Anastrozol

Anastrozol es un inhibidor no esteroideo, potente y muy selectivo, de la aromatasa, el complejo enzimático que convierte los andrógenos en estrógenos. En las mujeres posmenopáusicas el estradiol se produce sobre todo en los tejidos periféricos, de modo que bloquear este paso reduce los estrógenos circulantes y elimina el estímulo hormonal del crecimiento del cáncer de mama con receptores hormonales positivos.

Mecanismo de acción

• Inhibición de la aromatasa: el anastrozol inhibe la aromatasa de forma competitiva y selectiva. En las mujeres posmenopáusicas la enzima convierte la androstenodiona en estrona en los tejidos periféricos, y la estrona se convierte después en estradiol; se ha demostrado que reducir la concentración de estradiol circulante beneficia a las mujeres con cáncer de mama.
• Grado de supresión: con 1 mg una vez al día, el estradiol se suprimió en más de un 80 % en mujeres posmenopáusicas (ensayo de alta sensibilidad). El efecto comienza durante el primer día, y el estradiol permanece suprimido hasta unos 6 días después de suspender el tratamiento.
• Sin otra actividad hormonal: el anastrozol no tiene actividad progestágena, androgénica ni estrogénica. Dosis diarias de hasta 10 mg no afectan a la secreción de cortisol ni de aldosterona, ni antes ni después de una prueba de estimulación con ACTH estándar, por lo que no se necesita tratamiento sustitutivo con corticoesteroides.

Farmacocinética

• Absorción: rápida; las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan normalmente en las 2 horas siguientes a una dosis en ayunas. Los alimentos reducen ligeramente la velocidad, pero no el grado de absorción, lo que no se espera que tenga importancia en el estado estacionario. Se alcanza alrededor del 90–95 % de las concentraciones en estado estacionario tras 7 dosis diarias, con una acumulación de 3 a 4 veces. La farmacocinética no depende del tiempo ni de la dosis.
• Distribución: solo alrededor del 40 % se une a las proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: extenso en las mujeres posmenopáusicas, mediante N-desalquilación, hidroxilación y glucuronidación. El principal metabolito plasmático, el triazol, no inhibe la aromatasa.
• Eliminación: lenta, con una semivida plasmática de 40 a 50 horas. Menos del 10 % de una dosis se excreta sin cambios en la orina en 72 horas; los metabolitos se excretan sobre todo por vía renal.
• Poblaciones especiales: la farmacocinética es independiente de la edad en las mujeres posmenopáusicas. En voluntarias con cirrosis hepática estable, el aclaramiento oral aparente fue aproximadamente un 30 % menor que en los controles emparejados, pero las concentraciones plasmáticas se mantuvieron dentro del intervalo observado en sujetos normales. En la insuficiencia renal grave (FG inferior a 30 ml/min), el aclaramiento aparente no varió.

El anastrozol está autorizado únicamente en mujeres posmenopáusicas.

• Cáncer de mama avanzado: tratamiento del cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos.
• Cáncer de mama precoz (tratamiento adyuvante): tratamiento adyuvante del cáncer de mama precoz invasivo con receptores hormonales positivos.
• Cáncer de mama precoz tras tamoxifeno: tratamiento adyuvante del cáncer de mama precoz invasivo con receptores hormonales positivos en mujeres que ya han recibido tamoxifeno adyuvante durante 2 a 3 años.

• Embarazo y lactancia.
• Hipersensibilidad conocida al anastrozol o a alguno de los excipientes.

Los efectos adversos que se indican a continuación proceden de ensayos clínicos, estudios poscomercialización y notificaciones espontáneas. Salvo que se indique lo contrario, las frecuencias se calcularon a partir de un gran estudio de fase III (ATAC) en 9.366 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama operable tratadas durante 5 años. Los más notificados son cefalea, sofocos, náuseas, exantema, dolor y rigidez articular, artritis y astenia.

