Anagrelide

Anagrelide verlaagt het aantal bloedplaatjes bij essentiële trombocytemie. Het precieze mechanisme is onbekend, maar het vertraagt de rijping van megakaryocyten, de beenmergcellen die bloedplaatjes aanmaken. De werkzaamheid ervan als middel dat het aantal bloedplaatjes verlaagt is beoordeeld in vier open-label, niet-gecontroleerde onderzoeken met meer dan 4.000 patiënten met myeloproliferatieve neoplasmata. Bij essentiële trombocytemie varieerde de tijd tot volledige respons (bloedplaatjes verlaagd tot 600 × 10⁹/l of een daling van 50 % ten opzichte van de uitgangswaarde, gedurende ten minste 4 weken aangehouden) van 4 tot 12 weken. Klinisch voordeel met betrekking tot trombo-hemorragische voorvallen is niet overtuigend aangetoond.

Werkingsmechanisme

• Rijping van megakaryocyten: in onderzoeken naar de ontwikkeling van menselijke megakaryocyten verminderde anagrelide de vorming van bloedplaatjes door de rijping van megakaryocyten te vertragen en hun grootte en ploïdie te verminderen. Vergelijkbare effecten werden gezien in beenmergbiopten van behandelde patiënten.
• Transcriptiefactoren: in celkweek onderdrukte het de expressie van GATA-1 en FOG-1, die nodig zijn voor de ontwikkeling van megakaryocyten, wat leidde tot een lagere productie van bloedplaatjes.
• Fosfodiësterase III: anagrelide remt cyclisch-AMP-fosfodiësterase III. Het effect op het aantal bloedplaatjes lijkt hier niet mee samen te hangen; het effect op de bloedplaatjesaggregatie wordt alleen gezien bij hogere doses dan die welke het aantal bloedplaatjes verlagen. De SmPC schrijft de meest voorkomende bijwerkingen (hoofdpijn, hartkloppingen, vochtretentie, misselijkheid, diarree) toe aan deze PDE III-remming, en de positieve inotrope en chronotrope effecten vereisen voorzichtigheid bij patiënten met hartziekte.
• Actieve metaboliet: 3-hydroxyanagrelide heeft een vergelijkbare potentie om het aantal bloedplaatjes te verlagen en remt PDE III ongeveer 40 keer sterker dan het oorspronkelijke geneesmiddel.
• Begin van de werking: het aantal bloedplaatjes begint doorgaans binnen 14 tot 21 dagen te dalen.

Farmacokinetiek

• Absorptie: ten minste 70 % wordt uit de darm geabsorbeerd, met maximale plasmaspiegels ongeveer 1 uur na een dosis bij nuchtere proefpersonen. Voedsel verlaagt de Cmax van anagrelide met 14 % en verhoogt de AUC ervan met 20 %, en verlaagt de Cmax van 3-hydroxyanagrelide met 29 % zonder effect op de AUC ervan. Deze effecten worden niet als klinisch relevant beschouwd. De blootstelling is evenredig met de dosis tussen 0,5 en 2 mg.
• Metabolisme: voornamelijk door CYP1A2 tot 3-hydroxyanagrelide, dat verder door CYP1A2 wordt gemetaboliseerd tot het inactieve 2-amino-5,6-dichloor-3,4-dihydrochinazoline. Omeprazol, een CYP1A2-inductor, verlaagde de AUC van anagrelide met 27 % en de Cmax ervan met 36 % (13 % en 18 % voor 3-hydroxyanagrelide).
• Eliminatie: de plasmahalfwaardetijd is kort, ongeveer 1,3 uur, zonder accumulatie en zonder aanwijzing voor auto-inductie van de klaring; de actieve metaboliet heeft een halfwaardetijd van ongeveer 2,5 uur. Minder dan 1 % wordt als anagrelide in de urine teruggevonden, en de chinazolinemetaboliet is goed voor ongeveer 18 tot 35 % van de dosis in de urine.
• Kinderen en adolescenten (7 tot 16 jaar): de voor de dosis genormaliseerde blootstelling (Cmax en AUC) was doorgaans hoger dan bij volwassenen, met een trend naar een hogere blootstelling aan de actieve metaboliet.
• Ouderen (65 tot 75 jaar, vergeleken met 22 tot 50 jaar): de Cmax en AUC van anagrelide waren 36 % en 61 % hoger, terwijl die van 3-hydroxyanagrelide 42 % en 37 % lager waren.
• Lever- en nierfunctiestoornis: farmacokinetische gegevens zijn beperkt; hepatisch metabolisme is de belangrijkste route van klaring.

