Anagrelid

Anagrelid senkt die Thrombozytenzahl bei essenzieller Thrombozythämie. Der genaue Mechanismus ist unbekannt, es verlangsamt jedoch die Reifung der Megakaryozyten, der Knochenmarkzellen, die Thrombozyten bilden. Seine Wirksamkeit als thrombozytensenkendes Mittel wurde in vier offenen, nicht kontrollierten Studien mit mehr als 4.000 Patienten mit myeloproliferativen Neoplasien untersucht. Bei essenzieller Thrombozythämie lag die Zeit bis zum vollständigen Ansprechen (Thrombozytenzahl gesenkt auf 600 × 10⁹/l oder ein Abfall um 50 % gegenüber dem Ausgangswert, mindestens 4 Wochen lang gehalten) zwischen 4 und 12 Wochen. Ein klinischer Nutzen im Hinblick auf thrombotisch-hämorrhagische Ereignisse konnte nicht überzeugend nachgewiesen werden.

Wirkmechanismus

• Reifung der Megakaryozyten: In Studien zur Entwicklung menschlicher Megakaryozyten verringerte Anagrelid die Thrombozytenbildung, indem es die Reifung der Megakaryozyten verzögerte und deren Größe und Ploidie verringerte. Ähnliche Effekte wurden in Knochenmarkbiopsien behandelter Patienten beobachtet.
• Transkriptionsfaktoren: In der Zellkultur unterdrückte es die Expression von GATA-1 und FOG-1, die für die Entwicklung der Megakaryozyten erforderlich sind, was zu einer geringeren Thrombozytenproduktion führte.
• Phosphodiesterase III: Anagrelid hemmt die zyklische-AMP-Phosphodiesterase III. Seine thrombozytensenkende Wirkung scheint damit nicht zusammenzuhängen; die Wirkung auf die Thrombozytenaggregation tritt erst bei Dosen auf, die höher sind als jene, die die Thrombozytenzahl senken. Die Fachinformation führt die häufigsten Nebenwirkungen (Kopfschmerzen, Palpitationen, Flüssigkeitsretention, Übelkeit, Diarrhö) auf diese PDE-III-Hemmung zurück, und seine positiv inotropen und chronotropen Wirkungen erfordern Vorsicht bei Patienten mit Herzerkrankungen.
• Aktiver Metabolit: 3-Hydroxyanagrelid hat eine ähnliche thrombozytensenkende Potenz und hemmt die PDE III etwa 40-mal stärker als die Muttersubstanz.
• Wirkungseintritt: Die Thrombozytenzahl beginnt typischerweise innerhalb von 14 bis 21 Tagen zu sinken.

Pharmakokinetik

• Resorption: Mindestens 70 % werden aus dem Darm resorbiert, wobei die maximalen Plasmaspiegel bei nüchternen Probanden etwa 1 Stunde nach einer Dosis erreicht werden. Nahrung senkt die Cmax von Anagrelid um 14 % und erhöht seine AUC um 20 % und senkt die Cmax von 3-Hydroxyanagrelid um 29 %, ohne Auswirkung auf dessen AUC. Diese Effekte werden nicht als klinisch relevant angesehen. Die Exposition ist zwischen 0,5 und 2 mg dosisproportional.
• Metabolismus: Überwiegend durch CYP1A2 zu 3-Hydroxyanagrelid, das durch CYP1A2 weiter zum inaktiven 2-Amino-5,6-dichlor-3,4-dihydrochinazolin metabolisiert wird. Omeprazol, ein CYP1A2-Induktor, senkte die AUC von Anagrelid um 27 % und seine Cmax um 36 % (13 % und 18 % für 3-Hydroxyanagrelid).
• Elimination: Die Plasmahalbwertszeit ist kurz, etwa 1,3 Stunden, ohne Akkumulation und ohne Anzeichen einer Autoinduktion der Clearance; der aktive Metabolit hat eine Halbwertszeit von etwa 2,5 Stunden. Weniger als 1 % wird als Anagrelid im Urin wiedergefunden, und der Chinazolin-Metabolit macht etwa 18 bis 35 % der Dosis im Urin aus.
• Kinder und Jugendliche (7 bis 16 Jahre): Die dosisnormalisierte Exposition (Cmax und AUC) war tendenziell höher als bei Erwachsenen, mit einer Tendenz zu einer höheren Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten.
• Ältere Patienten (65 bis 75 Jahre, verglichen mit 22 bis 50 Jahren): Cmax und AUC von Anagrelid waren um 36 % und 61 % höher, während die von 3-Hydroxyanagrelid um 42 % und 37 % niedriger waren.
• Leber- und Nierenfunktionsstörung: Die pharmakokinetischen Daten sind begrenzt; der hepatische Metabolismus ist der Hauptweg der Clearance.

