Anagrelida

A anagrelida reduz a contagem de plaquetas na trombocitemia essencial. O mecanismo preciso é desconhecido, mas atrasa a maturação dos megacariócitos, as células da medula óssea que produzem as plaquetas. A sua eficácia como agente redutor de plaquetas foi avaliada em quatro ensaios abertos, não controlados, que incluíram mais de 4000 doentes com neoplasias mieloproliferativas. Na trombocitemia essencial, o tempo até à resposta completa (plaquetas reduzidas para 600 × 10⁹/l ou uma redução de 50% em relação ao valor inicial, mantida durante pelo menos 4 semanas) variou entre 4 e 12 semanas. O benefício clínico em termos de acontecimentos trombo-hemorrágicos não foi demonstrado de forma convincente.

Mecanismo de ação

• Maturação dos megacariócitos: em estudos do desenvolvimento de megacariócitos humanos, a anagrelida reduziu a formação de plaquetas ao atrasar a maturação dos megacariócitos e ao reduzir o seu tamanho e ploidia. Observaram-se efeitos semelhantes em biópsias da medula óssea de doentes tratados.
• Fatores de transcrição: em cultura celular, suprimiu a expressão de GATA-1 e FOG-1, de que o desenvolvimento dos megacariócitos necessita, levando a uma menor produção de plaquetas.
• Fosfodiesterase III: a anagrelida inibe a fosfodiesterase III do AMP cíclico. O seu efeito redutor das plaquetas parece não estar relacionado com isto; o efeito na agregação plaquetária só é observado com doses superiores às que reduzem a contagem de plaquetas. O RCM atribui os efeitos indesejáveis mais comuns (cefaleia, palpitações, retenção de líquidos, náuseas, diarreia) a esta inibição da PDE III, e os seus efeitos inotrópicos e cronotrópicos positivos exigem precaução em doentes com doença cardíaca.
• Metabolito ativo: a 3-hidroxi-anagrelida tem uma potência semelhante na redução das plaquetas e inibe a PDE III cerca de 40 vezes mais fortemente do que o fármaco original.
• Início de ação: a contagem de plaquetas começa tipicamente a diminuir no prazo de 14 a 21 dias.

Farmacocinética

• Absorção: pelo menos 70% são absorvidos no intestino, com picos plasmáticos cerca de 1 hora após uma dose em indivíduos em jejum. Os alimentos reduzem a Cmax da anagrelida em 14% e aumentam a sua AUC em 20%, e reduzem a Cmax da 3-hidroxi-anagrelida em 29% sem efeito na sua AUC. Estes efeitos não são considerados clinicamente relevantes. A exposição é proporcional à dose entre 0,5 e 2 mg.
• Metabolismo: principalmente pelo CYP1A2 a 3-hidroxi-anagrelida, que é posteriormente metabolizada pelo CYP1A2 a 2-amino-5,6-dicloro-3,4-di-hidroquinazolina inativa. O omeprazol, um indutor do CYP1A2, reduziu a AUC da anagrelida em 27% e a sua Cmax em 36% (13% e 18% para a 3-hidroxi-anagrelida).
• Eliminação: a semivida plasmática é curta, cerca de 1,3 horas, sem acumulação e sem sinais de autoindução da depuração; o metabolito ativo tem uma semivida de cerca de 2,5 horas. Menos de 1% é recuperado na urina como anagrelida, e o metabolito quinazolínico representa cerca de 18 a 35% da dose na urina.
• Crianças e adolescentes (7 a 16 anos): a exposição normalizada para a dose (Cmax e AUC) tendeu a ser superior à dos adultos, com uma tendência para maior exposição ao metabolito ativo.
• Idosos (65 a 75 anos, em comparação com 22 a 50 anos): a Cmax e a AUC da anagrelida foram 36% e 61% superiores, enquanto as da 3-hidroxi-anagrelida foram 42% e 37% inferiores.
• Compromisso hepático e renal: os dados farmacocinéticos são limitados; o metabolismo hepático é a principal via de depuração.

