Anastrozol

Anastrozol jest silnym, wysoce selektywnym, niesteroidowym inhibitorem aromatazy, kompleksu enzymatycznego przekształcającego androgeny w estrogeny. U kobiet po menopauzie estradiol powstaje głównie w tkankach obwodowych, dlatego zablokowanie tego etapu obniża stężenie krążących estrogenów i usuwa hormonalny bodziec wzrostu raka piersi z dodatnimi receptorami hormonalnymi.

Mechanizm działania

• Hamowanie aromatazy: anastrozol hamuje aromatazę kompetycyjnie i selektywnie. U kobiet po menopauzie enzym przekształca androstendion w estron w tkankach obwodowych, a estron jest następnie przekształcany w estradiol; wykazano, że obniżenie stężenia krążącego estradiolu przynosi korzyść kobietom z rakiem piersi.
• Stopień supresji: po dawce 1 mg raz na dobę stężenie estradiolu u kobiet po menopauzie zmniejszyło się o ponad 80% (test o wysokiej czułości). Działanie rozpoczyna się w ciągu pierwszej doby, a stężenie estradiolu pozostaje obniżone do około 6 dni po zakończeniu leczenia.
• Brak innej aktywności hormonalnej: anastrozol nie wykazuje aktywności progestagennej, androgennej ani estrogennej. Dawki dobowe do 10 mg nie wpływają na wydzielanie kortyzolu ani aldosteronu, zarówno przed standardową próbą stymulacji ACTH, jak i po niej, dlatego leczenie zastępcze kortykosteroidami nie jest potrzebne.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybkie; maksymalne stężenia w osoczu osiągane są zwykle w ciągu 2 godzin od przyjęcia dawki na czczo. Pokarm nieznacznie zwalnia szybkość, ale nie stopień wchłaniania, co w stanie stacjonarnym nie powinno mieć znaczenia. Około 90–95% stężeń w stanie stacjonarnym osiąga się po 7 dawkach dobowych, przy 3- do 4-krotnej kumulacji. Farmakokinetyka nie zależy od czasu ani od dawki.
• Dystrybucja: z białkami osocza wiąże się tylko około 40%.
• Metabolizm: rozległy u kobiet po menopauzie, poprzez N-dealkilację, hydroksylację i glukuronidację. Główny metabolit w osoczu, triazol, nie hamuje aromatazy.
• Eliminacja: powolna, z okresem półtrwania w osoczu wynoszącym 40 do 50 godzin. Mniej niż 10% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 72 godzin; metabolity są wydalane głównie przez nerki.
• Szczególne populacje: u kobiet po menopauzie farmakokinetyka nie zależy od wieku. U ochotników ze stabilną marskością wątroby pozorny klirens po podaniu doustnym był o około 30% niższy niż u dobranych osób z grupy kontrolnej, ale stężenia w osoczu mieściły się w zakresie obserwowanym u zdrowych osób. W ciężkiej niewydolności nerek (GFR poniżej 30 ml/min) pozorny klirens nie zmienił się.

Anastrozol jest dopuszczony do obrotu wyłącznie u kobiet po menopauzie.

• Zaawansowany rak piersi: leczenie zaawansowanego raka piersi z dodatnimi receptorami hormonalnymi.
• Wczesny rak piersi (leczenie adiuwantowe): leczenie adiuwantowe wczesnego inwazyjnego raka piersi z dodatnimi receptorami hormonalnymi.
• Wczesny rak piersi po tamoksyfenie: leczenie adiuwantowe wczesnego inwazyjnego raka piersi z dodatnimi receptorami hormonalnymi u kobiet, które otrzymywały już adiuwantowo tamoksyfen przez 2–3 lata.

• Ciąża i karmienie piersią.
• Znana nadwrażliwość na anastrozol lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

Poniższe działania niepożądane pochodzą z badań klinicznych, badań po wprowadzeniu do obrotu i zgłoszeń spontanicznych. O ile nie zaznaczono inaczej, częstość obliczono na podstawie dużego badania III fazy (ATAC) z udziałem 9366 kobiet po menopauzie z operacyjnym rakiem piersi, leczonych przez 5 lat. Najczęściej zgłaszano ból głowy, uderzenia gorąca, nudności, wysypkę, ból i sztywność stawów, zapalenie stawów i astenię.

Bardzo częste (≥1/10): depresja, ból głowy, uderzenia gorąca, nudności, wysypka, ból lub sztywność stawów (artralgia), zapalenie stawów, osteoporoza, astenia.