• Essenzielle Thrombozythämie (ET): Senkung erhöhter Thrombozytenzahlen bei Risikopatienten mit ET, die ihre derzeitige Therapie nicht vertragen oder deren erhöhte Thrombozytenzahlen durch ihre derzeitige Therapie nicht auf ein akzeptables Maß gesenkt werden.
• Risikopatient: Ein Risikopatient mit ET weist eines oder mehrere der folgenden Merkmale auf: Alter über 60 Jahre; Thrombozytenzahl über 1.000 × 10⁹/l; thrombotisch-hämorrhagische Ereignisse in der Anamnese.

• Überempfindlichkeit gegen Anagrelid oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung.
• Mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min).

Die Sicherheit wurde in vier offenen Studien beurteilt: 942 Patienten in drei davon und 3.660 Patienten in einer späteren Studie, bei einer mittleren Dosis von etwa 2 mg täglich. Die am häufigsten berichteten Reaktionen waren Kopfschmerzen (etwa 14 %), Palpitationen (etwa 9 %), Flüssigkeitsretention und Übelkeit (jeweils etwa 6 %) sowie Diarrhö (5 %). Diese sind aufgrund der Pharmakologie von Anagrelid (PDE-III-Hemmung) zu erwarten, und eine schrittweise Dosistitration kann zu ihrer Verringerung beitragen.

Sehr häufig (≥1/10): Kopfschmerzen.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Anämie; Flüssigkeitsretention; Schwindel; Tachykardie, Palpitationen; Diarrhö, Erbrechen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Flatulenz; Hautausschlag; Ermüdung.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Panzytopenie, Thrombozytopenie, Blutung, Ekchymose; Ödeme, Gewichtsabnahme; Depression, Amnesie, Verwirrtheit, Schlaflosigkeit, Parästhesie, Hypästhesie, Nervosität, Mundtrockenheit; ventrikuläre Tachykardie, kongestive Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern, supraventrikuläre Tachykardie, Arrhythmie, Hypertonie, Synkope; pulmonale Hypertonie, Pneumonie, Pleuraerguss, Dyspnoe, Epistaxis; gastrointestinale Blutung, Pankreatitis, Anorexie, Dyspepsie, Obstipation, gastrointestinale Störung; erhöhte Leberenzyme; Alopezie, Pruritus, Hautverfärbung; Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen; Impotenz; Brustschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Unwohlsein, Schwäche.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Gewichtszunahme; Migräne, Dysarthrie, Somnolenz, Koordinationsstörungen; Diplopie, Sehstörungen; Tinnitus; Myokardinfarkt, Kardiomyopathie, Kardiomegalie, Perikarderguss, Angina pectoris, orthostatische Hypotonie, Vasodilatation, Prinzmetal-Angina; pulmonale Infiltrate; Kolitis, Gastritis, Zahnfleischbluten; trockene Haut; Nierenversagen, Nykturie; grippeähnliches Syndrom, Schmerzen, Asthenie; erhöhtes Blutkreatinin.

Nicht bekannt: Hirninfarkt (siehe Besondere Hinweise), Torsade de pointes; interstitielle Lungenerkrankung einschließlich Pneumonitis und allergischer Alveolitis; Hepatitis; tubulointerstitielle Nephritis.

Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (Torsade de pointes, ventrikuläre Tachykardie, Kardiomyopathie, Kardiomegalie, kongestive Herzinsuffizienz), pulmonale Hypertonie und schwere Blutungen bei Kombination mit Acetylsalicylsäure sind die wichtigen schwerwiegenden Reaktionen. Bei Kindern erhielten 48 Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren Anagrelid über bis zu 6,5 Jahre; die meisten Ereignisse gehörten zu den aufgeführten, aber die Daten sind zu begrenzt für einen Vergleich mit Erwachsenen.

