Anagrelide

L’anagrelide riduce la conta piastrinica nella trombocitemia essenziale. Il meccanismo preciso non è noto, ma rallenta la maturazione dei megacariociti, le cellule del midollo osseo che producono le piastrine. La sua efficacia come agente che riduce la conta piastrinica è stata valutata in quattro studi in aperto non controllati che hanno incluso più di 4.000 pazienti con neoplasie mieloproliferative. Nella trombocitemia essenziale, il tempo alla risposta completa (piastrine ridotte a 600 × 10⁹/l o una riduzione del 50 % rispetto al basale, mantenuta per almeno 4 settimane) variava da 4 a 12 settimane. Il beneficio clinico in termini di eventi trombo-emorragici non è stato dimostrato in modo convincente.

Meccanismo d’azione

• Maturazione dei megacariociti: negli studi sullo sviluppo dei megacariociti umani, l’anagrelide ha ridotto la formazione di piastrine ritardando la maturazione dei megacariociti e riducendone le dimensioni e la ploidia. Effetti simili sono stati osservati nelle biopsie del midollo osseo di pazienti trattati.
• Fattori di trascrizione: in coltura cellulare ha soppresso l’espressione di GATA-1 e FOG-1, necessari per lo sviluppo dei megacariociti, con conseguente riduzione della produzione di piastrine.
• Fosfodiesterasi III: l’anagrelide inibisce la fosfodiesterasi III dell’AMP ciclico. Il suo effetto di riduzione delle piastrine sembra non essere correlato a questa azione; l’effetto sull’aggregazione piastrinica si osserva solo a dosi superiori a quelle che riducono la conta piastrinica. Il RCP attribuisce gli effetti indesiderati più comuni (cefalea, palpitazioni, ritenzione di liquidi, nausea, diarrea) a questa inibizione della PDE III, e i suoi effetti inotropi e cronotropi positivi richiedono cautela nei pazienti con cardiopatia.
• Metabolita attivo: la 3-idrossi-anagrelide ha una potenza simile nel ridurre le piastrine e inibisce la PDE III circa 40 volte più fortemente del farmaco originale.
• Esordio: la conta piastrinica inizia in genere a diminuire entro 14–21 giorni.

Farmacocinetica

• Assorbimento: almeno il 70 % viene assorbito dall’intestino, con picchi plasmatici circa 1 ora dopo una dose in soggetti a digiuno. Il cibo riduce la Cmax di anagrelide del 14 % e aumenta la sua AUC del 20 %, e riduce la Cmax di 3-idrossi-anagrelide del 29 % senza effetto sulla sua AUC. Questi effetti non sono considerati clinicamente rilevanti. L’esposizione è proporzionale alla dose tra 0,5 e 2 mg.
• Metabolismo: principalmente da parte del CYP1A2 a 3-idrossi-anagrelide, che viene ulteriormente metabolizzata dal CYP1A2 a 2-amino-5,6-dicloro-3,4-diidrochinazolina inattiva. L’omeprazolo, un induttore del CYP1A2, ha ridotto l’AUC di anagrelide del 27 % e la sua Cmax del 36 % (13 % e 18 % per la 3-idrossi-anagrelide).
• Eliminazione: l’emivita plasmatica è breve, circa 1,3 ore, senza accumulo e senza segni di autoinduzione della clearance; il metabolita attivo ha un’emivita di circa 2,5 ore. Meno dell’1 % viene recuperato nelle urine come anagrelide, e il metabolita chinazolinico rappresenta circa il 18–35 % della dose nelle urine.
• Bambini e adolescenti (da 7 a 16 anni): l’esposizione normalizzata per dose (Cmax e AUC) tendeva a essere più elevata rispetto agli adulti, con una tendenza a una maggiore esposizione al metabolita attivo.
• Anziani (da 65 a 75 anni, rispetto ai soggetti da 22 a 50 anni): la Cmax e l’AUC di anagrelide erano superiori del 36 % e del 61 %, mentre quelle di 3-idrossi-anagrelide erano inferiori del 42 % e del 37 %.
• Compromissione epatica e renale: i dati farmacocinetici sono limitati; il metabolismo epatico è la principale via di clearance.