• Essentiële trombocytemie (ET): vermindering van verhoogde aantallen bloedplaatjes bij risicopatiënten met ET die hun huidige behandeling niet verdragen of van wie de verhoogde aantallen bloedplaatjes door hun huidige behandeling niet tot een aanvaardbaar niveau worden verlaagd.
• Risicopatiënt: een risicopatiënt met ET heeft een of meer van de volgende kenmerken: leeftijd boven 60 jaar; een aantal bloedplaatjes boven 1.000 × 10⁹/l; trombo-hemorragische voorvallen in de voorgeschiedenis.

• Overgevoeligheid voor anagrelide of voor een van de hulpstoffen.
• Matige of ernstige leverfunctiestoornis.
• Matige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring lager dan 50 ml/min).

De veiligheid is beoordeeld in vier open-label onderzoeken: 942 patiënten in drie ervan en 3.660 patiënten in een later onderzoek, bij een gemiddelde dosis van ongeveer 2 mg per dag. De meest gemelde reacties waren hoofdpijn (ongeveer 14 %), hartkloppingen (ongeveer 9 %), vochtretentie en misselijkheid (elk ongeveer 6 %) en diarree (5 %). Deze worden verwacht op basis van de farmacologie van anagrelide (PDE III-remming), en geleidelijke dosistitratie kan helpen ze te verminderen.

Zeer vaak (≥1/10): hoofdpijn.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): anemie; vochtretentie; duizeligheid; tachycardie, hartkloppingen; diarree, braken, buikpijn, misselijkheid, flatulentie; uitslag; vermoeidheid.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): pancytopenie, trombocytopenie, bloeding, ecchymose; oedeem, gewichtsverlies; depressie, amnesie, verwardheid, slapeloosheid, paresthesie, hypo-esthesie, zenuwachtigheid, droge mond; ventriculaire tachycardie, congestief hartfalen, atriumfibrilleren, supraventriculaire tachycardie, aritmie, hypertensie, syncope; pulmonale hypertensie, pneumonie, pleurale effusie, dyspneu, epistaxis; gastro-intestinale bloeding, pancreatitis, anorexia, dyspepsie, constipatie, gastro-intestinale stoornis; verhoogde leverenzymen; alopecia, pruritus, huidverkleuring; artralgie, myalgie, rugpijn; impotentie; pijn op de borst, koorts, koude rillingen, malaise, zwakte.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): gewichtstoename; migraine, dysartrie, somnolentie, abnormale coördinatie; diplopie, abnormaal zien; tinnitus; myocardinfarct, cardiomyopathie, cardiomegalie, pericardiale effusie, angina pectoris, orthostatische hypotensie, vasodilatatie, Prinzmetal-angina; pulmonale infiltraten; colitis, gastritis, bloedend tandvlees; droge huid; nierfalen, nycturie; griepachtig syndroom, pijn, asthenie; verhoogd creatinine in het bloed.

Niet bekend: herseninfarct (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen), torsade de pointes; interstitiële longziekte, waaronder pneumonitis en allergische alveolitis; hepatitis; tubulo-interstitiële nefritis.

Ernstige cardiovasculaire voorvallen (torsade de pointes, ventriculaire tachycardie, cardiomyopathie, cardiomegalie, congestief hartfalen), pulmonale hypertensie en ernstige bloedingen bij combinatie met acetylsalicylzuur zijn de belangrijke ernstige reacties. Bij kinderen kregen 48 patiënten van 6 tot 17 jaar anagrelide gedurende maximaal 6,5 jaar; de meeste voorvallen behoorden tot de vermelde, maar de gegevens zijn te beperkt om met volwassenen te vergelijken.

• CYP1A2-remmers (fluvoxamine, enoxacine): anagrelide wordt voornamelijk door CYP1A2 gemetaboliseerd, dus remmers zouden in theorie de klaring ervan kunnen verlagen en de blootstelling kunnen verhogen.
• CYP1A2-inductoren (omeprazol): kunnen de blootstelling aan anagrelide verlagen. Het effect op veiligheid en werkzaamheid is niet vastgesteld, daarom worden klinische en laboratoriumcontroles aanbevolen en kan de dosis zo nodig worden aangepast.
• Effect op CYP1A2-substraten: anagrelide heeft een beperkte CYP1A2-remmende activiteit, dus er is een theoretische interactie met geneesmiddelen die op dezelfde wijze worden geklaard, zoals theofylline.
• Andere PDE III-remmers (milrinon, amrinon, enoximon, olprinon, cilostazol): hun effecten kunnen worden versterkt en gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen.
• Acetylsalicylzuur en andere bloedplaatjesaggregatieremmers: anagrelide kan hun effecten versterken. Met acetylsalicylzuur 75 mg per dag en anagrelide 1 mg per dag nam het antibloedplaatjeseffect van elk toe, en traden bij sommige ET-patiënten ernstige bloedingen op. Het risico van de combinatie moet vóór aanvang worden beoordeeld, vooral bij patiënten met een hoog risico op bloedingen.
• Digoxine en warfarine: geen farmacokinetische interactie in beide richtingen.
• Hormonale orale anticonceptiva: anagrelide kan bij sommige patiënten darmstoornissen veroorzaken en de absorptie ervan verstoren.
• Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen: voorzichtigheid is geboden (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Voedsel: voedsel vertraagt de absorptie van anagrelide maar verandert de blootstelling niet significant; het effect is niet klinisch relevant. Het kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van essentiële trombocytemie. De capsules worden in hun geheel doorgeslikt; de inhoud mag niet worden fijngemaakt of in een vloeistof worden opgelost.