• CYP1A2-Inhibitoren (Fluvoxamin, Enoxacin): Anagrelid wird hauptsächlich durch CYP1A2 metabolisiert, daher könnten Inhibitoren theoretisch seine Clearance verringern und die Exposition erhöhen.
• CYP1A2-Induktoren (Omeprazol): Können die Anagrelid-Exposition verringern. Die Auswirkung auf Sicherheit und Wirksamkeit ist nicht belegt, daher werden klinische und laborchemische Kontrollen empfohlen, und die Dosis kann bei Bedarf angepasst werden.
• Wirkung auf CYP1A2-Substrate: Anagrelid besitzt eine begrenzte CYP1A2-hemmende Aktivität, daher besteht theoretisch eine Wechselwirkung mit Arzneimitteln, die auf gleiche Weise eliminiert werden, wie Theophyllin.
• Andere PDE-III-Inhibitoren (Milrinon, Amrinon, Enoximon, Olprinon, Cilostazol): Ihre Wirkungen können verstärkt werden, und die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
• Acetylsalicylsäure und andere Thrombozytenaggregationshemmer: Anagrelid kann deren Wirkungen verstärken. Bei Acetylsalicylsäure 75 mg täglich und Anagrelid 1 mg täglich nahm die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung beider zu, und bei einigen ET-Patienten traten schwere Blutungen auf. Das Risiko der Kombination sollte vor Beginn beurteilt werden, insbesondere bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko.
• Digoxin und Warfarin: keine pharmakokinetische Wechselwirkung in beiden Richtungen.
• Hormonale orale Kontrazeptiva: Anagrelid kann bei einigen Patienten Darmstörungen verursachen und deren Resorption beeinträchtigen.
• QT-verlängernde Arzneimittel: Vorsicht ist geboten (siehe Besondere Hinweise).
• Nahrung: Nahrung verzögert die Resorption von Anagrelid, verändert die Exposition aber nicht wesentlich; der Effekt ist klinisch nicht relevant. Es kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Behandlung sollte von einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung der essenziellen Thrombozythämie eingeleitet werden. Die Kapseln werden im Ganzen geschluckt; der Inhalt darf nicht zerdrückt oder in einer Flüssigkeit aufgelöst werden.

Empfohlene Dosis

• Anfangsdosis: 1 mg täglich, aufgeteilt in zwei Einzeldosen zu je 0,5 mg, mindestens eine Woche lang beibehalten.
• Titration: Nach einer Woche kann die Dosis individuell auf die niedrigste wirksame Dosis angepasst werden, welche die Thrombozytenzahl unter 600 × 10⁹/l senkt oder hält und idealerweise zwischen 150 und 400 × 10⁹/l. Die Steigerung darf in einer beliebigen Woche 0,5 mg täglich nicht überschreiten, und die empfohlene maximale Einzeldosis beträgt 2,5 mg. In der klinischen Entwicklung wurden Dosen von 10 mg täglich angewendet.
• Erhaltungsdosis: Ein Rückgang der Thrombozytenzahl ist typischerweise innerhalb von 14 bis 21 Tagen zu beobachten, und bei den meisten Patienten wird mit 1 bis 3 mg täglich ein angemessenes Ansprechen erreicht und aufrechterhalten.
• Überwachung: Die Wirkungen werden regelmäßig überwacht. Liegt die Anfangsdosis über 1 mg täglich, wird die Thrombozytenzahl in der ersten Woche alle zwei Tage und danach mindestens wöchentlich bestimmt, bis eine stabile Erhaltungsdosis erreicht ist.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Es ist kein abweichendes Anfangsschema und keine abweichende Titrationsstufe erforderlich. Etwa die Hälfte der in der Entwicklung behandelten Patienten war über 60 Jahre alt und benötigte keine altersspezifische Dosisanpassung, in dieser Altersgruppe war jedoch die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, hauptsächlich kardialer, doppelt so hoch.
• Nierenfunktionsstörung: Die pharmakokinetischen Daten sind begrenzt. Risiken und Nutzen werden vor der Behandlung abgewogen; eine mittelschwere oder schwere Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min) ist eine Gegenanzeige.
• Leberfunktionsstörung: Die Daten sind begrenzt, und da der hepatische Metabolismus der Hauptweg der Clearance ist, sollten Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Funktionsstörung nicht behandelt werden. Bei leichter Funktionsstörung werden Risiken und Nutzen zunächst abgewogen; die Anwendung wird bei Transaminasen von mehr als dem 5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs nicht empfohlen.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit sind nicht erwiesen, die Erfahrung ist sehr begrenzt, und Anagrelid sollte mit Vorsicht angewendet werden. Die diagnostischen Kriterien der WHO für Erwachsene gelten für ET als relevant, und die Diagnose sollte regelmäßig neu beurteilt werden. Anagrelid wird nur begonnen, wenn Anzeichen einer Krankheitsprogression oder einer Thrombose vorliegen; Nutzen und Risiken werden regelmäßig überwacht, und ein Absetzen sollte erwogen werden, wenn das Ansprechen nach etwa 3 Monaten nicht zufriedenstellend ist. Eine Dosisempfehlung kann nicht gegeben werden.

Thromboserisiko und Beendigung der Behandlung

Ein abruptes Absetzen sollte vermieden werden, da die Thrombozytenzahl plötzlich ansteigen und potenziell tödliche thrombotische Komplikationen wie einen Hirninfarkt verursachen kann. Die Patienten sollten darüber informiert werden, wie sie die frühen Anzeichen einer Thrombose, etwa die eines Hirninfarkts, erkennen, und bei deren Auftreten ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen. Nach einer Unterbrechung oder einem Absetzen beginnt die Thrombozytenzahl innerhalb von 4 Tagen zu steigen und kehrt innerhalb von 10 bis 14 Tagen auf die Werte vor der Behandlung zurück, wobei sie möglicherweise über den Ausgangswert hinausschießt; die Thrombozyten werden daher häufig kontrolliert.