• Trombocitemia essenziale (TE): riduzione dell’elevata conta piastrinica nei pazienti a rischio con TE che sono intolleranti alla terapia in atto o la cui elevata conta piastrinica non viene ridotta a un livello accettabile dalla terapia in atto.
• Paziente a rischio: un paziente a rischio con TE presenta uno o più dei seguenti elementi: età superiore a 60 anni; conta piastrinica superiore a 1.000 × 10⁹/l; anamnesi di eventi trombo-emorragici.

• Ipersensibilità ad anagrelide o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Compromissione epatica moderata o grave.
• Compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min).

La sicurezza è stata valutata in quattro studi in aperto: 942 pazienti in tre di essi e 3.660 pazienti in uno successivo, a una dose media di circa 2 mg al giorno. Le reazioni riportate più comunemente sono state cefalea (circa il 14 %), palpitazioni (circa il 9 %), ritenzione di liquidi e nausea (circa il 6 % ciascuna) e diarrea (5 %). Tali reazioni sono attese sulla base della farmacologia di anagrelide (inibizione della PDE III), e la titolazione graduale della dose può contribuire a ridurle.

Molto comuni (≥1/10): cefalea.

Comuni (≥1/100, <1/10): anemia; ritenzione di liquidi; capogiro; tachicardia, palpitazioni; diarrea, vomito, dolore addominale, nausea, flatulenza; eruzione cutanea; affaticamento.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): pancitopenia, trombocitopenia, emorragia, ecchimosi; edema, perdita di peso; depressione, amnesia, stato confusionale, insonnia, parestesia, ipoestesia, nervosismo, secchezza della bocca; tachicardia ventricolare, insufficienza cardiaca congestizia, fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare, aritmia, ipertensione, sincope; ipertensione polmonare, polmonite, versamento pleurico, dispnea, epistassi; emorragia gastrointestinale, pancreatite, anoressia, dispepsia, stipsi, disturbo gastrointestinale; aumento degli enzimi epatici; alopecia, prurito, alterazione del colore della cute; artralgia, mialgia, dolore dorsale; impotenza; dolore toracico, febbre, brividi, malessere, debolezza.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): aumento di peso; emicrania, disartria, sonnolenza, coordinazione anormale; diplopia, visione anormale; tinnito; infarto del miocardio, cardiomiopatia, cardiomegalia, versamento pericardico, angina pectoris, ipotensione posturale, vasodilatazione, angina di Prinzmetal; infiltrati polmonari; colite, gastrite, sanguinamento gengivale; cute secca; insufficienza renale, nicturia; sindrome simil-influenzale, dolore, astenia; aumento della creatinina ematica.

Non nota: infarto cerebrale (vedere Avvertenze speciali), torsione di punta; malattia polmonare interstiziale, incluse la pneumonite e l’alveolite allergica; epatite; nefrite tubulo-interstiziale.

Gli eventi cardiovascolari gravi (torsione di punta, tachicardia ventricolare, cardiomiopatia, cardiomegalia, insufficienza cardiaca congestizia), l’ipertensione polmonare e le emorragie maggiori in associazione con acido acetilsalicilico sono le reazioni gravi importanti. Nei bambini, 48 pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni hanno ricevuto anagrelide per un periodo fino a 6,5 anni; la maggior parte degli eventi rientrava tra quelli elencati, ma i dati sono troppo limitati per un confronto con gli adulti.