• Trombocitemia essencial (TE): redução da contagem elevada de plaquetas em doentes de risco com TE que são intolerantes à sua terapêutica atual ou cujas contagens elevadas de plaquetas não são reduzidas para um nível aceitável pela sua terapêutica atual.
• Doente de risco: um doente de risco com TE apresenta um ou mais dos seguintes: idade superior a 60 anos; contagem de plaquetas superior a 1000 × 10⁹/l; antecedentes de acontecimentos trombo-hemorrágicos.

• Hipersensibilidade à anagrelida ou a qualquer um dos excipientes.
• Compromisso hepático moderado ou grave.
• Compromisso renal moderado ou grave (depuração da creatinina inferior a 50 ml/min).

A segurança foi avaliada em quatro estudos abertos: 942 doentes em três deles e 3660 doentes num posterior, com uma dose média de cerca de 2 mg por dia. As reações notificadas com maior frequência foram cefaleia (cerca de 14%), palpitações (cerca de 9%), retenção de líquidos e náuseas (cada uma cerca de 6%) e diarreia (5%). Estas são esperadas com base na farmacologia da anagrelida (inibição da PDE III), e a titulação gradual da dose pode ajudar a reduzi-las.

Muito frequentes (≥1/10): cefaleia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): anemia; retenção de líquidos; tonturas; taquicardia, palpitações; diarreia, vómitos, dor abdominal, náuseas, flatulência; erupção cutânea; fadiga.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): pancitopenia, trombocitopenia, hemorragia, equimose; edema, perda de peso; depressão, amnésia, confusão, insónia, parestesia, hipostesia, nervosismo, boca seca; taquicardia ventricular, insuficiência cardíaca congestiva, fibrilhação auricular, taquicardia supraventricular, arritmia, hipertensão, síncope; hipertensão pulmonar, pneumonia, derrame pleural, dispneia, epistaxe; hemorragia gastrointestinal, pancreatite, anorexia, dispepsia, obstipação, afeção gastrointestinal; aumento das enzimas hepáticas; alopecia, prurido, descoloração da pele; artralgia, mialgia, dor nas costas; impotência; dor torácica, febre, arrepios, mal-estar, fraqueza.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): aumento de peso; enxaqueca, disartria, sonolência, coordenação anormal; diplopia, visão anormal; acufenos; enfarte do miocárdio, cardiomiopatia, cardiomegalia, derrame pericárdico, angina de peito, hipotensão postural, vasodilatação, angina de Prinzmetal; infiltrados pulmonares; colite, gastrite, hemorragia gengival; pele seca; insuficiência renal, noctúria; síndrome gripal, dor, astenia; aumento da creatinina sanguínea.

Desconhecido: enfarte cerebral (ver Advertências e precauções especiais), torsade de pointes; doença pulmonar intersticial, incluindo pneumonite e alveolite alérgica; hepatite; nefrite tubulointersticial.

Os acontecimentos cardiovasculares graves (torsade de pointes, taquicardia ventricular, cardiomiopatia, cardiomegalia, insuficiência cardíaca congestiva), a hipertensão pulmonar e as hemorragias graves quando combinadas com ácido acetilsalicílico são as reações graves importantes. Em crianças, 48 doentes com idades entre os 6 e os 17 anos receberam anagrelida durante até 6,5 anos; a maioria dos acontecimentos estava entre os listados, mas os dados são demasiado limitados para comparação com os adultos.

• Inibidores do CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacina): a anagrelida é metabolizada principalmente pelo CYP1A2, pelo que os inibidores poderiam, em teoria, reduzir a sua depuração e aumentar a exposição.
• Indutores do CYP1A2 (omeprazol): podem reduzir a exposição à anagrelida. O efeito na segurança e na eficácia não está estabelecido, pelo que se recomenda a monitorização clínica e laboratorial e a dose pode ser ajustada, se necessário.
• Efeito nos substratos do CYP1A2: a anagrelida tem uma atividade inibidora limitada do CYP1A2, pelo que existe uma interação teórica com medicamentos depurados da mesma forma, como a teofilina.
• Outros inibidores da PDE III (milrinona, amrinona, enoximona, olprinona, cilostazol): os seus efeitos podem ser exacerbados e a utilização concomitante não é recomendada.
• Ácido acetilsalicílico e outros medicamentos antiplaquetários: a anagrelida pode potenciar os seus efeitos. Com ácido acetilsalicílico 75 mg por dia e anagrelida 1 mg por dia, o efeito antiplaquetário de cada um aumentou e ocorreram hemorragias graves em alguns doentes com TE. O risco da combinação deve ser avaliado antes de iniciar, especialmente em doentes com risco elevado de hemorragia.
• Digoxina e varfarina: sem interação farmacocinética em nenhum dos sentidos.
• Contracetivos orais hormonais: a anagrelida pode causar perturbação intestinal em alguns doentes e prejudicar a sua absorção.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT: é necessária precaução (ver Advertências e precauções especiais).
• Alimentos: os alimentos atrasam a absorção da anagrelida, mas não alteram significativamente a exposição; o efeito não é clinicamente relevante. Pode ser tomada com ou sem alimentos.

O tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência na gestão da trombocitemia essencial. As cápsulas são engolidas inteiras; o conteúdo não deve ser esmagado nem dissolvido num líquido.

Dose recomendada

• Dose inicial: 1 mg por dia, em duas doses fracionadas de 0,5 mg, mantida durante pelo menos uma semana.
• Titulação: após uma semana, a dose pode ser ajustada individualmente até à dose eficaz mais baixa que reduza ou mantenha a contagem de plaquetas abaixo de 600 × 10⁹/l e, idealmente, entre 150 e 400 × 10⁹/l. O aumento não deve exceder 0,5 mg por dia em qualquer semana e a dose única máxima recomendada é de 2,5 mg. Foram utilizadas doses de 10 mg por dia no desenvolvimento clínico.
• Manutenção: observa-se tipicamente uma diminuição da contagem de plaquetas no prazo de 14 a 21 dias e, na maioria dos doentes, é alcançada e mantida uma resposta adequada com 1 a 3 mg por dia.
• Monitorização: os efeitos são monitorizados regularmente. Se a dose inicial for superior a 1 mg por dia, as contagens de plaquetas são feitas a cada dois dias na primeira semana e pelo menos semanalmente até se atingir uma dose de manutenção estável.

Populações especiais

• Idosos: não é necessário um regime inicial nem um passo de titulação diferentes. Cerca de metade dos doentes tratados no desenvolvimento tinha mais de 60 anos e não necessitou de alteração da dose específica para a idade, mas este grupo etário teve o dobro da incidência de acontecimentos adversos graves, principalmente cardíacos.
• Compromisso renal: os dados farmacocinéticos são limitados. Os riscos e os benefícios são avaliados antes do tratamento; o compromisso moderado ou grave (depuração da creatinina inferior a 50 ml/min) é uma contraindicação.
• Compromisso hepático: os dados são limitados e, como o metabolismo hepático é a principal via de depuração, os doentes com compromisso moderado ou grave não devem ser tratados. No compromisso ligeiro, os riscos e os benefícios são avaliados primeiro; a utilização não é recomendada com transaminases superiores a 5 vezes o limite superior do normal.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas, a experiência é muito limitada e a anagrelida deve ser utilizada com precaução. Os critérios de diagnóstico da OMS para adultos são considerados relevantes para a TE e o diagnóstico deve ser reavaliado periodicamente. A anagrelida só é iniciada quando há sinais de progressão da doença ou de trombose; os benefícios e os riscos são monitorizados regularmente e deve ser considerada a suspensão se a resposta for insatisfatória após cerca de 3 meses. Não é possível fazer nenhuma recomendação sobre a dose.

Risco trombótico e interrupção do tratamento

Deve evitar-se a interrupção abrupta, porque a contagem de plaquetas pode aumentar subitamente e causar complicações trombóticas potencialmente fatais, como o enfarte cerebral. Os doentes devem ser informados sobre como reconhecer os sinais precoces de trombose, como os de enfarte cerebral, e procurar ajuda médica se estes ocorrerem. Após uma interrupção ou suspensão, a contagem de plaquetas começa a subir no prazo de 4 dias e regressa aos valores anteriores ao tratamento no prazo de 10 a 14 dias, possivelmente com um aumento súbito acima do valor inicial, pelo que as plaquetas são monitorizadas frequentemente.

Monitorização

A terapêutica requer uma supervisão clínica rigorosa: hemograma completo (hemoglobina, leucócitos, plaquetas), função hepática (ALT, AST), função renal (creatinina sérica, ureia) e eletrólitos (potássio, magnésio, cálcio). Recomenda-se um exame cardiovascular com um ECG inicial e ecocardiografia para todos os doentes antes do tratamento, com monitorização regular (por exemplo, ECG ou ecocardiografia) durante o tratamento. A hipocaliemia ou a hipomagnesiemia têm de ser corrigidas antes da primeira dose e monitorizadas periodicamente.

Efeitos cardiovasculares

Foram notificados acontecimentos cardiovasculares graves, incluindo torsade de pointes, taquicardia ventricular, cardiomiopatia, cardiomegalia e insuficiência cardíaca congestiva, também em doentes sem suspeita de doença cardíaca e com um exame normal antes do tratamento. Devido aos seus efeitos inotrópicos e cronotrópicos positivos, é necessária precaução em doentes de qualquer idade com doença cardíaca conhecida ou suspeita. É também necessária precaução com fatores de risco para o prolongamento do QT (síndrome do QT longo congénito, antecedentes de prolongamento adquirido do QTc, medicamentos que prolongam o intervalo QTc, hipocaliemia) e quando a exposição à anagrelida ou à 3-hidroxi-anagrelida possa ser superior (compromisso hepático, inibidores do CYP1A2); é aconselhável uma monitorização rigorosa do intervalo QTc. A anagrelida só deve ser utilizada se o benefício esperado superar o risco.

Hipertensão pulmonar

Foram notificados casos de hipertensão pulmonar. Os doentes devem ser avaliados quanto a sinais de doença cardíaca ou pulmonar subjacente antes e durante o tratamento.

Risco de hemorragia

A utilização de anagrelida com ácido acetilsalicílico foi associada a acontecimentos hemorrágicos graves. A combinação com outros inibidores da PDE III não é recomendada.

Compromisso hepático e renal

Os riscos e os benefícios são avaliados antes do tratamento no compromisso hepático ligeiro ou em qualquer compromisso renal, e o tratamento não é recomendado com transaminases superiores a 5 vezes o limite superior do normal.

Crianças e adolescentes

Os dados são muito limitados. O hemograma completo e a função cardíaca, hepática e renal são avaliados antes e regularmente durante o tratamento. A doença pode progredir para mielofibrose ou leucemia mieloide aguda, e as crianças, com uma evolução da doença mais longa, podem ter um risco mais elevado de transformação maligna. Devem ser monitorizadas regularmente quanto à progressão (exame físico, marcadores relevantes da doença, biópsia da medula óssea). Qualquer anomalia é avaliada prontamente, e as medidas podem incluir redução da dose, interrupção ou suspensão.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção adequada durante o tratamento.
• Gravidez: não existem dados adequados. Os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva e o risco para o ser humano é desconhecido, pelo que o Xagrid não é recomendado na gravidez. Uma doente que esteja ou fique grávida deve ser informada do risco potencial para o feto.
• Amamentação: desconhece-se se a anagrelida ou os seus metabolitos passam para o leite humano, mas os dados em animais mostram excreção no leite. Não se pode excluir um risco para o lactente, e a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento.
• Fertilidade: não existem dados em humanos. Em ratos machos, a fertilidade e o desempenho reprodutivo não foram afetados; em ratos fêmeas, com doses acima do intervalo terapêutico, a implantação foi perturbada.

Lactose

Cada cápsula contém lactose (53,7 mg mono-hidratada e 65,8 mg anidra). Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Efeitos sobre a condução

As tonturas foram frequentemente notificadas no desenvolvimento clínico. Os doentes que sintam tonturas não devem conduzir nem utilizar máquinas.

As cápsulas de Xagrid não necessitam de condições especiais de conservação. São fornecidas em frascos de polietileno de alta densidade com 100 cápsulas, com fechos de segurança para crianças e um exsicante. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

4 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), de receita médica restrita (Anexo II B), com o tratamento iniciado por um médico com experiência na gestão da trombocitemia essencial. As cápsulas de anagrelida são tomadas em casa, pelo que são fornecidas ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.