Anagrélide

L’anagrélide réduit le nombre de plaquettes dans la thrombocythémie essentielle. Le mécanisme précis est inconnu, mais il ralentit la maturation des mégacaryocytes, les cellules de la moelle osseuse qui produisent les plaquettes. Son efficacité en tant qu’agent réducteur du nombre de plaquettes a été évaluée dans quatre études ouvertes non contrôlées incluant plus de 4 000 patients atteints de néoplasies myéloprolifératives. Dans la thrombocythémie essentielle, le délai de réponse complète (numération plaquettaire ramenée à 600 × 10⁹/l ou baisse de 50 % par rapport à la valeur initiale, maintenue pendant au moins 4 semaines) variait de 4 à 12 semaines. Le bénéfice clinique en termes d’événements thrombo-hémorragiques n’a pas été démontré de façon convaincante.

Mécanisme d’action

• Maturation des mégacaryocytes : dans des études du développement des mégacaryocytes humains, l’anagrélide a réduit la formation de plaquettes en retardant la maturation des mégacaryocytes et en réduisant leur taille et leur ploïdie. Des effets similaires ont été observés dans des biopsies de moelle osseuse de patients traités.
• Facteurs de transcription : en culture cellulaire, il a supprimé l’expression de GATA-1 et de FOG-1, nécessaires au développement des mégacaryocytes, ce qui a entraîné une baisse de la production de plaquettes.
• Phosphodiestérase III : l’anagrélide inhibe la phosphodiestérase III de l’AMP cyclique. Son effet de réduction du nombre de plaquettes semble sans rapport avec cette inhibition ; l’effet sur l’agrégation plaquettaire n’est observé qu’à des doses supérieures à celles qui réduisent la numération plaquettaire. Le RCP attribue les effets indésirables les plus fréquents (céphalées, palpitations, rétention hydrique, nausées, diarrhée) à cette inhibition de la PDE III, et ses effets inotropes et chronotropes positifs imposent la prudence chez les patients atteints d’une cardiopathie.
• Métabolite actif : la 3-hydroxy-anagrélide a une puissance similaire pour réduire le nombre de plaquettes et inhibe la PDE III environ 40 fois plus fortement que le médicament initial.
• Début d’action : la numération plaquettaire commence généralement à diminuer en 14 à 21 jours.

Pharmacocinétique

• Absorption : au moins 70 % sont absorbés au niveau de l’intestin, avec des concentrations plasmatiques maximales environ 1 heure après une prise chez des sujets à jeun. Les aliments diminuent la Cmax de l’anagrélide de 14 % et augmentent son ASC de 20 %, et diminuent la Cmax de la 3-hydroxy-anagrélide de 29 % sans effet sur son ASC. Ces effets ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents. L’exposition est proportionnelle à la dose entre 0,5 et 2 mg.
• Métabolisme : principalement par le CYP1A2 en 3-hydroxy-anagrélide, qui est ensuite métabolisée par le CYP1A2 en 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline inactive. L’oméprazole, un inducteur du CYP1A2, a diminué l’ASC de l’anagrélide de 27 % et sa Cmax de 36 % (13 % et 18 % pour la 3-hydroxy-anagrélide).
• Élimination : la demi-vie plasmatique est courte, d’environ 1,3 heure, sans accumulation ni signe d’auto-induction de la clairance ; le métabolite actif a une demi-vie d’environ 2,5 heures. Moins de 1 % est retrouvé dans les urines sous forme d’anagrélide, et le métabolite quinazolinique représente environ 18 à 35 % de la dose dans les urines.
• Enfants et adolescents (7 à 16 ans) : l’exposition normalisée par la dose (Cmax et ASC) avait tendance à être plus élevée que chez l’adulte, avec une tendance à une exposition plus élevée au métabolite actif.
• Sujets âgés (65 à 75 ans, par rapport à 22 à 50 ans) : la Cmax et l’ASC de l’anagrélide étaient supérieures de 36 % et 61 %, alors que celles de la 3-hydroxy-anagrélide étaient inférieures de 42 % et 37 %.
• Insuffisance hépatique et rénale : les données pharmacocinétiques sont limitées ; le métabolisme hépatique est la principale voie de clairance.