Muy frecuentes (≥1/10): depresión, cefalea, sofocos, náuseas, exantema, dolor o rigidez articular (artralgia), artritis, osteoporosis, astenia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): anorexia, hipercolesterolemia, somnolencia, síndrome del túnel carpiano, alteraciones sensitivas (incluidas parestesia, pérdida del gusto y alteración del gusto), diarrea, vómitos, aumentos de la fosfatasa alcalina, de la alanina aminotransferasa y de la aspartato aminotransferasa, adelgazamiento del cabello (alopecia), reacciones alérgicas, dolor óseo, mialgia, sequedad vaginal, hemorragia vaginal.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): hipercalcemia (con o sin aumento de la hormona paratiroidea), aumentos de la gamma-GT y de la bilirrubina, hepatitis, urticaria, dedo en gatillo.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): eritema multiforme, reacción anafilactoide, vasculitis cutánea (incluidas algunas notificaciones de púrpura de Schönlein-Henoch).

Muy raros (<1/10.000): síndrome de Stevens-Johnson, angioedema.

Frecuencia no conocida: deterioro de la memoria, sequedad ocular, exantema liquenoide, tendinitis, rotura de tendón.

Notas sobre reacciones concretas:

• El síndrome del túnel carpiano se notificó con más frecuencia con anastrozol que con tamoxifeno en los ensayos clínicos, aunque la mayoría de los casos se dieron en pacientes con factores de riesgo identificables.
• La hemorragia vaginal se notificó sobre todo en mujeres con cáncer de mama avanzado durante las primeras semanas tras el cambio desde un tratamiento hormonal anterior. Si persiste, debe considerarse una evaluación adicional.
• La vasculitis cutánea y la púrpura de Schönlein-Henoch no se observaron en el ATAC, por lo que su categoría «rara» se basa en la estimación del peor caso.

Comparación con tamoxifeno en el ATAC (seguimiento mediano de 68 meses, acontecimientos durante el tratamiento y hasta 14 días después de suspenderlo):

• Más frecuentes con anastrozol: fracturas 10,2 % frente a 6,8 % (fracturas de columna, cadera o muñeca 4,3 % frente a 2,9 %); dolor o rigidez articular 35,6 % frente a 29,4 %; acontecimientos cardiovasculares isquémicos 4,1 % frente a 3,4 % (angina 2,3 % frente a 1,6 %, infarto de miocardio 1,2 % frente a 1,1 %); osteoporosis 10,5 % frente a 7,3 %.
• Menos frecuentes con anastrozol: sofocos 35,7 % frente a 40,9 %; hemorragia vaginal 5,4 % frente a 10,2 %; flujo vaginal 3,5 % frente a 13,2 %; acontecimientos tromboembólicos venosos 2,8 % frente a 4,5 %; acontecimientos cerebrovasculares isquémicos 2,0 % frente a 2,8 %; cataratas 5,9 % frente a 6,9 %; cáncer de endometrio 0,2 % frente a 0,6 %.
• Tasa de fracturas: 22 por cada 1.000 pacientes-año con anastrozol y 15 con tamoxifeno. La tasa con anastrozol es similar a la notificada en poblaciones posmenopáusicas de la misma edad. No se sabe si la diferencia refleja un efecto protector del tamoxifeno, un efecto específico del anastrozol o ambos.

Entre las reacciones que requieren atención inmediata figuran las reacciones cutáneas graves (eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson), el angioedema y las reacciones anafilactoides, la hepatitis, la rotura de tendón, las fracturas por pérdida ósea y los acontecimientos cardiovasculares isquémicos, como la angina y el infarto de miocardio.

Se consideran poco probables las interacciones clínicamente significativas a través de las enzimas hepáticas, pero deben evitarse los tratamientos que modifican los estrógenos.

• Tamoxifeno y tratamiento con estrógenos: debe evitarse administrarlos con anastrozol, porque pueden reducir su acción farmacológica.
• Medicamentos metabolizados por enzimas CYP: el anastrozol inhibe in vitro CYP1A2, CYP2C8/9 y CYP3A4, pero a 1 mg no inhibió de forma significativa el metabolismo de la antipirina ni de la R- y S-warfarina, por lo que son poco probables las interacciones clínicamente significativas a través de estas enzimas.
• Inhibidores de CYP: no se han identificado las enzimas que metabolizan el anastrozol. La cimetidina, un inhibidor débil e inespecífico de CYP, no modificó las concentraciones plasmáticas de anastrozol; se desconoce el efecto de los inhibidores potentes de CYP.
• Bisfosfonatos: sin interacción clínicamente significativa. Una revisión de la base de datos de seguridad de los ensayos clínicos no encontró indicios de interacciones clínicamente significativas en pacientes que tomaban también otros medicamentos de prescripción habitual.
• Alimentos: el anastrozol puede tomarse con o sin alimentos; los alimentos retrasan ligeramente la absorción, pero no su grado.