Überwachung

Die Therapie erfordert eine engmaschige klinische Überwachung: großes Blutbild (Hämoglobin, weiße Blutkörperchen, Thrombozyten), Leberfunktion (ALT, AST), Nierenfunktion (Serumkreatinin, Harnstoff) und Elektrolyte (Kalium, Magnesium, Calcium). Eine kardiovaskuläre Untersuchung mit einem Ausgangs-EKG und einer Echokardiographie wird für jeden Patienten vor der Behandlung empfohlen, mit regelmäßiger Kontrolle (zum Beispiel EKG oder Echokardiographie) während der Behandlung. Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie muss vor der ersten Dosis korrigiert und regelmäßig kontrolliert werden.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Es wurden schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse berichtet, darunter Torsade de pointes, ventrikuläre Tachykardie, Kardiomyopathie, Kardiomegalie und kongestive Herzinsuffizienz, auch bei Patienten ohne Verdacht auf eine Herzerkrankung und mit normalem Untersuchungsbefund vor der Behandlung. Aufgrund seiner positiv inotropen und chronotropen Wirkungen ist bei Patienten jeden Alters mit bekannter oder vermuteter Herzerkrankung Vorsicht geboten. Vorsicht ist auch bei Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung geboten (angeborenes Long-QT-Syndrom, anamnestisch bekannte erworbene QTc-Verlängerung, Arzneimittel, die das QTc-Intervall verlängern, Hypokaliämie) sowie dort, wo die Exposition gegenüber Anagrelid oder 3-Hydroxyanagrelid höher sein kann (Leberfunktionsstörung, CYP1A2-Inhibitoren); eine engmaschige Überwachung des QTc-Intervalls ist ratsam. Anagrelid sollte nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko überwiegt.

Pulmonale Hypertonie

Es wurden Fälle von pulmonaler Hypertonie berichtet. Die Patienten sollten vor und während der Behandlung auf Anzeichen einer zugrunde liegenden Herz- oder Lungenerkrankung untersucht werden.

Blutungsrisiko

Die Anwendung von Anagrelid zusammen mit Acetylsalicylsäure wurde mit schweren hämorrhagischen Ereignissen in Verbindung gebracht. Die Kombination mit anderen PDE-III-Inhibitoren wird nicht empfohlen.

Leber- und Nierenfunktionsstörung

Bei leichter Leberfunktionsstörung oder jeder Nierenfunktionsstörung werden Risiken und Nutzen vor der Behandlung abgewogen, und die Behandlung wird bei Transaminasen von mehr als dem 5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Datenlage ist sehr begrenzt. Ein großes Blutbild sowie die Herz-, Leber- und Nierenfunktion werden vor der Behandlung und regelmäßig während der Behandlung beurteilt. Die Erkrankung kann in eine Myelofibrose oder eine akute myeloische Leukämie übergehen, und Kinder, bei denen der Krankheitsverlauf länger ist, haben möglicherweise ein höheres Risiko für eine maligne Transformation. Sie sollten regelmäßig auf eine Progression kontrolliert werden (körperliche Untersuchung, relevante Krankheitsmarker, Knochenmarkbiopsie). Jede Auffälligkeit wird umgehend abgeklärt, und die Maßnahmen können eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung oder ein Absetzen umfassen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine ausreichenden Daten vor. Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, und das Risiko für den Menschen ist unbekannt, daher wird Xagrid in der Schwangerschaft nicht empfohlen. Eine Patientin, die schwanger ist oder wird, sollte über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Anagrelid oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, tierexperimentelle Daten zeigen jedoch eine Ausscheidung in die Milch. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden, und das Stillen sollte während der Behandlung beendet werden.
• Fertilität: Keine Daten beim Menschen. Bei männlichen Ratten waren Fertilität und Fortpflanzungsleistung nicht beeinträchtigt; bei weiblichen Ratten wurde in Dosen oberhalb des therapeutischen Bereichs die Einnistung gestört.

Lactose

Jede Kapsel enthält Lactose (53,7 mg Monohydrat und 65,8 mg wasserfrei). Patienten mit seltenen erblich bedingten Problemen mit Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit

In der klinischen Entwicklung wurde häufig über Schwindel berichtet. Patienten, denen schwindelig ist, sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

Xagrid-Kapseln erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte zu 100 Kapseln mit kindergesicherten Verschlüssen und einem Trockenmittel geliefert. Außerhalb der Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren.

4 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), unterliegt einer eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B), wobei die Behandlung von einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung im Management der essenziellen Thrombozythämie eingeleitet wird. Anagrelid-Kapseln werden zu Hause eingenommen, daher werden sie auf Verschreibung an die Patientin oder den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.