Częste (≥1/100 do <1/10): jadłowstręt, hipercholesterolemia, senność, zespół cieśni nadgarstka, zaburzenia czucia (w tym parestezje, utrata smaku i zaburzenia smaku), biegunka, wymioty, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej, przerzedzenie włosów (łysienie), reakcje alergiczne, ból kości, ból mięśni, suchość pochwy, krwawienie z pochwy.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): hiperkalcemia (ze zwiększeniem stężenia parathormonu lub bez), zwiększenie aktywności gamma-GT i stężenia bilirubiny, zapalenie wątroby, pokrzywka, palec trzaskający.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): rumień wielopostaciowy, reakcja rzekomoanafilaktyczna, skórne zapalenie naczyń (w tym pojedyncze zgłoszenia plamicy Schönleina-Henocha).

Bardzo rzadkie (<1/10 000): zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy.

Częstość nieznana: zaburzenia pamięci, suchość oka, wysypka liszajowata, zapalenie ścięgna, zerwanie ścięgna.

Uwagi dotyczące poszczególnych reakcji:

• Zespół cieśni nadgarstka zgłaszano w badaniach klinicznych częściej podczas stosowania anastrozolu niż tamoksyfenu, choć większość przypadków występowała u pacjentek z możliwymi do zidentyfikowania czynnikami ryzyka.
• Krwawienie z pochwy zgłaszano głównie u kobiet z zaawansowanym rakiem piersi w pierwszych tygodniach po zmianie wcześniejszego leczenia hormonalnego. Jeśli utrzymuje się, należy rozważyć dalszą diagnostykę.
• Skórnego zapalenia naczyń i plamicy Schönleina-Henocha nie obserwowano w badaniu ATAC, dlatego ich kategoria „rzadkie” opiera się na oszacowaniu dla najgorszego scenariusza.

Porównanie z tamoksyfenem w badaniu ATAC (mediana obserwacji 68 miesięcy, zdarzenia podczas leczenia i do 14 dni po jego zakończeniu):

• Częściej podczas stosowania anastrozolu: złamania 10,2% wobec 6,8% (złamania kręgosłupa, biodra lub nadgarstka 4,3% wobec 2,9%); ból lub sztywność stawów 35,6% wobec 29,4%; niedokrwienne zdarzenia sercowo-naczyniowe 4,1% wobec 3,4% (dławica piersiowa 2,3% wobec 1,6%, zawał mięśnia sercowego 1,2% wobec 1,1%); osteoporoza 10,5% wobec 7,3%.
• Rzadziej podczas stosowania anastrozolu: uderzenia gorąca 35,7% wobec 40,9%; krwawienie z pochwy 5,4% wobec 10,2%; upławy 3,5% wobec 13,2%; żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe 2,8% wobec 4,5%; niedokrwienne zdarzenia naczyniowo-mózgowe 2,0% wobec 2,8%; zaćma 5,9% wobec 6,9%; rak błony śluzowej macicy 0,2% wobec 0,6%.
• Częstość złamań: 22 na 1000 pacjentolat podczas stosowania anastrozolu i 15 podczas stosowania tamoksyfenu. Częstość podczas stosowania anastrozolu jest podobna do zgłaszanej w populacjach kobiet po menopauzie w tym samym wieku. Nie wiadomo, czy różnica odzwierciedla działanie ochronne tamoksyfenu, swoiste działanie anastrozolu, czy jedno i drugie.

Reakcje wymagające pilnej uwagi obejmują ciężkie reakcje skórne (rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona), obrzęk naczynioruchowy i reakcje rzekomoanafilaktyczne, zapalenie wątroby, zerwanie ścięgna, złamania wynikające z utraty masy kostnej oraz niedokrwienne zdarzenia sercowo-naczyniowe, takie jak dławica piersiowa i zawał mięśnia sercowego.

Klinicznie istotne interakcje za pośrednictwem enzymów wątrobowych uważa się za mało prawdopodobne, ale należy unikać leczenia modyfikującego poziom estrogenów.

• Tamoksyfen i leczenie zawierające estrogeny: należy unikać podawania ich z anastrozolem, ponieważ mogą osłabiać jego działanie farmakologiczne.
• Leki metabolizowane przez enzymy CYP: anastrozol hamuje in vitro CYP1A2, CYP2C8/9 i CYP3A4, ale w dawce 1 mg nie hamował istotnie metabolizmu antypiryny ani R- i S-warfaryny, dlatego klinicznie istotne interakcje za pośrednictwem tych enzymów są mało prawdopodobne.
• Inhibitory CYP: enzymy metabolizujące anastrozol nie zostały zidentyfikowane. Cymetydyna, słaby niespecyficzny inhibitor CYP, nie zmieniała stężeń anastrozolu w osoczu; wpływ silnych inhibitorów CYP nie jest znany.
• Bisfosfoniany: brak klinicznie istotnych interakcji. Przegląd bazy danych dotyczącej bezpieczeństwa z badań klinicznych nie wykazał dowodów klinicznie istotnych interakcji u pacjentek przyjmujących także inne powszechnie przepisywane leki.
• Pokarm: anastrozol można przyjmować z jedzeniem lub bez; pokarm nieznacznie zwalnia wchłanianie, ale nie jego stopień.