Aanbevolen dosis

• Begindosis: 1 mg per dag, in twee verdeelde doses van 0,5 mg, gedurende ten minste een week aangehouden.
• Titratie: na een week kan de dosis individueel worden aangepast tot de laagste werkzame dosis die het aantal bloedplaatjes verlaagt of houdt onder 600 × 10⁹/l en bij voorkeur tussen 150 en 400 × 10⁹/l. De verhoging mag in elke week niet meer bedragen dan 0,5 mg per dag, en de aanbevolen maximale enkelvoudige dosis is 2,5 mg. In de klinische ontwikkeling zijn doses van 10 mg per dag gebruikt.
• Onderhoud: een daling van het aantal bloedplaatjes wordt doorgaans binnen 14 tot 21 dagen gezien, en bij de meeste patiënten wordt een adequate respons bereikt en gehandhaafd met 1 tot 3 mg per dag.
• Controle: de effecten worden regelmatig gecontroleerd. Als de begindosis hoger is dan 1 mg per dag, wordt het aantal bloedplaatjes in de eerste week om de twee dagen bepaald en daarna minstens wekelijks tot een stabiele onderhoudsdosis is bereikt.

Speciale patiëntengroepen

• Ouderen: er is geen ander startschema of andere titratiestap nodig. Ongeveer de helft van de in de ontwikkeling behandelde patiënten was ouder dan 60 jaar en had geen leeftijdsspecifieke dosisaanpassing nodig, maar in deze leeftijdsgroep was de incidentie van ernstige bijwerkingen, voornamelijk cardiale, twee keer zo hoog.
• Nierfunctiestoornis: farmacokinetische gegevens zijn beperkt. Risico’s en voordelen worden vóór de behandeling beoordeeld; een matige of ernstige functiestoornis (creatinineklaring lager dan 50 ml/min) is een contra-indicatie.
• Leverfunctiestoornis: gegevens zijn beperkt en aangezien hepatisch metabolisme de belangrijkste route van klaring is, mogen patiënten met een matige of ernstige functiestoornis niet worden behandeld. Bij een lichte functiestoornis worden eerst risico’s en voordelen beoordeeld; gebruik wordt niet aanbevolen bij transaminasen die meer dan 5 keer de bovengrens van normaal bedragen.
• Kinderen en adolescenten: veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld, de ervaring is zeer beperkt en anagrelide moet met voorzichtigheid worden gebruikt. De diagnostische criteria van de WHO voor ET bij volwassenen worden als relevant beschouwd, en de diagnose moet periodiek opnieuw worden beoordeeld. Anagrelide wordt alleen gestart wanneer er tekenen zijn van ziekteprogressie of trombose; voordelen en risico’s worden regelmatig gecontroleerd en stopzetting moet worden overwogen als de respons na ongeveer 3 maanden onbevredigend is. Er kan geen aanbeveling over de dosis worden gedaan.

Trombotisch risico en stopzetting van de behandeling

Abrupt staken moet worden vermeden, omdat het aantal bloedplaatjes plotseling kan stijgen en mogelijk fatale trombotische complicaties zoals herseninfarct kan veroorzaken. Patiënten moeten worden verteld hoe zij de vroege tekenen van trombose, zoals die van een herseninfarct, kunnen herkennen en dat zij medische hulp moeten zoeken als deze optreden. Na een onderbreking of stopzetting begint het aantal bloedplaatjes binnen 4 dagen te stijgen en keert het binnen 10 tot 14 dagen terug naar het niveau van vóór de behandeling, mogelijk met een rebound boven de uitgangswaarde, daarom worden de bloedplaatjes frequent gecontroleerd.

Controle

De behandeling vereist nauwkeurig klinisch toezicht: een volledig bloedbeeld (hemoglobine, witte bloedcellen, bloedplaatjes), leverfunctie (ALAT, ASAT), nierfunctie (serumcreatinine, ureum) en elektrolyten (kalium, magnesium, calcium). Een cardiovasculair onderzoek met een ECG bij aanvang en echocardiografie wordt aanbevolen voor elke patiënt vóór de behandeling, met regelmatige controle (bijvoorbeeld ECG of echocardiografie) tijdens de behandeling. Hypokaliëmie of hypomagnesiëmie moet vóór de eerste dosis worden gecorrigeerd en periodiek worden gecontroleerd.

Cardiovasculaire effecten

Er zijn ernstige cardiovasculaire voorvallen gemeld, waaronder torsade de pointes, ventriculaire tachycardie, cardiomyopathie, cardiomegalie en congestief hartfalen, ook bij patiënten zonder vermoeden van hartziekte en met een normaal onderzoek vóór de behandeling. Vanwege de positieve inotrope en chronotrope effecten is voorzichtigheid geboden bij patiënten van elke leeftijd met bekende of vermoede hartziekte. Voorzichtigheid is ook geboden bij risicofactoren voor QT-verlenging (congenitaal lange-QT-syndroom, een voorgeschiedenis van verworven QTc-verlenging, geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, hypokaliëmie) en wanneer de blootstelling aan anagrelide of 3-hydroxyanagrelide hoger kan zijn (leverfunctiestoornis, CYP1A2-remmers); nauwkeurige controle van het QTc-interval is raadzaam. Anagrelide mag alleen worden gebruikt als het verwachte voordeel opweegt tegen het risico.

Pulmonale hypertensie

Er zijn gevallen van pulmonale hypertensie gemeld. Patiënten moeten vóór en tijdens de behandeling worden onderzocht op tekenen van onderliggende hart- of longziekte.

Bloedingsrisico

Het gebruik van anagrelide met acetylsalicylzuur is in verband gebracht met ernstige hemorragische voorvallen. Combinatie met andere PDE III-remmers wordt niet aanbevolen.

Lever- en nierfunctiestoornis

Risico’s en voordelen worden vóór de behandeling beoordeeld bij een lichte leverfunctiestoornis of elke nierfunctiestoornis, en de behandeling wordt niet aanbevolen bij transaminasen die meer dan 5 keer de bovengrens van normaal bedragen.

Kinderen en adolescenten

De gegevens zijn zeer beperkt. Een volledig bloedbeeld en de hart-, lever- en nierfunctie worden vóór en regelmatig tijdens de behandeling beoordeeld. De ziekte kan evolueren naar myelofibrose of acute myeloïde leukemie, en kinderen, met een langer ziektebeloop, kunnen een hoger risico op maligne transformatie hebben. Zij moeten regelmatig worden gecontroleerd op progressie (lichamelijk onderzoek, relevante ziektemarkers, beenmergbiopsie). Elke afwijking wordt direct beoordeeld, en maatregelen kunnen dosisverlaging, onderbreking of stopzetting omvatten.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling adequate anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen adequate gegevens. Dierstudies toonden reproductietoxiciteit en het risico voor de mens is onbekend, daarom wordt Xagrid niet aanbevolen tijdens de zwangerschap. Een patiënte die zwanger is of wordt, moet worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus.
• Borstvoeding: het is niet bekend of anagrelide of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen, maar dierlijke gegevens tonen uitscheiding in de melk. Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten en borstvoeding moet tijdens de behandeling worden gestaakt.
• Vruchtbaarheid: geen gegevens bij de mens. Bij mannelijke ratten waren vruchtbaarheid en voortplantingsprestaties niet aangetast; bij vrouwelijke ratten werd bij doses boven het therapeutische bereik de innesteling verstoord.

Lactose

Elke capsule bevat lactose (53,7 mg monohydraat en 65,8 mg watervrij). Patiënten met zeldzame erfelijke problemen met galactose-intolerantie, de Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

Effect op de rijvaardigheid

Duizeligheid werd vaak gemeld in de klinische ontwikkeling. Patiënten die zich duizelig voelen, mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen.

Xagrid-capsules vereisen geen speciale bewaarcondities. Ze worden geleverd in flessen van polyethyleen met hoge dichtheid met 100 capsules, met kindveilige sluitingen en een droogmiddel. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

4 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die op de verpakking staat vermeld.

Alleen op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B), waarbij de behandeling wordt gestart door een arts met ervaring in de behandeling van essentiële trombocytemie. Anagrelide-capsules worden thuis ingenomen, daarom worden ze op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.