• Inibitori del CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacina): anagrelide è metabolizzata principalmente dal CYP1A2, pertanto gli inibitori potrebbero in teoria ridurne la clearance e aumentare l’esposizione.
• Induttori del CYP1A2 (omeprazolo): possono ridurre l’esposizione ad anagrelide. L’effetto sulla sicurezza e sull’efficacia non è stabilito, pertanto si raccomandano il monitoraggio clinico e di laboratorio e la dose può essere aggiustata se necessario.
• Effetto sui substrati del CYP1A2: anagrelide ha una limitata attività inibitoria sul CYP1A2, pertanto esiste un’interazione teorica con medicinali eliminati nello stesso modo, come la teofillina.
• Altri inibitori della PDE III (milrinone, amrinone, enoximone, olprinone, cilostazolo): i loro effetti possono essere esacerbati e l’uso concomitante non è raccomandato.
• Acido acetilsalicilico e altri medicinali antipiastrinici: anagrelide può potenziarne gli effetti. Con acido acetilsalicilico 75 mg al giorno e anagrelide 1 mg al giorno, l’effetto antipiastrinico di ciascuno è aumentato e in alcuni pazienti con TE si sono verificate emorragie maggiori. Il rischio dell’associazione deve essere valutato prima di iniziare, in particolare nei pazienti ad alto rischio di sanguinamento.
• Digossina e warfarin: nessuna interazione farmacocinetica in nessuna delle due direzioni.
• Contraccettivi orali ormonali: anagrelide può causare disturbi intestinali in alcuni pazienti e comprometterne l’assorbimento.
• Medicinali che prolungano l’intervallo QT: è necessaria cautela (vedere Avvertenze speciali).
• Cibo: il cibo ritarda l’assorbimento di anagrelide ma non ne modifica significativamente l’esposizione; l’effetto non è clinicamente rilevante. Può essere assunta con o senza cibo.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione della trombocitemia essenziale. Le capsule vengono deglutite intere; il contenuto non deve essere frantumato né sciolto in un liquido.

Dose raccomandata

• Dose iniziale: 1 mg al giorno, in due dosi suddivise da 0,5 mg, mantenuta per almeno una settimana.
• Titolazione: dopo una settimana la dose può essere aggiustata individualmente fino alla dose efficace più bassa che riduce o mantiene la conta piastrinica al di sotto di 600 × 10⁹/l e idealmente tra 150 e 400 × 10⁹/l. L’aumento non deve superare 0,5 mg al giorno in una stessa settimana e la dose singola massima raccomandata è di 2,5 mg. Nello sviluppo clinico sono state utilizzate dosi di 10 mg al giorno.
• Mantenimento: una riduzione della conta piastrinica si osserva in genere entro 14–21 giorni e nella maggior parte dei pazienti una risposta adeguata viene raggiunta e mantenuta con una dose da 1 a 3 mg al giorno.
• Monitoraggio: gli effetti vengono monitorati regolarmente. Se la dose iniziale è superiore a 1 mg al giorno, la conta piastrinica viene eseguita ogni due giorni nella prima settimana e almeno settimanalmente fino al raggiungimento di una dose di mantenimento stabile.

Popolazioni speciali

• Anziani: non è necessario alcun regime iniziale né alcuno scalino di titolazione diverso. Circa la metà dei pazienti trattati durante lo sviluppo aveva più di 60 anni e non ha richiesto alcuna modifica della dose in base all’età, ma questa fascia di età ha avuto un’incidenza doppia di eventi avversi gravi, principalmente cardiaci.
• Compromissione renale: i dati farmacocinetici sono limitati. I rischi e i benefici vengono valutati prima del trattamento; la compromissione moderata o grave (clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min) è una controindicazione.
• Compromissione epatica: i dati sono limitati e, poiché il metabolismo epatico è la principale via di clearance, i pazienti con compromissione moderata o grave non devono essere trattati. Nella compromissione lieve, i rischi e i benefici vengono valutati per primi; l’uso non è raccomandato con transaminasi superiori a 5 volte il limite superiore della norma.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite, l’esperienza è molto limitata e anagrelide deve essere usata con cautela. I criteri diagnostici dell’OMS per gli adulti sono considerati pertinenti per la TE e la diagnosi deve essere rivalutata periodicamente. Anagrelide viene iniziata solo in presenza di segni di progressione della malattia o di trombosi; i benefici e i rischi vengono monitorati regolarmente e deve essere considerata l’interruzione se la risposta è insoddisfacente dopo circa 3 mesi. Non è possibile formulare alcuna raccomandazione sulla dose.

Rischio trombotico e interruzione del trattamento

Si deve evitare l’interruzione improvvisa, perché la conta piastrinica può aumentare bruscamente e causare complicanze trombotiche potenzialmente fatali, come l’infarto cerebrale. I pazienti devono essere informati su come riconoscere i segni precoci di trombosi, come quelli dell’infarto cerebrale, e di rivolgersi a un medico se compaiono. Dopo un’interruzione o una sospensione la conta piastrinica inizia ad aumentare entro 4 giorni e ritorna ai livelli precedenti al trattamento entro 10–14 giorni, con possibile rimbalzo al di sopra del basale; le piastrine vengono pertanto monitorate di frequente.