Anastrozol przyjmuje się doustnie, raz na dobę, z jedzeniem lub bez. Leczenie przepisuje lekarz doświadczony w leczeniu raka piersi.

Zalecana dawka

• 1 mg (jedna tabletka) raz na dobę u dorosłych, w tym u osób w podeszłym wieku.
• Wczesny inwazyjny rak piersi: zalecany czas trwania adiuwantowego leczenia hormonalnego wynosi 5 lat.

Szczególne populacje

• Osoby w podeszłym wieku: nie jest konieczna zmiana dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki w zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych; stosować ostrożnie w zaburzeniach ciężkich.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki w łagodnej chorobie wątroby; stosować ostrożnie w zaburzeniach umiarkowanych do ciężkich.
• Dzieci i młodzież: niezalecane z powodu braku danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.

Stosowanie wyłącznie po menopauzie

Anastrozolu nie wolno stosować u kobiet przed menopauzą. Gdy status menopauzalny budzi wątpliwości, należy go potwierdzić biochemicznie (stężenia hormonu luteinizującego, hormonu folikulotropowego i (lub) estradiolu). Brak danych potwierdzających stosowanie anastrozolu z analogami LHRH.

Zdrowie kości

Ponieważ anastrozol obniża stężenie krążących estrogenów, może zmniejszać gęstość mineralną kości i zwiększać ryzyko złamań. U kobiet z osteoporozą lub zagrożonych nią gęstość mineralną kości należy ocenić na początku leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu. Leczenie lub profilaktykę osteoporozy należy rozpocząć w razie potrzeby i uważnie monitorować. Swoiste leczenie, takie jak bisfosfoniany, może zatrzymać dodatkową utratę masy kostnej spowodowaną przez anastrozol u kobiet po menopauzie.

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Anastrozolu nie badano u pacjentek z rakiem piersi z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Narażenie może być większe w zaburzeniach czynności wątroby, dlatego należy go stosować ostrożnie, a decyzję podjąć na podstawie indywidualnych korzyści i ryzyka. Nie badano go również u pacjentek z rakiem piersi z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek; narażenie nie jest zwiększone w ciężkich zaburzeniach czynności nerek (GFR poniżej 30 ml/min), ale mimo to należy go podawać ostrożnie.

Skojarzenie z tamoksyfenem lub estrogenami

Tamoksyfenu i leczenia zawierającego estrogeny nie należy podawać razem z anastrozolem, ponieważ mogą osłabiać jego działanie farmakologiczne.

Dzieci i hormon wzrostu

Anastrozolu nie zaleca się u dzieci i młodzieży: nie ustalono jego bezpieczeństwa i skuteczności, a brak jest długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa. Nie wolno go podawać razem z leczeniem hormonem wzrostu chłopcom z niedoborem hormonu wzrostu (w badaniu kluczowym nie wykazano skuteczności i nie ustalono bezpieczeństwa). Ponieważ obniża stężenie estradiolu, nie należy go stosować razem z leczeniem hormonem wzrostu u dziewcząt z niedoborem hormonu wzrostu.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: przeciwwskazany. Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję.
• Karmienie piersią: przeciwwskazany. Brak danych dotyczących stosowania w okresie karmienia piersią.
• Płodność: wpływu na płodność u ludzi nie badano; badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję.

Laktoza i sód

Każda tabletka zawiera 93 mg laktozy jednowodnej. Pacjentki z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinny go przyjmować. Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, co oznacza, że lek jest zasadniczo „wolny od sodu”.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Anastrozol nie wpływa lub wpływa w nieistotnym stopniu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano astenię i senność, dlatego pacjentki powinny zachować ostrożność, dopóki te objawy się utrzymują.

Tabletki Arimidex 1 mg (zgodnie z hiszpańską SmPC) nie wymagają przechowywania w lodówce. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C i przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Tabletki są dostarczane w blistrach PVC/aluminium.

5 lat. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), leczenie rozpoczyna lekarz doświadczony w leczeniu raka piersi. Tabletki anastrozolu przyjmuje się w domu, dlatego są dostarczane pacjentce lub leczącej ją klinice na receptę.