Анагрелид

Анагрелид снижает количество тромбоцитов при эссенциальной тромбоцитемии. Точный механизм неизвестен, но он замедляет созревание мегакариоцитов — клеток костного мозга, образующих тромбоциты. Его эффективность как средства, снижающего количество тромбоцитов, оценивали в четырёх открытых неконтролируемых исследованиях, включавших более 4 000 пациентов с миелопролиферативными новообразованиями. При эссенциальной тромбоцитемии время до полного ответа (снижение количества тромбоцитов до 600 × 10⁹/л или на 50 % от исходного уровня, сохраняющееся не менее 4 недель) составляло от 4 до 12 недель. Клиническая польза в отношении тромбогеморрагических событий убедительно не продемонстрирована.

Механизм действия

• Созревание мегакариоцитов: в исследованиях развития мегакариоцитов человека анагрелид снижал образование тромбоцитов, замедляя созревание мегакариоцитов и уменьшая их размер и плоидность. Сходные эффекты наблюдались при биопсии костного мозга у пациентов, получавших лечение.
• Факторы транскрипции: в клеточной культуре он подавлял экспрессию GATA-1 и FOG-1, необходимых для развития мегакариоцитов, что приводило к снижению продукции тромбоцитов.
• Фосфодиэстераза III: анагрелид ингибирует циклическую АМФ-фосфодиэстеразу III. Его влияние на количество тромбоцитов, по-видимому, с этим не связано; влияние на агрегацию тромбоцитов отмечается только при дозах, превышающих те, которые снижают количество тромбоцитов. SmPC связывает наиболее частые побочные эффекты (головная боль, сердцебиение, задержка жидкости, тошнота, диарея) с этим ингибированием PDE III, а его положительное инотропное и хронотропное действие требует осторожности у пациентов с заболеваниями сердца.
• Активный метаболит: 3-гидроксианагрелид обладает сходной способностью снижать количество тромбоцитов и ингибирует PDE III примерно в 40 раз сильнее, чем исходный препарат.
• Начало действия: количество тромбоцитов обычно начинает снижаться в течение 14–21 дня.

Фармакокинетика

• Всасывание: не менее 70 % всасывается из кишечника, максимальные концентрации в плазме достигаются примерно через 1 час после приёма дозы у людей натощак. Пища снижает Cmax анагрелида на 14 % и повышает его AUC на 20 %, а также снижает Cmax 3-гидроксианагрелида на 29 % без влияния на его AUC. Эти эффекты не считаются клинически значимыми. Экспозиция пропорциональна дозе в диапазоне от 0,5 до 2 мг.
• Метаболизм: в основном с помощью CYP1A2 до 3-гидроксианагрелида, который далее метаболизируется CYP1A2 до неактивного 2-амино-5,6-дихлор-3,4-дигидрохиназолина. Омепразол, индуктор CYP1A2, снижал AUC анагрелида на 27 % и его Cmax на 36 % (13 % и 18 % для 3-гидроксианагрелида).
• Выведение: период полувыведения из плазмы короткий, около 1,3 часа, без кумуляции и без признаков автоиндукции клиренса; у активного метаболита период полувыведения составляет около 2,5 часа. Менее 1 % обнаруживается в моче в виде анагрелида, а хиназолиновый метаболит составляет примерно 18–35 % дозы в моче.
• Дети и подростки (от 7 до 16 лет): экспозиция, нормализованная по дозе (Cmax и AUC), имела тенденцию быть выше, чем у взрослых, с тенденцией к более высокой экспозиции активного метаболита.
• Пожилые пациенты (от 65 до 75 лет по сравнению с лицами от 22 до 50 лет): Cmax и AUC анагрелида были выше на 36 % и 61 %, тогда как для 3-гидроксианагрелида — ниже на 42 % и 37 %.
• Печёночная и почечная недостаточность: фармакокинетические данные ограничены; печёночный метаболизм является основным путём клиренса.

• Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ): снижение повышенного количества тромбоцитов у пациентов с ЭТ группы риска, которые не переносят текущую терапию или у которых повышенное количество тромбоцитов не снижается текущей терапией до приемлемого уровня.
• Пациент группы риска: пациент с ЭТ группы риска имеет один или несколько из следующих признаков: возраст старше 60 лет; количество тромбоцитов выше 1 000 × 10⁹/л; тромбогеморрагические события в анамнезе.

• Гиперчувствительность к анагрелиду или к любому из вспомогательных веществ.
• Печёночная недостаточность средней или тяжёлой степени.
• Почечная недостаточность средней или тяжёлой степени (клиренс креатинина менее 50 мл/мин).

Безопасность оценивали в четырёх открытых исследованиях: 942 пациента в трёх из них и 3 660 пациентов в более позднем, при средней дозе около 2 мг в сутки. Наиболее часто сообщалось о головной боли (около 14 %), сердцебиении (около 9 %), задержке жидкости и тошноте (каждая около 6 %) и диарее (5 %). Это ожидаемо исходя из фармакологии анагрелида (ингибирование PDE III), и постепенное титрование дозы может помочь уменьшить их выраженность.

Очень частые (≥1/10): головная боль.

Частые (≥1/100 до <1/10): анемия; задержка жидкости; головокружение; тахикардия, сердцебиение; диарея, рвота, боль в животе, тошнота, метеоризм; сыпь; утомляемость.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): панцитопения, тромбоцитопения, кровотечение, экхимоз; отёки, снижение массы тела; депрессия, амнезия, спутанность сознания, бессонница, парестезия, гипестезия, нервозность, сухость во рту; желудочковая тахикардия, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, аритмия, артериальная гипертензия, обморок; лёгочная гипертензия, пневмония, плевральный выпот, одышка, носовое кровотечение; желудочно-кишечное кровотечение, панкреатит, анорексия, диспепсия, запор, желудочно-кишечное расстройство; повышение активности печёночных ферментов; алопеция, зуд, изменение цвета кожи; артралгия, миалгия, боль в спине; импотенция; боль в груди, лихорадка, озноб, недомогание, слабость.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): увеличение массы тела; мигрень, дизартрия, сонливость, нарушение координации; диплопия, нарушение зрения; шум в ушах; инфаркт миокарда, кардиомиопатия, кардиомегалия, перикардиальный выпот, стенокардия, ортостатическая гипотензия, вазодилатация, стенокардия Принцметала; лёгочные инфильтраты; колит, гастрит, кровоточивость дёсен; сухость кожи; почечная недостаточность, никтурия; гриппоподобный синдром, боль, астения; повышение креатинина в крови.

Частота неизвестна: инфаркт мозга (см. «Особые указания»), тахикардия типа «пируэт»; интерстициальное заболевание лёгких, включая пневмонит и аллергический альвеолит; гепатит; тубулоинтерстициальный нефрит.

Серьёзные сердечно-сосудистые события (тахикардия типа «пируэт», желудочковая тахикардия, кардиомиопатия, кардиомегалия, застойная сердечная недостаточность), лёгочная гипертензия и тяжёлые кровотечения при сочетании с ацетилсалициловой кислотой являются важными серьёзными реакциями. У детей 48 пациентов в возрасте от 6 до 17 лет получали анагрелид до 6,5 года; большинство событий относилось к перечисленным, но данных слишком мало для сравнения со взрослыми.