• Thrombocythémie essentielle (TE) : réduction du nombre élevé de plaquettes chez les patients à risque atteints de TE qui sont intolérants à leur traitement actuel ou dont le nombre élevé de plaquettes n’est pas réduit à un niveau acceptable par leur traitement actuel.
• Patient à risque : un patient à risque atteint de TE présente un ou plusieurs des éléments suivants : âge supérieur à 60 ans ; numération plaquettaire supérieure à 1 000 × 10⁹/l ; antécédents d’événements thrombo-hémorragiques.

• Hypersensibilité à l’anagrélide ou à l’un des excipients.
• Insuffisance hépatique modérée ou sévère.
• Insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min).

La sécurité a été évaluée dans quatre études ouvertes : 942 patients dans trois d’entre elles et 3 660 patients dans une étude ultérieure, à une dose moyenne d’environ 2 mg par jour. Les réactions les plus fréquemment rapportées ont été les céphalées (environ 14 %), les palpitations (environ 9 %), la rétention hydrique et les nausées (environ 6 % chacune) et la diarrhée (5 %). Elles sont attendues d’après la pharmacologie de l’anagrélide (inhibition de la PDE III), et une titration progressive de la dose peut aider à les réduire.

Très fréquents (≥1/10) : céphalées.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : anémie ; rétention hydrique ; sensation vertigineuse ; tachycardie, palpitations ; diarrhée, vomissements, douleur abdominale, nausées, flatulence ; éruption cutanée ; fatigue.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : pancytopénie, thrombocytopénie, hémorragie, ecchymose ; œdème, perte de poids ; dépression, amnésie, confusion, insomnie, paresthésie, hypoesthésie, nervosité, bouche sèche ; tachycardie ventriculaire, insuffisance cardiaque congestive, fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire, arythmie, hypertension, syncope ; hypertension pulmonaire, pneumonie, épanchement pleural, dyspnée, épistaxis ; hémorragie gastro-intestinale, pancréatite, anorexie, dyspepsie, constipation, trouble gastro-intestinal ; élévation des enzymes hépatiques ; alopécie, prurit, décoloration cutanée ; arthralgie, myalgie, dorsalgie ; impuissance ; douleur thoracique, fièvre, frissons, malaise, faiblesse.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : prise de poids ; migraine, dysarthrie, somnolence, coordination anormale ; diplopie, vision anormale ; acouphènes ; infarctus du myocarde, cardiomyopathie, cardiomégalie, épanchement péricardique, angine de poitrine, hypotension orthostatique, vasodilatation, angor de Prinzmetal ; infiltrats pulmonaires ; colite, gastrite, saignement gingival ; peau sèche ; insuffisance rénale, nycturie ; syndrome pseudo-grippal, douleur, asthénie ; élévation de la créatininémie.

Fréquence indéterminée : infarctus cérébral (voir Précautions particulières), torsades de pointes ; pneumopathie interstitielle diffuse, y compris pneumopathie inflammatoire et alvéolite allergique ; hépatite ; néphrite tubulo-interstitielle.

Les événements cardiovasculaires graves (torsades de pointes, tachycardie ventriculaire, cardiomyopathie, cardiomégalie, insuffisance cardiaque congestive), l’hypertension pulmonaire et les hémorragies majeures en association avec l’acide acétylsalicylique sont les réactions graves importantes. Chez l’enfant, 48 patients âgés de 6 à 17 ans ont reçu de l’anagrélide pendant une durée allant jusqu’à 6,5 ans ; la plupart des événements figuraient parmi ceux énumérés, mais les données sont trop limitées pour être comparées à celles de l’adulte.