Monitoraggio

La terapia richiede una stretta supervisione clinica: emocromo completo (emoglobina, leucociti, piastrine), funzionalità epatica (ALT, AST), funzionalità renale (creatinina sierica, urea) ed elettroliti (potassio, magnesio, calcio). Si raccomanda per ogni paziente prima del trattamento una valutazione cardiovascolare con un ECG basale e un’ecocardiografia, con monitoraggio regolare (ad esempio ECG o ecocardiografia) durante il trattamento. L’ipopotassiemia o l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima della prima dose e monitorate periodicamente.

Effetti cardiovascolari

Sono stati segnalati eventi cardiovascolari gravi, tra cui torsione di punta, tachicardia ventricolare, cardiomiopatia, cardiomegalia e insufficienza cardiaca congestizia, anche in pazienti senza sospetta cardiopatia e con una valutazione normale prima del trattamento. A causa dei suoi effetti inotropi e cronotropi positivi, è necessaria cautela nei pazienti di qualsiasi età con cardiopatia nota o sospetta. È necessaria cautela anche in presenza di fattori di rischio per il prolungamento del QT (sindrome del QT lungo congenita, anamnesi di prolungamento acquisito del QTc, medicinali che prolungano l’intervallo QTc, ipopotassiemia) e dove l’esposizione ad anagrelide o a 3-idrossi-anagrelide può essere maggiore (compromissione epatica, inibitori del CYP1A2); è consigliabile un monitoraggio stretto dell’intervallo QTc. Anagrelide deve essere usata solo se il beneficio atteso supera il rischio.

Ipertensione polmonare

Sono stati segnalati casi di ipertensione polmonare. I pazienti devono essere valutati per individuare segni di una malattia cardiaca o polmonare sottostante prima e durante il trattamento.

Rischio di sanguinamento

L’uso di anagrelide con acido acetilsalicilico è stato associato a eventi emorragici maggiori. L’associazione con altri inibitori della PDE III non è raccomandata.

Compromissione epatica e renale

I rischi e i benefici vengono valutati prima del trattamento nella compromissione epatica lieve o in qualsiasi compromissione renale, e il trattamento non è raccomandato con transaminasi superiori a 5 volte il limite superiore della norma.

Bambini e adolescenti

I dati sono molto limitati. L’emocromo completo e la funzionalità cardiaca, epatica e renale vengono valutati prima e regolarmente durante il trattamento. La malattia può evolvere in mielofibrosi o leucemia mieloide acuta e i bambini, con un decorso della malattia più lungo, possono essere a maggior rischio di trasformazione maligna. Devono essere monitorati regolarmente per la progressione (esame obiettivo, marcatori rilevanti della malattia, biopsia del midollo osseo). Qualsiasi anomalia viene valutata tempestivamente e le misure possono includere la riduzione della dose, l’interruzione o la sospensione.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo adeguato durante il trattamento.
• Gravidanza: non esistono dati adeguati. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva e il rischio per l’uomo è sconosciuto, pertanto Xagrid non è raccomandato in gravidanza. Una paziente che è o rimane incinta deve essere informata del rischio potenziale per il feto.
• Allattamento: non è noto se anagrelide o i suoi metaboliti passino nel latte umano, ma i dati sugli animali mostrano l’escrezione nel latte. Non si può escludere un rischio per il lattante e l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento.
• Fertilità: nessun dato nell’uomo. Nei ratti maschi la fertilità e le prestazioni riproduttive non sono risultate alterate; nelle femmine di ratto, a dosi superiori all’intervallo terapeutico, l’impianto è risultato compromesso.

Lattosio

Ogni capsula contiene lattosio (53,7 mg di monoidrato e 65,8 mg di anidro). I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi di Lapp o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Effetti sulla guida

Il capogiro è stato segnalato comunemente nello sviluppo clinico. I pazienti che avvertono capogiro non devono guidare né usare macchinari.

Le capsule di Xagrid non richiedono alcuna condizione particolare di conservazione. Sono fornite in flaconi di polietilene ad alta densità da 100 capsule con chiusure a prova di bambino e un essiccante. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

4 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B), con trattamento iniziato da un medico esperto nella gestione della trombocitemia essenziale. Le capsule di anagrelide vengono assunte a casa, pertanto sono fornite al paziente o alla clinica curante su prescrizione.