Anagrelid

Anagrelid obniża liczbę płytek krwi w nadpłytkowości samoistnej. Dokładny mechanizm jest nieznany, ale spowalnia on dojrzewanie megakariocytów, komórek szpiku kostnego wytwarzających płytki krwi. Jego skuteczność jako leku obniżającego liczbę płytek krwi oceniano w czterech otwartych, niekontrolowanych badaniach obejmujących ponad 4000 pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi. W nadpłytkowości samoistnej czas do uzyskania całkowitej odpowiedzi (liczba płytek krwi obniżona do 600 × 10⁹/l lub spadek o 50% względem wartości wyjściowej, utrzymujący się co najmniej 4 tygodnie) wynosił od 4 do 12 tygodni. Korzyść kliniczna w odniesieniu do zdarzeń zakrzepowo-krwotocznych nie została przekonująco wykazana.

Mechanizm działania

• Dojrzewanie megakariocytów: w badaniach rozwoju ludzkich megakariocytów anagrelid zmniejszał powstawanie płytek krwi, opóźniając dojrzewanie megakariocytów oraz zmniejszając ich rozmiar i ploidalność. Podobne działanie obserwowano w biopsjach szpiku kostnego pacjentów leczonych.
• Czynniki transkrypcyjne: w hodowli komórkowej hamował ekspresję GATA-1 i FOG-1, które są niezbędne do rozwoju megakariocytów, co prowadziło do zmniejszenia produkcji płytek krwi.
• Fosfodiesteraza III: anagrelid hamuje fosfodiesterazę III cyklicznego AMP. Jego działanie obniżające liczbę płytek krwi wydaje się z tym niezwiązane; wpływ na agregację płytek obserwuje się tylko po dawkach większych niż te, które obniżają liczbę płytek krwi. SmPC przypisuje najczęstsze działania niepożądane (ból głowy, kołatanie serca, zatrzymanie płynów, nudności, biegunka) temu hamowaniu PDE III, a jego dodatnie działanie inotropowe i chronotropowe wymaga ostrożności u pacjentów z chorobą serca.
• Aktywny metabolit: 3-hydroksyanagrelid ma podobną zdolność obniżania liczby płytek krwi i hamuje PDE III około 40 razy silniej niż substancja macierzysta.
• Początek działania: liczba płytek krwi zwykle zaczyna spadać w ciągu 14 do 21 dni.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: co najmniej 70% jest wchłaniane z przewodu pokarmowego, a maksymalne stężenia w osoczu występują około 1 godziny po podaniu dawki u osób na czczo. Pokarm zmniejsza Cmax anagrelidu o 14% i zwiększa jego AUC o 20%, a także zmniejsza Cmax 3-hydroksyanagrelidu o 29% bez wpływu na jego AUC. Te zmiany nie są uważane za istotne klinicznie. Ekspozycja jest proporcjonalna do dawki w zakresie od 0,5 do 2 mg.
• Metabolizm: głównie przez CYP1A2 do 3-hydroksyanagrelidu, który jest dalej metabolizowany przez CYP1A2 do nieaktywnej 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny. Omeprazol, induktor CYP1A2, zmniejszył AUC anagrelidu o 27% i jego Cmax o 36% (13% i 18% dla 3-hydroksyanagrelidu).
• Eliminacja: okres półtrwania w osoczu jest krótki, około 1,3 godziny, bez kumulacji i bez objawów autoindukcji klirensu; aktywny metabolit ma okres półtrwania około 2,5 godziny. Mniej niż 1% jest odzyskiwane w moczu jako anagrelid, a metabolit chinazolinowy stanowi około 18 do 35% dawki w moczu.
• Dzieci i młodzież (od 7 do 16 lat): ekspozycja znormalizowana względem dawki (Cmax i AUC) miała tendencję do bycia wyższą niż u dorosłych, z tendencją do wyższej ekspozycji na aktywny metabolit.
• Osoby w podeszłym wieku (od 65 do 75 lat, w porównaniu z osobami w wieku od 22 do 50 lat): Cmax i AUC anagrelidu były wyższe o 36% i 61%, podczas gdy Cmax i AUC 3-hydroksyanagrelidu były niższe o 42% i 37%.
• Zaburzenia czynności wątroby i nerek: dane farmakokinetyczne są ograniczone; metabolizm w wątrobie jest głównym szlakiem klirensu.

• Nadpłytkowość samoistna (ET): zmniejszenie podwyższonej liczby płytek krwi u pacjentów z ET z grupy ryzyka, u których występuje nietolerancja aktualnie stosowanego leczenia lub u których podwyższona liczba płytek krwi nie jest obniżana do akceptowalnego poziomu przez aktualnie stosowane leczenie.
• Pacjent z grupy ryzyka: pacjent z ET z grupy ryzyka spełnia co najmniej jedno z następujących kryteriów: wiek powyżej 60 lat; liczba płytek krwi powyżej 1000 × 10⁹/l; zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne w wywiadzie.

• Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
• Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min).

Bezpieczeństwo oceniano w czterech otwartych badaniach: 942 pacjentów w trzech z nich i 3660 pacjentów w późniejszym badaniu, przy średniej dawce około 2 mg na dobę. Najczęściej zgłaszanymi reakcjami były ból głowy (około 14%), kołatanie serca (około 9%), zatrzymanie płynów i nudności (każde około 6%) oraz biegunka (5%). Są one oczekiwane na podstawie farmakologii anagrelidu (hamowanie PDE III), a stopniowe miareczkowanie dawki może pomóc je zmniejszyć.

Bardzo częste (≥1/10): ból głowy.

Częste (≥1/100 do <1/10): niedokrwistość; zatrzymanie płynów; zawroty głowy; tachykardia, kołatanie serca; biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności, wzdęcia; wysypka; zmęczenie.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): pancytopenia, małopłytkowość, krwotok, wybroczyny; obrzęk, zmniejszenie masy ciała; depresja, niepamięć, splątanie, bezsenność, parestezje, niedoczulica, nerwowość, suchość w jamie ustnej; częstoskurcz komorowy, zastoinowa niewydolność serca, migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy, zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze, omdlenie; nadciśnienie płucne, zapalenie płuc, wysięk w jamie opłucnej, duszność, krwawienie z nosa; krwotok z przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki, jadłowstręt, niestrawność, zaparcie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; łysienie, świąd, przebarwienia skóry; bóle stawów, bóle mięśni, ból pleców; impotencja; ból w klatce piersiowej, gorączka, dreszcze, złe samopoczucie, osłabienie.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zwiększenie masy ciała; migrena, dyzartria, senność, nieprawidłowa koordynacja; podwójne widzenie, nieprawidłowe widzenie; szum w uszach; zawał mięśnia sercowego, kardiomiopatia, kardiomegalia, wysięk w worku osierdziowym, dławica piersiowa, niedociśnienie ortostatyczne, rozszerzenie naczyń, dławica Prinzmetala; nacieki płucne; zapalenie jelita grubego, zapalenie żołądka, krwawienie z dziąseł; sucha skóra; niewydolność nerek, nokturia; zespół grypopodobny, ból, astenia; zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi.

Częstość nieznana: zawał mózgu (patrz Specjalne ostrzeżenia), torsade de pointes; śródmiąższowa choroba płuc, w tym zapalenie miąższu płuc i alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych; zapalenie wątroby; cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek.

Ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatia, kardiomegalia, zastoinowa niewydolność serca), nadciśnienie płucne oraz poważne krwawienia przy łącznym stosowaniu z kwasem acetylosalicylowym są istotnymi ciężkimi reakcjami. U dzieci 48 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat otrzymywało anagrelid przez okres do 6,5 roku; większość zdarzeń znajdowała się wśród wymienionych, ale dane są zbyt ograniczone, aby porównywać je z dorosłymi.

• Inhibitory CYP1A2 (fluwoksamina, enoksacyna): anagrelid jest metabolizowany głównie przez CYP1A2, więc inhibitory mogłyby teoretycznie zmniejszać jego klirens i zwiększać ekspozycję.
• Induktory CYP1A2 (omeprazol): mogą zmniejszać ekspozycję na anagrelid. Wpływ na bezpieczeństwo i skuteczność nie został ustalony, dlatego zaleca się monitorowanie kliniczne i laboratoryjne, a dawkę można w razie potrzeby dostosować.
• Wpływ na substraty CYP1A2: anagrelid wykazuje ograniczoną aktywność hamującą CYP1A2, więc istnieje teoretyczna interakcja z lekami eliminowanymi w ten sam sposób, takimi jak teofilina.
• Inne inhibitory PDE III (milrinon, amrinon, enoksymon, olprinon, cylostazol): ich działanie może ulec nasileniu, a jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.
• Kwas acetylosalicylowy i inne leki przeciwpłytkowe: anagrelid może nasilać ich działanie. Przy stosowaniu kwasu acetylosalicylowego 75 mg na dobę i anagrelidu 1 mg na dobę działanie przeciwpłytkowe każdego z nich nasilało się, a u niektórych pacjentów z ET wystąpiły poważne krwotoki. Ryzyko takiego skojarzenia należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia, zwłaszcza u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia.
• Digoksyna i warfaryna: brak interakcji farmakokinetycznej w żadnym kierunku.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne stosowane doustnie: anagrelid może u niektórych pacjentów powodować zaburzenia jelitowe i upośledzać ich wchłanianie.
• Leki wydłużające odstęp QT: wymagana jest ostrożność (patrz Specjalne ostrzeżenia).
• Pokarm: pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji; efekt ten nie ma znaczenia klinicznego. Lek można przyjmować z jedzeniem lub bez.

Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w leczeniu nadpłytkowości samoistnej. Kapsułki połyka się w całości; zawartości nie wolno kruszyć ani rozpuszczać w płynie.

Zalecana dawka

• Dawka początkowa: 1 mg na dobę, w dwóch dawkach podzielonych po 0,5 mg, utrzymywana przez co najmniej tydzień.
• Miareczkowanie: po tygodniu dawkę można dostosować indywidualnie do najmniejszej skutecznej dawki, która zmniejsza lub utrzymuje liczbę płytek krwi poniżej 600 × 10⁹/l, a idealnie między 150 a 400 × 10⁹/l. Zwiększenie nie może przekraczać 0,5 mg na dobę w żadnym tygodniu, a zalecana maksymalna dawka pojedyncza wynosi 2,5 mg. W rozwoju klinicznym stosowano dawki 10 mg na dobę.
• Leczenie podtrzymujące: spadek liczby płytek krwi obserwuje się zwykle w ciągu 14 do 21 dni, a u większości pacjentów odpowiednią odpowiedź osiąga się i utrzymuje przy dawce od 1 do 3 mg na dobę.
• Monitorowanie: skutki są regularnie monitorowane. Jeśli dawka początkowa przekracza 1 mg na dobę, liczbę płytek krwi oznacza się co dwa dni w pierwszym tygodniu i co najmniej raz w tygodniu do czasu osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: nie jest potrzebny inny schemat początkowy ani inny stopień miareczkowania. Około połowa pacjentów leczonych w trakcie rozwoju miała ponad 60 lat i nie wymagała zmiany dawki związanej z wiekiem, jednak w tej grupie wiekowej częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych, głównie sercowych, była dwukrotnie większa.
• Zaburzenia czynności nerek: dane farmakokinetyczne są ograniczone. Ryzyko i korzyści ocenia się przed rozpoczęciem leczenia; umiarkowane lub ciężkie zaburzenia (klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min) stanowią przeciwwskazanie.
• Zaburzenia czynności wątroby: dane są ograniczone, a ponieważ metabolizm w wątrobie jest głównym szlakiem klirensu, pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nie należy leczyć. W łagodnych zaburzeniach najpierw ocenia się ryzyko i korzyści; stosowanie nie jest zalecane przy aktywności transaminaz przekraczającej 5-krotnie górną granicę normy.
• Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone, doświadczenie jest bardzo ograniczone, a anagrelid należy stosować ostrożnie. Kryteria diagnostyczne WHO dla dorosłych dotyczące ET uznaje się za odpowiednie, a rozpoznanie należy okresowo ponownie oceniać. Anagrelid rozpoczyna się tylko wtedy, gdy występują objawy postępu choroby lub zakrzepicy; korzyści i ryzyko są regularnie monitorowane, a przerwanie leczenia należy rozważyć, jeśli odpowiedź jest niezadowalająca po około 3 miesiącach. Nie można sformułować zaleceń dotyczących dawki.

Ryzyko zakrzepowe i przerwanie leczenia

Należy unikać nagłego przerwania leczenia, ponieważ liczba płytek krwi może nagle wzrosnąć i spowodować potencjalnie śmiertelne powikłania zakrzepowe, takie jak zawał mózgu. Pacjentów należy poinformować, jak rozpoznawać wczesne objawy zakrzepicy, takie jak objawy zawału mózgu, i zwrócić się o pomoc medyczną, jeśli wystąpią. Po przerwie lub odstawieniu liczba płytek krwi zaczyna rosnąć w ciągu 4 dni i wraca do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni, z możliwym przekroczeniem wartości wyjściowej, dlatego płytki krwi są często monitorowane.

Monitorowanie

Leczenie wymaga ścisłego nadzoru klinicznego: pełna morfologia krwi (hemoglobina, krwinki białe, płytki krwi), czynność wątroby (ALT, AST), czynność nerek (kreatynina w surowicy, mocznik) i elektrolity (potas, magnez, wapń). Badanie układu sercowo-naczyniowego z wyjściowym EKG i echokardiografią zaleca się u każdego pacjenta przed leczeniem, z regularnym monitorowaniem (na przykład EKG lub echokardiografia) w trakcie leczenia. Hipokaliemię lub hipomagnezemię należy skorygować przed pierwszą dawką i okresowo monitorować.

Działanie na układ sercowo-naczyniowy

Zgłaszano ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca, także u pacjentów bez podejrzenia choroby serca i z prawidłowym badaniem przed leczeniem. Ze względu na dodatnie działanie inotropowe i chronotropowe należy zachować ostrożność u pacjentów w każdym wieku ze znaną lub podejrzewaną chorobą serca. Ostrożność jest również potrzebna w przypadku czynników ryzyka wydłużenia odstępu QT (wrodzony zespół długiego QT, nabyte wydłużenie QTc w wywiadzie, leki wydłużające odstęp QTc, hipokaliemia) oraz tam, gdzie ekspozycja na anagrelid lub 3-hydroksyanagrelid może być większa (zaburzenia czynności wątroby, inhibitory CYP1A2); wskazane jest ścisłe monitorowanie odstępu QTc. Anagrelid należy stosować tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa ryzyko.

Nadciśnienie płucne

Zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego. Pacjentów należy przed leczeniem i w jego trakcie oceniać pod kątem objawów leżącej u podłoża choroby serca lub płuc.

Ryzyko krwawienia

Stosowanie anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym wiązano z poważnymi zdarzeniami krwotocznymi. Skojarzenie z innymi inhibitorami PDE III nie jest zalecane.

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Ryzyko i korzyści ocenia się przed leczeniem w łagodnych zaburzeniach czynności wątroby lub w jakichkolwiek zaburzeniach czynności nerek, a leczenie nie jest zalecane przy aktywności transaminaz przekraczającej 5-krotnie górną granicę normy.

Dzieci i młodzież

Dane są bardzo ograniczone. Pełną morfologię krwi oraz czynność serca, wątroby i nerek ocenia się przed leczeniem i regularnie w jego trakcie. Choroba może postępować do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej, a u dzieci, u których przebieg choroby jest dłuższy, ryzyko transformacji nowotworowej może być większe. Należy je regularnie monitorować pod kątem progresji (badanie fizykalne, odpowiednie markery choroby, biopsja szpiku kostnego). Każde odchylenie ocenia się niezwłocznie, a postępowanie może obejmować zmniejszenie dawki, przerwanie lub odstawienie leku.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednią antykoncepcję w trakcie leczenia.
• Ciąża: brak wystarczających danych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, a ryzyko dla ludzi nie jest znane, dlatego stosowanie leku Xagrid w ciąży nie jest zalecane. Pacjentkę, która jest w ciąży lub zajdzie w ciążę, należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy anagrelid lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego, ale dane z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia, a karmienie piersią należy przerwać w trakcie leczenia.
• Płodność: brak danych u ludzi. U samców szczurów płodność i zdolności rozrodcze nie uległy zmianie; u samic szczurów, przy dawkach powyżej zakresu terapeutycznego, zaburzone było zagnieżdżenie zarodka.

Laktoza

Każda kapsułka zawiera laktozę (53,7 mg jednowodnej i 65,8 mg bezwodnej). Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji galaktozy, niedoboru laktazy typu Lapp lub zespołu złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

W rozwoju klinicznym często zgłaszano zawroty głowy. Pacjenci, u których występują zawroty głowy, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Kapsułki Xagrid nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Dostarczane są w butelkach z polietylenu o wysokiej gęstości zawierających 100 kapsułek, z zamknięciami zabezpieczającymi przed dziećmi i środkiem osuszającym. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

4 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), z ograniczonym przepisywaniem lekarskim (Załącznik II B), przy czym leczenie rozpoczyna lekarz doświadczony w leczeniu nadpłytkowości samoistnej. Kapsułki anagrelidu przyjmuje się w domu, dlatego są dostarczane pacjentowi lub leczącej go klinice na podstawie recepty.