• Inhibiteurs du CYP1A2 (fluvoxamine, énoxacine) : l’anagrélide est principalement métabolisée par le CYP1A2, de sorte que des inhibiteurs pourraient en théorie diminuer sa clairance et augmenter l’exposition.
• Inducteurs du CYP1A2 (oméprazole) : peuvent diminuer l’exposition à l’anagrélide. L’effet sur la sécurité et l’efficacité n’est pas établi, c’est pourquoi une surveillance clinique et biologique est recommandée et la dose peut être ajustée si nécessaire.
• Effet sur les substrats du CYP1A2 : l’anagrélide a une activité inhibitrice limitée sur le CYP1A2, il existe donc une interaction théorique avec des médicaments éliminés de la même manière, tels que la théophylline.
• Autres inhibiteurs de la PDE III (milrinone, amrinone, énoximone, olprinone, cilostazol) : leurs effets peuvent être exacerbés et l’utilisation concomitante n’est pas recommandée.
• Acide acétylsalicylique et autres médicaments antiplaquettaires : l’anagrélide peut potentialiser leurs effets. Avec l’acide acétylsalicylique 75 mg par jour et l’anagrélide 1 mg par jour, l’effet antiplaquettaire de chacun a augmenté, et des hémorragies majeures sont survenues chez certains patients atteints de TE. Le risque de l’association doit être évalué avant de commencer, en particulier chez les patients à risque hémorragique élevé.
• Digoxine et warfarine : pas d’interaction pharmacocinétique dans un sens comme dans l’autre.
• Contraceptifs oraux hormonaux : l’anagrélide peut provoquer des troubles intestinaux chez certains patients et altérer leur absorption.
• Médicaments allongeant l’intervalle QT : la prudence est nécessaire (voir Précautions particulières).
• Aliments : les aliments retardent l’absorption de l’anagrélide mais ne modifient pas significativement l’exposition ; l’effet n’est pas cliniquement pertinent. Il peut être pris avec ou sans aliments.

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la thrombocythémie essentielle. Les gélules sont avalées entières ; le contenu ne doit pas être écrasé ni dissous dans un liquide.

Dose recommandée

• Dose initiale : 1 mg par jour, en deux prises de 0,5 mg, maintenue pendant au moins une semaine.
• Titration : après une semaine, la dose peut être ajustée individuellement jusqu’à la dose efficace la plus faible qui réduit ou maintient la numération plaquettaire en dessous de 600 × 10⁹/l et idéalement entre 150 et 400 × 10⁹/l. L’augmentation ne doit pas dépasser 0,5 mg par jour au cours d’une même semaine, et la dose unitaire maximale recommandée est de 2,5 mg. Des doses de 10 mg par jour ont été utilisées au cours du développement clinique.
• Traitement d’entretien : une baisse de la numération plaquettaire est généralement observée en 14 à 21 jours, et chez la plupart des patients une réponse adéquate est obtenue et maintenue avec 1 à 3 mg par jour.
• Surveillance : les effets sont surveillés régulièrement. Si la dose initiale est supérieure à 1 mg par jour, la numération plaquettaire est réalisée tous les deux jours pendant la première semaine, puis au moins une fois par semaine jusqu’à l’obtention d’une dose d’entretien stable.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun schéma initial ni palier de titration différent n’est nécessaire. Environ la moitié des patients traités au cours du développement avaient plus de 60 ans et n’ont pas eu besoin d’ajustement de dose selon l’âge, mais cette tranche d’âge a présenté une incidence deux fois plus élevée d’événements indésirables graves, principalement cardiaques.
• Insuffisance rénale : les données pharmacocinétiques sont limitées. Les risques et les bénéfices sont évalués avant le traitement ; une insuffisance modérée ou sévère (clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min) est une contre-indication.
• Insuffisance hépatique : les données sont limitées et, le métabolisme hépatique étant la principale voie de clairance, les patients présentant une insuffisance modérée ou sévère ne doivent pas être traités. En cas d’insuffisance légère, les risques et les bénéfices sont d’abord évalués ; l’utilisation n’est pas recommandée avec des transaminases supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies, l’expérience est très limitée et l’anagrélide doit être utilisé avec prudence. Les critères diagnostiques de l’OMS chez l’adulte pour la TE sont considérés comme pertinents, et le diagnostic doit être réévalué périodiquement. L’anagrélide n’est débuté que lorsqu’il existe des signes de progression de la maladie ou de thrombose ; les bénéfices et les risques sont surveillés régulièrement, et l’arrêt doit être envisagé si la réponse est insatisfaisante après environ 3 mois. Aucune recommandation posologique ne peut être faite.

Risque thrombotique et arrêt du traitement

Un arrêt brutal doit être évité, car la numération plaquettaire peut augmenter soudainement et provoquer des complications thrombotiques potentiellement fatales, telles qu’un infarctus cérébral. Les patients doivent être informés de la manière de reconnaître les signes précoces de thrombose, tels que ceux d’un infarctus cérébral, et de consulter un médecin s’ils surviennent. Après une interruption ou un arrêt, la numération plaquettaire commence à augmenter en 4 jours et revient aux valeurs avant traitement en 10 à 14 jours, avec un possible rebond au-dessus de la valeur initiale ; les plaquettes sont donc surveillées fréquemment.