El anastrozol se toma por vía oral, una vez al día, con o sin alimentos. El tratamiento lo prescribe un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer de mama.

Dosis recomendada

• 1 mg (un comprimido) una vez al día en adultos, incluidos los pacientes de edad avanzada.
• Cáncer de mama precoz invasivo: la duración recomendada del tratamiento endocrino adyuvante es de 5 años.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada; utilizar con precaución en la insuficiencia grave.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la hepatopatía leve; utilizar con precaución en la insuficiencia moderada a grave.
• Niños y adolescentes: no se recomienda, porque faltan datos de seguridad y eficacia.

Uso solo después de la menopausia

El anastrozol no debe utilizarse en mujeres premenopáusicas. Cuando existan dudas sobre el estado menopáusico, debe confirmarse por medios bioquímicos (concentraciones de hormona luteinizante, hormona foliculoestimulante y/o estradiol). No hay datos que respalden el uso de anastrozol con análogos de la LHRH.

Salud ósea

Como el anastrozol reduce los estrógenos circulantes, puede disminuir la densidad mineral ósea y aumentar el riesgo de fracturas. A las mujeres con osteoporosis o con riesgo de padecerla se les debe evaluar la densidad mineral ósea al inicio del tratamiento y, después, a intervalos regulares. Debe iniciarse, según proceda, el tratamiento o la profilaxis de la osteoporosis y vigilarse cuidadosamente. Tratamientos específicos, como los bisfosfonatos, pueden detener la pérdida ósea adicional causada por el anastrozol en mujeres posmenopáusicas.

Insuficiencia hepática y renal

No se ha estudiado el anastrozol en pacientes con cáncer de mama con insuficiencia hepática moderada o grave. La exposición puede ser mayor en la insuficiencia hepática, por lo que debe utilizarse con precaución y decidirse según el beneficio y el riesgo individuales. Tampoco se ha estudiado en pacientes con cáncer de mama con insuficiencia renal grave; la exposición no aumenta en la insuficiencia renal grave (FG inferior a 30 ml/min), pero aun así debe administrarse con precaución.

Combinación con tamoxifeno o estrógenos

El tamoxifeno y los tratamientos con estrógenos no deben administrarse junto con anastrozol, porque pueden debilitar su acción farmacológica.

Niños y hormona del crecimiento

No se recomienda el anastrozol en niños y adolescentes: no se ha establecido su seguridad ni su eficacia y no hay datos de seguridad a largo plazo. No debe administrarse con tratamiento con hormona del crecimiento a niños varones con déficit de hormona del crecimiento (no se demostró eficacia y no se estableció la seguridad en el ensayo pivotal). Como reduce el estradiol, no debe utilizarse con tratamiento con hormona del crecimiento en niñas con déficit de hormona del crecimiento.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: contraindicado. No hay datos en mujeres embarazadas, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción.
• Lactancia: contraindicada. No hay datos sobre el uso durante la lactancia.
• Fertilidad: no se han estudiado los efectos sobre la fertilidad humana; los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción.

Lactosa y sodio

Cada comprimido contiene 93 mg de lactosa monohidrato. Las pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlo. Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, por lo que se considera esencialmente «exento de sodio».

Efecto sobre la conducción

El anastrozol tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han notificado astenia y somnolencia, por lo que las pacientes deben tener precaución mientras duren estos síntomas.

Los comprimidos de Arimidex 1 mg (según la ficha técnica española) no necesitan refrigeración. No conservar a temperatura superior a 30 °C y mantener fuera de la vista y del alcance de los niños. Los comprimidos se suministran en blísteres de PVC/aluminio.

5 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx), iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer de mama. Los comprimidos de anastrozol se toman en casa, por lo que se suministran con receta a la paciente o a la clínica que la trata.