• Ингибиторы CYP1A2 (флувоксамин, эноксацин): анагрелид в основном метаболизируется CYP1A2, поэтому ингибиторы теоретически могут снижать его клиренс и повышать экспозицию.
• Индукторы CYP1A2 (омепразол): могут снижать экспозицию анагрелида. Влияние на безопасность и эффективность не установлено, поэтому рекомендуется клинический и лабораторный контроль, а дозу при необходимости можно скорректировать.
• Влияние на субстраты CYP1A2: анагрелид обладает ограниченной ингибирующей активностью в отношении CYP1A2, поэтому теоретически возможно взаимодействие с лекарственными средствами, выводимыми таким же путём, например с теофиллином.
• Другие ингибиторы PDE III (милринон, амринон, эноксимон, олпринон, цилостазол): их эффекты могут усиливаться, одновременное применение не рекомендуется.
• Ацетилсалициловая кислота и другие антиагрегантные препараты: анагрелид может усиливать их эффекты. При приёме ацетилсалициловой кислоты 75 мг в сутки и анагрелида 1 мг в сутки антиагрегантный эффект каждого из них усиливался, а у некоторых пациентов с ЭТ отмечались тяжёлые кровотечения. Риск такой комбинации следует оценить до начала лечения, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения.
• Дигоксин и варфарин: фармакокинетического взаимодействия нет ни в одном из направлений.
• Гормональные пероральные контрацептивы: анагрелид у некоторых пациентов может вызывать расстройство кишечника и нарушать их всасывание.
• Препараты, удлиняющие интервал QT: необходима осторожность (см. «Особые указания»).
• Пища: пища замедляет всасывание анагрелида, но существенно не изменяет экспозицию; этот эффект не имеет клинического значения. Препарат можно принимать с пищей или без неё.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт ведения эссенциальной тромбоцитемии. Капсулы проглатывают целиком; содержимое нельзя измельчать или растворять в жидкости.

Рекомендуемая доза

• Начальная доза: 1 мг в сутки, разделённая на два приёма по 0,5 мг, сохраняется не менее одной недели.
• Титрование: через одну неделю дозу можно индивидуально корректировать до наименьшей эффективной дозы, которая снижает или удерживает количество тромбоцитов ниже 600 × 10⁹/л и в идеале в диапазоне от 150 до 400 × 10⁹/л. Увеличение не должно превышать 0,5 мг в сутки за любую одну неделю, а рекомендуемая максимальная разовая доза составляет 2,5 мг. В клинической разработке применяли дозы 10 мг в сутки.
• Поддерживающее лечение: снижение количества тромбоцитов обычно наблюдается в течение 14–21 дня, и у большинства пациентов адекватный ответ достигается и сохраняется при дозе от 1 до 3 мг в сутки.
• Контроль: эффекты регулярно контролируют. Если начальная доза превышает 1 мг в сутки, количество тромбоцитов определяют каждые два дня в течение первой недели и не реже одного раза в неделю, пока не будет достигнута стабильная поддерживающая доза.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: другая начальная схема или другой шаг титрования не требуются. Около половины пациентов, получавших лечение в ходе разработки, были старше 60 лет и не нуждались в изменении дозы с учётом возраста, однако в этой возрастной группе частота серьёзных нежелательных явлений, в основном сердечных, была вдвое выше.
• Почечная недостаточность: фармакокинетические данные ограничены. Риски и пользу оценивают до начала лечения; почечная недостаточность средней или тяжёлой степени (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) является противопоказанием.
• Печёночная недостаточность: данные ограничены, и поскольку печёночный метаболизм является основным путём клиренса, пациентов с недостаточностью средней или тяжёлой степени лечить не следует. При лёгкой недостаточности сначала оценивают риски и пользу; применение не рекомендуется при уровне трансаминаз более чем в 5 раз выше верхней границы нормы.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность не установлены, опыт применения очень ограничен, анагрелид следует применять с осторожностью. Диагностические критерии ВОЗ для ЭТ у взрослых считаются применимыми, а диагноз следует периодически пересматривать. Анагрелид назначают только при наличии признаков прогрессирования заболевания или тромбоза; пользу и риски регулярно контролируют, и следует рассмотреть прекращение лечения, если ответ неудовлетворителен примерно через 3 месяца. Рекомендации по дозе дать нельзя.

Риск тромбозов и прекращение лечения

Следует избегать резкой отмены, поскольку количество тромбоцитов может внезапно повыситься и вызвать потенциально смертельные тромботические осложнения, такие как инфаркт мозга. Пациентов следует научить распознавать ранние признаки тромбоза, например признаки инфаркта мозга, и обращаться за медицинской помощью при их появлении. После перерыва или отмены количество тромбоцитов начинает расти в течение 4 дней и возвращается к уровню до лечения в течение 10–14 дней, возможно с превышением исходного значения, поэтому тромбоциты контролируют часто.