Surveillance

Le traitement nécessite une surveillance clinique étroite : numération formule sanguine (hémoglobine, globules blancs, plaquettes), fonction hépatique (ALAT, ASAT), fonction rénale (créatinine sérique, urée) et électrolytes (potassium, magnésium, calcium). Un examen cardiovasculaire avec un ECG de base et une échocardiographie est recommandé pour chaque patient avant le traitement, avec une surveillance régulière (par exemple ECG ou échocardiographie) pendant le traitement. Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie doit être corrigée avant la première dose et surveillée périodiquement.

Effets cardiovasculaires

Des événements cardiovasculaires graves, notamment des torsades de pointes, une tachycardie ventriculaire, une cardiomyopathie, une cardiomégalie et une insuffisance cardiaque congestive, ont été rapportés, y compris chez des patients sans suspicion de cardiopathie et ayant un examen normal avant le traitement. En raison de ses effets inotropes et chronotropes positifs, la prudence est nécessaire chez les patients de tout âge présentant une cardiopathie connue ou suspectée. La prudence est également nécessaire en présence de facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT (syndrome du QT long congénital, antécédents d’allongement acquis du QTc, médicaments allongeant l’intervalle QTc, hypokaliémie) et lorsque l’exposition à l’anagrélide ou à la 3-hydroxy-anagrélide peut être plus élevée (insuffisance hépatique, inhibiteurs du CYP1A2) ; une surveillance étroite de l’intervalle QTc est conseillée. L’anagrélide ne doit être utilisé que si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque.

Hypertension pulmonaire

Des cas d’hypertension pulmonaire ont été rapportés. Les patients doivent être évalués à la recherche de signes d’une maladie cardiaque ou pulmonaire sous-jacente avant et pendant le traitement.

Risque hémorragique

L’utilisation de l’anagrélide avec l’acide acétylsalicylique a été associée à des événements hémorragiques majeurs. L’association avec d’autres inhibiteurs de la PDE III n’est pas recommandée.

Insuffisance hépatique et rénale

Les risques et les bénéfices sont évalués avant le traitement en cas d’insuffisance hépatique légère ou de toute insuffisance rénale, et le traitement n’est pas recommandé avec des transaminases supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale.

Enfants et adolescents

Les données sont très limitées. Une numération formule sanguine ainsi que les fonctions cardiaque, hépatique et rénale sont évaluées avant le traitement et régulièrement pendant celui-ci. La maladie peut évoluer vers une myélofibrose ou une leucémie aiguë myéloïde, et les enfants, dont l’évolution de la maladie est plus longue, peuvent présenter un risque plus élevé de transformation maligne. Ils doivent être surveillés régulièrement à la recherche d’une progression (examen physique, marqueurs pertinents de la maladie, biopsie de la moelle osseuse). Toute anomalie est évaluée rapidement, et les mesures peuvent comprendre une réduction de la dose, une interruption ou un arrêt.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception adéquate pendant le traitement.
• Grossesse : il n’existe pas de données adéquates. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction et le risque pour l’homme est inconnu ; Xagrid n’est donc pas recommandé pendant la grossesse. Une patiente qui est enceinte ou qui le devient doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
• Allaitement : on ignore si l’anagrélide ou ses métabolites passent dans le lait maternel, mais les données chez l’animal montrent une excrétion dans le lait. Un risque pour le nourrisson ne peut être exclu, et l’allaitement doit être arrêté pendant le traitement.
• Fertilité : pas de données chez l’homme. Chez le rat mâle, la fertilité et les performances de reproduction n’ont pas été affectées ; chez la rate, à des doses supérieures à l’intervalle thérapeutique, l’implantation a été perturbée.

Lactose

Chaque gélule contient du lactose (53,7 mg de monohydraté et 65,8 mg d’anhydre). Les patients présentant de rares problèmes héréditaires d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Effets sur la conduite

Des sensations vertigineuses ont été fréquemment rapportées au cours du développement clinique. Les patients qui ressentent des sensations vertigineuses ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.

Les gélules de Xagrid ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Elles sont fournies en flacons de polyéthylène haute densité de 100 gélules avec fermetures de sécurité enfant et un dessiccant. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

4 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B), avec un traitement initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la thrombocythémie essentielle. Les gélules d’anagrélide sont prises à domicile ; elles sont donc fournies au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.