Anagrelida

La anagrelida reduce la cifra de plaquetas en la trombocitemia esencial. Se desconoce el mecanismo preciso, pero ralentiza la maduración de los megacariocitos, las células de la médula ósea que producen las plaquetas. Su eficacia como agente reductor de plaquetas se evaluó en cuatro ensayos abiertos no controlados que incluyeron a más de 4.000 pacientes con neoplasias mieloproliferativas. En la trombocitemia esencial, el tiempo hasta la respuesta completa (plaquetas reducidas a 600 × 10⁹/l o una disminución del 50 % respecto al valor inicial, mantenida durante al menos 4 semanas) osciló entre 4 y 12 semanas. No se ha demostrado de forma convincente el beneficio clínico en términos de episodios trombohemorrágicos.

Mecanismo de acción

• Maduración de los megacariocitos: en estudios del desarrollo de megacariocitos humanos, la anagrelida redujo la formación de plaquetas al retrasar la maduración de los megacariocitos y reducir su tamaño y ploidía. Se observaron efectos similares en biopsias de médula ósea de pacientes tratados.
• Factores de transcripción: en cultivo celular suprimió la expresión de GATA-1 y FOG-1, necesarios para el desarrollo de los megacariocitos, lo que condujo a una menor producción de plaquetas.
• Fosfodiesterasa III: la anagrelida inhibe la fosfodiesterasa III del AMP cíclico. Su efecto reductor de las plaquetas parece no estar relacionado con esto; el efecto sobre la agregación plaquetaria solo se observa con dosis superiores a las que reducen la cifra de plaquetas. La ficha técnica atribuye los efectos adversos más frecuentes (cefalea, palpitaciones, retención de líquidos, náuseas, diarrea) a esta inhibición de la PDE III, y sus efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos exigen precaución en pacientes con cardiopatía.
• Metabolito activo: la 3-hidroxianagrelida tiene una potencia reductora de las plaquetas similar e inhibe la PDE III unas 40 veces más intensamente que el fármaco original.
• Inicio: la cifra de plaquetas suele empezar a descender en un plazo de 14 a 21 días.

Farmacocinética

• Absorción: se absorbe al menos el 70 % en el intestino, con concentraciones plasmáticas máximas alrededor de 1 hora después de una dosis en sujetos en ayunas. Los alimentos reducen la Cmax de la anagrelida un 14 % y aumentan su AUC un 20 %, y reducen la Cmax de la 3-hidroxianagrelida un 29 % sin efecto sobre su AUC. No se considera que estos efectos sean clínicamente relevantes. La exposición es proporcional a la dosis entre 0,5 y 2 mg.
• Metabolismo: principalmente por CYP1A2 a 3-hidroxianagrelida, que a su vez es metabolizada por CYP1A2 a 2-amino-5,6-dicloro-3,4-dihidroquinazolina, inactiva. El omeprazol, un inductor de CYP1A2, redujo el AUC de la anagrelida un 27 % y su Cmax un 36 % (13 % y 18 % para la 3-hidroxianagrelida).
• Eliminación: la semivida plasmática es corta, de unas 1,3 horas, sin acumulación ni signos de autoinducción del aclaramiento; el metabolito activo tiene una semivida de unas 2,5 horas. Menos del 1 % se recupera en orina como anagrelida, y el metabolito quinazolínico representa aproximadamente entre el 18 y el 35 % de la dosis en orina.
• Niños y adolescentes (7 a 16 años): la exposición normalizada por dosis (Cmax y AUC) tendió a ser mayor que en adultos, con una tendencia a una mayor exposición al metabolito activo.
• Pacientes de edad avanzada (65 a 75 años, en comparación con 22 a 50 años): la Cmax y el AUC de la anagrelida fueron un 36 % y un 61 % mayores, mientras que los de la 3-hidroxianagrelida fueron un 42 % y un 37 % menores.
• Insuficiencia hepática y renal: los datos farmacocinéticos son limitados; el metabolismo hepático es la principal vía de aclaramiento.

• Trombocitemia esencial (TE): reducción de las cifras elevadas de plaquetas en pacientes con TE en riesgo que son intolerantes a su tratamiento actual o cuyas cifras elevadas de plaquetas no se reducen hasta un nivel aceptable con su tratamiento actual.
• Paciente en riesgo: un paciente con TE en riesgo presenta uno o más de los siguientes: edad superior a 60 años; cifra de plaquetas superior a 1.000 × 10⁹/l; antecedentes de episodios trombohemorrágicos.

• Hipersensibilidad a la anagrelida o a alguno de los excipientes.
• Insuficiencia hepática moderada o grave.
• Insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min).

La seguridad se evaluó en cuatro estudios abiertos: 942 pacientes en tres de ellos y 3.660 pacientes en uno posterior, con una dosis media de unos 2 mg al día. Las reacciones notificadas con mayor frecuencia fueron cefalea (alrededor del 14 %), palpitaciones (alrededor del 9 %), retención de líquidos y náuseas (cada una alrededor del 6 %) y diarrea (5 %). Son esperables por la farmacología de la anagrelida (inhibición de la PDE III), y la titulación gradual de la dosis puede ayudar a reducirlas.

Muy frecuentes (≥1/10): cefalea.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): anemia; retención de líquidos; mareo; taquicardia, palpitaciones; diarrea, vómitos, dolor abdominal, náuseas, flatulencia; erupción cutánea; fatiga.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): pancitopenia, trombocitopenia, hemorragia, equimosis; edema, pérdida de peso; depresión, amnesia, confusión, insomnio, parestesia, hipoestesia, nerviosismo, sequedad de boca; taquicardia ventricular, insuficiencia cardíaca congestiva, fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, arritmia, hipertensión, síncope; hipertensión pulmonar, neumonía, derrame pleural, disnea, epistaxis; hemorragia gastrointestinal, pancreatitis, anorexia, dispepsia, estreñimiento, trastorno gastrointestinal; aumento de las enzimas hepáticas; alopecia, prurito, decoloración de la piel; artralgia, mialgia, dolor de espalda; impotencia; dolor torácico, fiebre, escalofríos, malestar general, debilidad.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): aumento de peso; migraña, disartria, somnolencia, coordinación anormal; diplopía, visión anormal; acúfenos; infarto de miocardio, miocardiopatía, cardiomegalia, derrame pericárdico, angina de pecho, hipotensión postural, vasodilatación, angina de Prinzmetal; infiltrados pulmonares; colitis, gastritis, hemorragia gingival; piel seca; insuficiencia renal, nicturia; síndrome gripal, dolor, astenia; aumento de la creatinina en sangre.

Frecuencia no conocida: infarto cerebral (véase Precauciones especiales), torsade de pointes; enfermedad pulmonar intersticial, incluidas neumonitis y alveolitis alérgica; hepatitis; nefritis tubulointersticial.

Los acontecimientos cardiovasculares graves (torsade de pointes, taquicardia ventricular, miocardiopatía, cardiomegalia, insuficiencia cardíaca congestiva), la hipertensión pulmonar y la hemorragia grave al combinarse con ácido acetilsalicílico son las reacciones graves importantes. En niños, 48 pacientes de 6 a 17 años recibieron anagrelida durante un máximo de 6,5 años; la mayoría de los acontecimientos figuraban entre los enumerados, pero los datos son demasiado limitados para compararlos con los de adultos.

• Inhibidores de CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacino): la anagrelida se metaboliza principalmente por CYP1A2, por lo que los inhibidores podrían, en teoría, reducir su aclaramiento y aumentar la exposición.
• Inductores de CYP1A2 (omeprazol): pueden reducir la exposición a la anagrelida. No se ha establecido el efecto sobre la seguridad y la eficacia, por lo que se recomienda la monitorización clínica y analítica y la dosis puede ajustarse si es necesario.
• Efecto sobre los sustratos de CYP1A2: la anagrelida tiene una actividad inhibidora limitada de CYP1A2, por lo que existe una interacción teórica con medicamentos eliminados de la misma manera, como la teofilina.
• Otros inhibidores de la PDE III (milrinona, amrinona, enoximona, olprinona, cilostazol): sus efectos pueden verse exacerbados y no se recomienda su uso concomitante.
• Ácido acetilsalicílico y otros antiagregantes plaquetarios: la anagrelida puede potenciar sus efectos. Con ácido acetilsalicílico 75 mg al día y anagrelida 1 mg al día, aumentó el efecto antiagregante de cada uno y se produjeron hemorragias graves en algunos pacientes con TE. Debe evaluarse el riesgo de la combinación antes de iniciarla, especialmente en pacientes con alto riesgo de hemorragia.
• Digoxina y warfarina: sin interacción farmacocinética en ninguno de los dos sentidos.
• Anticonceptivos orales hormonales: la anagrelida puede causar trastornos intestinales en algunos pacientes y alterar su absorción.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QT: se requiere precaución (véase Precauciones especiales).
• Alimentos: los alimentos retrasan la absorción de la anagrelida pero no modifican significativamente la exposición; el efecto no es clínicamente relevante. Puede tomarse con o sin alimentos.

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el manejo de la trombocitemia esencial. Las cápsulas se tragan enteras; el contenido no debe triturarse ni disolverse en un líquido.

Dosis recomendada

• Dosis inicial: 1 mg al día, en dos dosis divididas de 0,5 mg, mantenida durante al menos una semana.
• Titulación: transcurrida una semana, la dosis puede ajustarse de forma individual hasta la dosis eficaz más baja que reduzca o mantenga la cifra de plaquetas por debajo de 600 × 10⁹/l y, idealmente, entre 150 y 400 × 10⁹/l. El aumento no debe superar 0,5 mg al día en una misma semana, y la dosis única máxima recomendada es de 2,5 mg. Durante el desarrollo clínico se han utilizado dosis de 10 mg al día.
• Mantenimiento: el descenso de la cifra de plaquetas se observa normalmente en un plazo de 14 a 21 días, y en la mayoría de los pacientes se alcanza y se mantiene una respuesta adecuada con 1 a 3 mg al día.
• Monitorización: los efectos se controlan periódicamente. Si la dosis inicial es superior a 1 mg al día, se determina la cifra de plaquetas cada dos días durante la primera semana y al menos una vez a la semana hasta alcanzar una dosis de mantenimiento estable.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no se necesita una pauta inicial ni un escalón de titulación diferentes. Alrededor de la mitad de los pacientes tratados durante el desarrollo tenían más de 60 años y no necesitaron un cambio de dosis específico por edad, pero este grupo de edad presentó el doble de incidencia de acontecimientos adversos graves, principalmente cardíacos.
• Insuficiencia renal: los datos farmacocinéticos son limitados. Se evalúan los riesgos y los beneficios antes del tratamiento; la insuficiencia moderada o grave (aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min) es una contraindicación.
• Insuficiencia hepática: los datos son limitados y, como el metabolismo hepático es la principal vía de aclaramiento, no deben tratarse los pacientes con insuficiencia moderada o grave. En la insuficiencia leve se evalúan primero los riesgos y los beneficios; no se recomienda su uso con transaminasas superiores a 5 veces el límite superior de la normalidad.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad ni la eficacia, la experiencia es muy limitada y la anagrelida debe utilizarse con precaución. Se consideran pertinentes los criterios diagnósticos de la OMS para adultos para la TE, y el diagnóstico debe reevaluarse periódicamente. La anagrelida se inicia solo cuando hay signos de progresión de la enfermedad o de trombosis; los beneficios y los riesgos se controlan periódicamente y debe considerarse la suspensión si la respuesta es insatisfactoria al cabo de unos 3 meses. No puede hacerse ninguna recomendación sobre la dosis.

Riesgo trombótico e interrupción del tratamiento

Debe evitarse la interrupción brusca, porque la cifra de plaquetas puede aumentar de repente y causar complicaciones trombóticas potencialmente mortales, como el infarto cerebral. Debe informarse a los pacientes de cómo reconocer los signos precoces de trombosis, como los del infarto cerebral, y de que busquen ayuda médica si aparecen. Tras una interrupción o retirada, la cifra de plaquetas empieza a aumentar en un plazo de 4 días y vuelve a los valores previos al tratamiento en un plazo de 10 a 14 días, pudiendo rebotar por encima del valor basal, por lo que se vigilan con frecuencia las plaquetas.

Monitorización

El tratamiento requiere una estrecha supervisión clínica: hemograma completo (hemoglobina, leucocitos, plaquetas), función hepática (ALT, AST), función renal (creatinina sérica, urea) y electrolitos (potasio, magnesio, calcio). Se recomienda una exploración cardiovascular con un ECG basal y una ecocardiografía en todos los pacientes antes del tratamiento, con monitorización periódica (por ejemplo, ECG o ecocardiografía) durante el tratamiento. La hipopotasemia o la hipomagnesemia deben corregirse antes de la primera dosis y vigilarse periódicamente.

Efectos cardiovasculares

Se han notificado acontecimientos cardiovasculares graves, como torsade de pointes, taquicardia ventricular, miocardiopatía, cardiomegalia e insuficiencia cardíaca congestiva, también en pacientes sin sospecha de cardiopatía y con una exploración normal antes del tratamiento. Debido a sus efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos, se requiere precaución en pacientes de cualquier edad con cardiopatía conocida o sospechada. También se requiere precaución ante factores de riesgo de prolongación del intervalo QT (síndrome de QT largo congénito, antecedentes de prolongación adquirida del QTc, medicamentos que prolongan el intervalo QTc, hipopotasemia) y cuando la exposición a la anagrelida o a la 3-hidroxianagrelida pueda ser mayor (insuficiencia hepática, inhibidores de CYP1A2); es aconsejable una estrecha monitorización del intervalo QTc. La anagrelida solo debe utilizarse si el beneficio esperado supera el riesgo.

Hipertensión pulmonar

Se han notificado casos de hipertensión pulmonar. Debe evaluarse a los pacientes en busca de signos de enfermedad cardíaca o pulmonar subyacente antes y durante el tratamiento.

Riesgo de hemorragia

El uso de anagrelida con ácido acetilsalicílico se ha asociado a acontecimientos hemorrágicos graves. No se recomienda la combinación con otros inhibidores de la PDE III.

Insuficiencia hepática y renal

Los riesgos y los beneficios se evalúan antes del tratamiento en la insuficiencia hepática leve o ante cualquier insuficiencia renal, y no se recomienda el tratamiento con transaminasas superiores a 5 veces el límite superior de la normalidad.

Niños y adolescentes

Los datos son muy limitados. Se evalúan el hemograma completo y la función cardíaca, hepática y renal antes del tratamiento y periódicamente durante este. La enfermedad puede evolucionar a mielofibrosis o a leucemia mieloide aguda, y los niños, con un curso de la enfermedad más largo, pueden tener un mayor riesgo de transformación maligna. Deben vigilarse periódicamente para detectar la progresión (exploración física, marcadores relevantes de la enfermedad, biopsia de médula ósea). Cualquier anomalía se evalúa con prontitud, y las medidas pueden incluir la reducción de la dosis, la interrupción o la suspensión.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el tratamiento.
• Embarazo: no hay datos suficientes. Los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción y se desconoce el riesgo en humanos, por lo que no se recomienda Xagrid durante el embarazo. Debe informarse a la paciente que esté embarazada o se quede embarazada del riesgo potencial para el feto.
• Lactancia: se desconoce si la anagrelida o sus metabolitos pasan a la leche materna, pero los datos en animales muestran excreción en la leche. No puede excluirse un riesgo para el lactante, y debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento.
• Fertilidad: no hay datos en humanos. En ratas macho no se afectaron la fertilidad ni el rendimiento reproductivo; en ratas hembra, con dosis superiores al intervalo terapéutico, se alteró la implantación.

Lactosa

Cada cápsula contiene lactosa (53,7 mg monohidrato y 65,8 mg anhidra). Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Efectos sobre la capacidad para conducir

Durante el desarrollo clínico se notificó mareo con frecuencia. Los pacientes que sientan mareo no deben conducir ni utilizar máquinas.

Las cápsulas de Xagrid no requieren condiciones especiales de conservación. Se suministran en frascos de polietileno de alta densidad de 100 cápsulas con cierres a prueba de niños y un desecante. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

4 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B), con el tratamiento iniciado por un médico con experiencia en el manejo de la trombocitemia esencial. Las cápsulas de anagrelida se toman en el domicilio, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta médica.