Анастрозол

Анастрозол — мощный, высокоселективный нестероидный ингибитор ароматазы, ферментного комплекса, превращающего андрогены в эстрогены. У женщин в постменопаузе эстрадиол образуется главным образом в периферических тканях, поэтому блокада этого этапа снижает уровень циркулирующих эстрогенов и устраняет гормональный стимул роста гормонрецептор-положительного рака молочной железы.

Механизм действия

• Ингибирование ароматазы: анастрозол конкурентно и селективно ингибирует ароматазу. У женщин в постменопаузе этот фермент превращает андростендион в эстрон в периферических тканях, а эстрон затем превращается в эстрадиол; снижение уровня циркулирующего эстрадиола, как показано, приносит пользу женщинам с раком молочной железы.
• Степень подавления: при дозе 1 мг один раз в сутки уровень эстрадиола у женщин в постменопаузе снижался более чем на 80 % (высокочувствительный метод определения). Эффект начинается в течение первых суток, а эстрадиол остаётся сниженным примерно до 6 суток после прекращения лечения.
• Отсутствие другой гормональной активности: у анастрозола нет прогестагенной, андрогенной или эстрогенной активности. Суточные дозы до 10 мг не влияют на секрецию кортизола и альдостерона ни до, ни после стандартной пробы со стимуляцией АКТГ, поэтому заместительная терапия кортикостероидами не требуется.

Фармакокинетика

• Всасывание: быстрое; максимальные концентрации в плазме обычно достигаются в течение 2 часов после приёма дозы натощак. Пища незначительно замедляет скорость, но не степень всасывания, что в равновесном состоянии, как ожидается, не имеет значения. Около 90–95 % равновесных концентраций достигается после 7 ежедневных доз, при 3–4-кратной кумуляции. Фармакокинетика не зависит от времени и дозы.
• Распределение: с белками плазмы связано лишь около 40 %.
• Метаболизм: интенсивный у женщин в постменопаузе, путём N-деалкилирования, гидроксилирования и глюкуронидации. Основной метаболит в плазме — триазол — не ингибирует ароматазу.
• Выведение: медленное, период полувыведения из плазмы составляет 40–50 часов. Менее 10 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде в течение 72 часов; метаболиты выводятся преимущественно почками.
• Особые группы пациентов: у женщин в постменопаузе фармакокинетика не зависит от возраста. У добровольцев со стабильным циррозом печени кажущийся пероральный клиренс был примерно на 30 % ниже, чем у сопоставимых лиц контрольной группы, но концентрации в плазме оставались в пределах, наблюдаемых у здоровых добровольцев. При тяжёлом нарушении функции почек (СКФ ниже 30 мл/мин) кажущийся клиренс не изменялся.

Анастрозол разрешён к применению только у женщин в постменопаузе.

• Распространённый рак молочной железы: лечение гормонрецептор-положительного распространённого рака молочной железы.
• Ранний рак молочной железы (адъювантное лечение): адъювантное лечение гормонрецептор-положительного раннего инвазивного рака молочной железы.
• Ранний рак молочной железы после тамоксифена: адъювантное лечение гормонрецептор-положительного раннего инвазивного рака молочной железы у женщин, которые уже получали адъювантный тамоксифен в течение 2–3 лет.

• Беременность и грудное вскармливание.
• Установленная гиперчувствительность к анастрозолу или к любому из вспомогательных веществ.

Перечисленные ниже побочные эффекты получены в клинических исследованиях, пострегистрационных исследованиях и по спонтанным сообщениям. Если не указано иное, частоту рассчитывали по данным крупного исследования III фазы (ATAC) с участием 9 366 женщин в постменопаузе с операбельным раком молочной железы, получавших лечение в течение 5 лет. Чаще всего сообщалось о головной боли, приливах жара, тошноте, сыпи, боли и скованности в суставах, артрите и астении.

Очень частые (≥1/10): депрессия, головная боль, приливы жара, тошнота, сыпь, боль или скованность в суставах (артралгия), артрит, остеопороз, астения.

Частые (≥1/100 до <1/10): анорексия, гиперхолестеринемия, сонливость, синдром запястного канала, нарушения чувствительности (включая парестезию, потерю вкуса и нарушение вкуса), диарея, рвота, повышение уровней щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, истончение волос (алопеция), аллергические реакции, боль в костях, миалгия, сухость во влагалище, вагинальное кровотечение.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): гиперкальциемия (с повышением паратиреоидного гормона или без него), повышение уровней ГГТ и билирубина, гепатит, крапивница, щёлкающий палец.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): многоформная эритема, анафилактоидная реакция, кожный васкулит (включая отдельные сообщения о пурпуре Шёнлейна — Геноха).

Очень редкие (<1/10 000): синдром Стивенса — Джонсона, ангионевротический отёк.

Частота неизвестна: нарушение памяти, сухость глаз, лихеноидная сыпь, тендинит, разрыв сухожилия.

Примечания к отдельным реакциям:

• Синдром запястного канала в клинических исследованиях отмечали чаще при приёме анастрозола, чем тамоксифена, хотя в большинстве случаев он возникал у пациенток с выявляемыми факторами риска.
• Вагинальное кровотечение отмечали главным образом у женщин с распространённым раком молочной железы в первые недели после перехода с предшествующей гормональной терапии. Если оно сохраняется, следует рассмотреть дополнительное обследование.
• Кожный васкулит и пурпура Шёнлейна — Геноха в исследовании ATAC не наблюдались, поэтому их категория «редкие» основана на оценке по наихудшему сценарию.

Сравнение с тамоксифеном в исследовании ATAC (медиана наблюдения 68 месяцев, события во время лечения и до 14 дней после его прекращения):

• Чаще при приёме анастрозола: переломы 10,2 % против 6,8 % (переломы позвоночника, бедра или запястья 4,3 % против 2,9 %); боль или скованность в суставах 35,6 % против 29,4 %; ишемические сердечно-сосудистые события 4,1 % против 3,4 % (стенокардия 2,3 % против 1,6 %, инфаркт миокарда 1,2 % против 1,1 %); остеопороз 10,5 % против 7,3 %.
• Реже при приёме анастрозола: приливы жара 35,7 % против 40,9 %; вагинальное кровотечение 5,4 % против 10,2 %; влагалищные выделения 3,5 % против 13,2 %; венозные тромбоэмболические события 2,8 % против 4,5 %; ишемические цереброваскулярные события 2,0 % против 2,8 %; катаракта 5,9 % против 6,9 %; рак эндометрия 0,2 % против 0,6 %.
• Частота переломов: 22 на 1 000 пациенто-лет при приёме анастрозола и 15 при приёме тамоксифена. Частота при приёме анастрозола сопоставима с описанной в популяциях женщин в постменопаузе того же возраста. Неизвестно, отражает ли эта разница защитное действие тамоксифена, специфическое действие анастрозола или и то и другое.

Реакции, требующие незамедлительного внимания, включают тяжёлые кожные реакции (многоформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона), ангионевротический отёк и анафилактоидные реакции, гепатит, разрыв сухожилия, переломы вследствие потери костной массы и ишемические сердечно-сосудистые события, такие как стенокардия и инфаркт миокарда.

Клинически значимые взаимодействия через ферменты печени считаются маловероятными, однако следует избегать лечения, изменяющего уровень эстрогенов.

• Тамоксифен и терапия, содержащая эстрогены: не следует назначать их вместе с анастрозолом, так как они могут ослаблять его фармакологическое действие.
• Препараты, метаболизируемые ферментами CYP: анастрозол ингибирует CYP1A2, CYP2C8/9 и CYP3A4 in vitro, но в дозе 1 мг он не оказывал значимого влияния на метаболизм антипирина и R- и S-варфарина, поэтому клинически значимые взаимодействия через эти ферменты маловероятны.
• Ингибиторы CYP: ферменты, метаболизирующие анастрозол, не установлены. Циметидин — слабый неспецифический ингибитор CYP — не изменял концентрации анастрозола в плазме; влияние мощных ингибиторов CYP неизвестно.
• Бисфосфонаты: клинически значимого взаимодействия нет. Анализ базы данных по безопасности клинических исследований не выявил признаков клинически значимых взаимодействий у пациенток, которые принимали также другие часто назначаемые препараты.
• Пища: анастрозол можно принимать независимо от приёма пищи; пища незначительно замедляет всасывание, но не влияет на его степень.

Анастрозол принимают внутрь один раз в сутки, независимо от приёма пищи. Лечение назначает врач, имеющий опыт лечения рака молочной железы.

Рекомендуемая доза

• 1 мг (одна таблетка) один раз в сутки для взрослых, включая пациентов пожилого возраста.
• Ранний инвазивный рак молочной железы: рекомендуемая продолжительность адъювантной эндокринной терапии составляет 5 лет.

Особые группы пациентов

• Пожилые: коррекции дозы не требуется.
• Нарушение функции почек: коррекции не требуется при лёгком или умеренном нарушении; при тяжёлом нарушении применять с осторожностью.
• Нарушение функции печени: коррекции не требуется при лёгком заболевании печени; при умеренном или тяжёлом нарушении применять с осторожностью.
• Дети и подростки: не рекомендуется из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности.

Применение только после наступления менопаузы

Анастрозол нельзя применять у женщин в пременопаузе. Если статус менопаузы вызывает сомнения, его следует подтвердить биохимически (уровни лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и/или эстрадиола). Данных, подтверждающих применение анастрозола с аналогами ЛГРГ, нет.

Здоровье костей

Поскольку анастрозол снижает уровень циркулирующих эстрогенов, он может уменьшать минеральную плотность костной ткани и повышать риск переломов. У женщин с остеопорозом или риском его развития минеральную плотность костной ткани следует оценивать в начале лечения и затем через регулярные интервалы. Лечение или профилактику остеопороза следует начинать по показаниям и тщательно контролировать. Специальные методы лечения, такие как бисфосфонаты, могут остановить дополнительную потерю костной массы, вызванную анастрозолом у женщин в постменопаузе.

Нарушение функции печени и почек

Анастрозол не изучали у пациенток с раком молочной железы с умеренным или тяжёлым нарушением функции печени. При нарушении функции печени экспозиция может быть выше, поэтому препарат следует применять с осторожностью, а решение принимать с учётом индивидуальной пользы и риска. У пациенток с раком молочной железы с тяжёлым нарушением функции почек его также не изучали; при тяжёлом нарушении функции почек (СКФ ниже 30 мл/мин) экспозиция не повышается, но препарат всё же следует назначать с осторожностью.

Сочетание с тамоксифеном или эстрогенами

Тамоксифен и терапию, содержащую эстрогены, не следует назначать вместе с анастрозолом, так как они могут ослаблять его фармакологическое действие.

Дети и гормон роста

Анастрозол не рекомендуется детям и подросткам: безопасность и эффективность не установлены, данных о долгосрочной безопасности нет. Его нельзя назначать вместе с терапией гормоном роста мальчикам с дефицитом гормона роста (эффективность не была показана, а безопасность не была установлена в ключевом исследовании). Поскольку он снижает уровень эстрадиола, его не следует применять вместе с терапией гормоном роста у девочек с дефицитом гормона роста.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: противопоказан. Данных о применении у беременных женщин нет, а исследования на животных выявили репродуктивную токсичность.
• Грудное вскармливание: противопоказан. Данных о применении в период грудного вскармливания нет.
• Фертильность: влияние на фертильность человека не изучали; исследования на животных выявили репродуктивную токсичность.

Лактоза и натрий

Каждая таблетка содержит 93 мг лактозы моногидрата. Пациенткам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией препарат принимать не следует. Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по сути «не содержит натрия».

Влияние на вождение

Анастрозол не влияет или пренебрежимо мало влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось об астении и сонливости, поэтому пациенткам следует соблюдать осторожность, пока эти симптомы сохраняются.

Таблетки Arimidex 1 мг (согласно испанской SmPC) не требуют хранения в холодильнике. Не хранить при температуре выше 30 °C, хранить в недоступном и невидимом для детей месте. Таблетки поставляются в блистерах из ПВХ/алюминия.

5 лет. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), лечение начинает врач, имеющий опыт лечения рака молочной железы. Таблетки анастрозола принимают дома, поэтому их поставляют пациентке или лечащей клинике по рецепту.