom van Stevens-Johnson), angio-oedeem en anafylactoïde reacties, hepatitis, peesruptuur, fracturen door botverlies en ischemische cardiovasculaire voorvallen zoals angina pectoris en myocardinfarct.

Klinisch significante interacties via leverenzymen worden onwaarschijnlijk geacht, maar behandelingen die oestrogenen beïnvloeden moeten worden vermeden.

• Tamoxifen en oestrogeenhoudende therapie: vermijd toediening samen met anastrozol, omdat ze de farmacologische werking ervan kunnen verminderen.
• Geneesmiddelen die door CYP-enzymen worden gemetaboliseerd: anastrozol remt in vitro CYP1A2, CYP2C8/9 en CYP3A4, maar bij 1 mg remde het het metabolisme van antipyrine of van R- en S-warfarine niet significant, zodat klinisch significante interacties via deze enzymen onwaarschijnlijk zijn.
• CYP-remmers: de enzymen die anastrozol metaboliseren zijn niet geïdentificeerd. Cimetidine, een zwakke niet-specifieke CYP-remmer, veranderde de plasmaconcentraties van anastrozol niet; het effect van krachtige CYP-remmers is onbekend.
• Bisfosfonaten: geen klinisch significante interactie. Een beoordeling van de veiligheidsdatabase van klinische studies vond geen aanwijzingen voor klinisch significante interacties bij patiënten die ook andere vaak voorgeschreven geneesmiddelen gebruikten.
• Voedsel: anastrozol kan met of zonder voedsel worden ingenomen; voedsel vertraagt de absorptie licht, maar niet de mate ervan.

Anastrozol wordt eenmaal daags via de mond ingenomen, met of zonder voedsel. De behandeling wordt voorgeschreven door een arts met ervaring in de behandeling van borstkanker.

Aanbevolen dosis

• 1 mg (één tablet) eenmaal daags voor volwassenen, ook voor ouderen.
• Invasieve borstkanker in een vroeg stadium: de aanbevolen duur van de adjuvante endocriene behandeling is 5 jaar.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis; voorzichtig gebruiken bij ernstige stoornis.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte leverziekte; voorzichtig gebruiken bij matige tot ernstige stoornis.
• Kinderen en adolescenten: niet aanbevolen, omdat gegevens over veiligheid en werkzaamheid ontbreken.

Alleen gebruiken na de menopauze

Anastrozol mag niet worden gebruikt bij premenopauzale vrouwen. Wanneer de menopauzale status twijfelachtig is, moet deze biochemisch worden bevestigd (spiegels van luteïniserend hormoon, follikelstimulerend hormoon en/of oestradiol). Er zijn geen gegevens die het gebruik van anastrozol met LHRH-analogen ondersteunen.

Botgezondheid

Omdat anastrozol het circulerende oestrogeen verlaagt, kan het de botmineraaldichtheid verminderen en het risico op fracturen verhogen. Bij vrouwen met osteoporose of een risico daarop moet de botmineraaldichtheid bij aanvang van de behandeling en daarna met regelmatige tussenpozen worden beoordeeld. Behandeling of profylaxe van osteoporose moet zo nodig worden gestart en zorgvuldig worden bewaakt. Specifieke behandelingen zoals bisfosfonaten kunnen het extra botverlies door anastrozol bij postmenopauzale vrouwen tegengaan.

Lever- en nierfunctiestoornis

Anastrozol is niet onderzocht bij patiënten met borstkanker met een matige of ernstige leverfunctiestoornis. De blootstelling kan hoger zijn bij een leverfunctiestoornis; gebruik het daarom met voorzichtigheid en beslis op basis van het individuele voordeel en risico. Het is evenmin onderzocht bij patiënten met borstkanker met een ernstige nierfunctiestoornis; de blootstelling is niet verhoogd bij ernstige nierfunctiestoornis (GFR lager dan 30 ml/min), maar het moet toch met voorzichtigheid worden gegeven.

Combinatie met tamoxifen of oestrogenen

Tamoxifen en oestrogeenhoudende therapie mogen niet samen met anastrozol worden gegeven, omdat ze de farmacologische werking ervan kunnen verzwakken.

Kinderen en groeihormoon

Anastrozol wordt niet aanbevolen bij kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld en er zijn geen veiligheidsgegevens op lange termijn. Het mag niet worden gegeven samen met groeihormoonbehandeling aan jongens met groeihormoondeficiëntie (in de pivotale studie werd geen werkzaamheid aangetoond en werd de veiligheid niet vastgesteld). Omdat het oestradiol verlaagt, mag het niet worden gebruikt samen met groeihormoonbehandeling bij meisjes met groeihormoondeficiëntie.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: gecontra-indiceerd. Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen, en dierstudies lieten reproductietoxiciteit zien.
• Borstvoeding: gecontra-indiceerd. Er zijn geen gegevens over gebruik tijdens borstvoeding.
• Vruchtbaarheid: de effecten op de vruchtbaarheid bij mensen zijn niet onderzocht; dierstudies lieten reproductietoxiciteit zien.

Lactose en natrium

Elke tablet bevat 93 mg lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen het niet innemen. Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium en is dus in wezen ‘natriumvrij’.

Effect op de rijvaardigheid

Anastrozol heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Asthenie en somnolentie zijn gemeld, dus patiënten moeten voorzichtig zijn zolang deze symptomen aanhouden.

Arimidex 1 mg-tabletten (zoals in de Spaanse SmPC) hoeven niet in de koelkast te worden bewaard. Niet bewaren boven 30 °C en buiten het zicht en bereik van kinderen houden. De tabletten worden geleverd in PVC/aluminium blisterverpakkingen.

5 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Alleen op recept (Rx), gestart door een arts met ervaring in de behandeling van borstkanker. Anastrozoltabletten worden thuis ingenomen, dus ze worden op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.