Контроль

Терапия требует тщательного клинического наблюдения: общий анализ крови (гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты), функция печени (АЛТ, АСТ), функция почек (креатинин сыворотки, мочевина) и электролиты (калий, магний, кальций). Каждому пациенту перед лечением рекомендуется обследование сердечно-сосудистой системы с исходной ЭКГ и эхокардиографией, а во время лечения — регулярный контроль (например, ЭКГ или эхокардиография). Гипокалиемию или гипомагниемию необходимо скорректировать до первой дозы и периодически контролировать.

Сердечно-сосудистые эффекты

Сообщалось о серьёзных сердечно-сосудистых событиях, включая тахикардию типа «пируэт», желудочковую тахикардию, кардиомиопатию, кардиомегалию и застойную сердечную недостаточность, в том числе у пациентов без подозрения на заболевание сердца и с нормальными результатами обследования до лечения. Из-за положительного инотропного и хронотропного действия необходима осторожность у пациентов любого возраста с известным или предполагаемым заболеванием сердца. Осторожность необходима также при факторах риска удлинения интервала QT (врождённый синдром удлинённого интервала QT, приобретённое удлинение интервала QTc в анамнезе, препараты, удлиняющие интервал QTc, гипокалиемия) и там, где экспозиция анагрелида или 3-гидроксианагрелида может быть выше (печёночная недостаточность, ингибиторы CYP1A2); целесообразен тщательный контроль интервала QTc. Анагрелид следует применять, только если ожидаемая польза превышает риск.

Лёгочная гипертензия

Сообщалось о случаях лёгочной гипертензии. Пациентов следует обследовать на признаки лежащего в основе заболевания сердца или лёгких до и во время лечения.

Риск кровотечения

Применение анагрелида вместе с ацетилсалициловой кислотой сопровождалось тяжёлыми геморрагическими событиями. Комбинация с другими ингибиторами PDE III не рекомендуется.

Нарушение функции печени и почек

Риски и пользу оценивают до начала лечения при лёгкой печёночной недостаточности или любой почечной недостаточности, а лечение не рекомендуется при уровне трансаминаз более чем в 5 раз выше верхней границы нормы.

Дети и подростки

Данные очень ограничены. Общий анализ крови, а также функцию сердца, печени и почек оценивают до лечения и регулярно во время него. Заболевание может прогрессировать до миелофиброза или острого миелоидного лейкоза, а у детей, у которых течение болезни дольше, может быть выше риск злокачественной трансформации. За ними следует регулярно наблюдать для выявления прогрессирования (физикальное обследование, соответствующие маркеры заболевания, биопсия костного мозга). Любые отклонения оценивают незамедлительно, а меры могут включать снижение дозы, перерыв в лечении или его прекращение.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины детородного возраста должны использовать надёжную контрацепцию во время лечения.
• Беременность: адекватных данных нет. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность, риск для человека неизвестен, поэтому Xagrid не рекомендуется при беременности. Пациентку, которая беременна или забеременела, следует информировать о потенциальном риске для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли анагрелид или его метаболиты в грудное молоко, но данные на животных показывают выделение с молоком. Риск для младенца исключить нельзя, и грудное вскармливание на время лечения следует прекратить.
• Фертильность: данных у человека нет. У самцов крыс фертильность и репродуктивная функция не изменились; у самок крыс при дозах, превышающих терапевтический диапазон, нарушалась имплантация.

Лактоза

Каждая капсула содержит лактозу (53,7 мг моногидрата и 65,8 мг безводной). Пациентам с редкими наследственными нарушениями — непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией — не следует принимать этот препарат.

Влияние на вождение

В клинической разработке часто сообщалось о головокружении. Пациентам, у которых возникает головокружение, не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Капсулы Xagrid не требуют особых условий хранения. Они поставляются во флаконах из полиэтилена высокой плотности по 100 капсул с крышками, защищёнными от вскрытия детьми, и с влагопоглотителем. Хранить в месте, недоступном для детей и вне поля их зрения.

4 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным врачебным назначением (Приложение II B), при этом лечение начинает врач, имеющий опыт ведения эссенциальной тромбоцитемии. Капсулы анагрелида принимают дома, поэтому они поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту.