Анагрелід

Анагрелід знижує кількість тромбоцитів при есенціальній тромбоцитемії. Точний механізм невідомий, але він уповільнює дозрівання мегакаріоцитів — клітин кісткового мозку, що утворюють тромбоцити. Його ефективність як засобу, що знижує кількість тромбоцитів, оцінювали в чотирьох відкритих неконтрольованих дослідженнях, які включали понад 4 000 пацієнтів з мієлопроліферативними новоутвореннями. При есенціальній тромбоцитемії час до повної відповіді (зниження кількості тромбоцитів до 600 × 10⁹/л або на 50 % від вихідного рівня, що зберігається щонайменше 4 тижні) становив від 4 до 12 тижнів. Клінічну користь щодо тромбогеморагічних подій переконливо не доведено.

Механізм дії

• Дозрівання мегакаріоцитів: у дослідженнях розвитку мегакаріоцитів людини анагрелід знижував утворення тромбоцитів, уповільнюючи дозрівання мегакаріоцитів і зменшуючи їхній розмір та плоїдність. Подібні ефекти спостерігали в біоптатах кісткового мозку пацієнтів, які отримували лікування.
• Фактори транскрипції: у клітинній культурі він пригнічував експресію GATA-1 та FOG-1, необхідних для розвитку мегакаріоцитів, що призводило до зниження продукції тромбоцитів.
• Фосфодіестераза III: анагрелід інгібує циклічну АМФ-фосфодіестеразу III. Його вплив на кількість тромбоцитів, імовірно, з цим не пов’язаний; вплив на агрегацію тромбоцитів спостерігається лише при дозах, що перевищують ті, які знижують кількість тромбоцитів. SmPC пов’язує найпоширеніші побічні ефекти (головний біль, серцебиття, затримка рідини, нудота, діарея) з цим інгібуванням PDE III, а його позитивна інотропна та хронотропна дія потребує обережності у пацієнтів із захворюваннями серця.
• Активний метаболіт: 3-гідроксианагрелід має подібну здатність знижувати кількість тромбоцитів і інгібує PDE III приблизно в 40 разів сильніше, ніж вихідний препарат.
• Початок дії: кількість тромбоцитів зазвичай починає знижуватися протягом 14–21 дня.

Фармакокінетика

• Всмоктування: щонайменше 70 % всмоктується з кишечника, максимальні концентрації в плазмі досягаються приблизно через 1 годину після прийому дози в осіб натще. Їжа знижує Cmax анагреліду на 14 % і підвищує його AUC на 20 %, а також знижує Cmax 3-гідроксианагреліду на 29 % без впливу на його AUC. Ці ефекти не вважаються клінічно значущими. Експозиція пропорційна дозі в діапазоні від 0,5 до 2 мг.
• Метаболізм: переважно за допомогою CYP1A2 до 3-гідроксианагреліду, який далі метаболізується CYP1A2 до неактивного 2-аміно-5,6-дихлор-3,4-дигідрохіназоліну. Омепразол, індуктор CYP1A2, знижував AUC анагреліду на 27 % та його Cmax на 36 % (13 % і 18 % для 3-гідроксианагреліду).
• Виведення: період напіввиведення з плазми короткий, близько 1,3 години, без кумуляції та без ознак автоіндукції кліренсу; активний метаболіт має період напіввиведення близько 2,5 години. Менше 1 % виявляється в сечі у вигляді анагреліду, а хіназоліновий метаболіт становить приблизно 18–35 % дози в сечі.
• Діти та підлітки (від 7 до 16 років): експозиція, нормалізована за дозою (Cmax та AUC), мала тенденцію бути вищою, ніж у дорослих, з тенденцією до вищої експозиції активного метаболіту.
• Особи літнього віку (від 65 до 75 років порівняно з особами від 22 до 50 років): Cmax та AUC анагреліду були вищими на 36 % і 61 %, тоді як для 3-гідроксианагреліду — нижчими на 42 % і 37 %.
• Печінкова та ниркова недостатність: фармакокінетичні дані обмежені; печінковий метаболізм є основним шляхом кліренсу.

• Есенціальна тромбоцитемія (ЕТ): зниження підвищеної кількості тромбоцитів у пацієнтів з ЕТ групи ризику, які не переносять поточну терапію або в яких підвищена кількість тромбоцитів не знижується поточною терапією до прийнятного рівня.
• Пацієнт групи ризику: пацієнт з ЕТ групи ризику має одну або кілька з таких ознак: вік старше 60 років; кількість тромбоцитів понад 1 000 × 10⁹/л; тромбогеморагічні події в анамнезі.

• Гіперчутливість до анагреліду або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Печінкова недостатність середнього або тяжкого ступеня.
• Ниркова недостатність середнього або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну менше 50 мл/хв).

Безпеку оцінювали в чотирьох відкритих дослідженнях: 942 пацієнти в трьох із них і 3 660 пацієнтів у пізнішому, при середній дозі близько 2 мг на добу. Найчастіше повідомлялося про головний біль (близько 14 %), серцебиття (близько 9 %), затримку рідини та нудоту (кожна близько 6 %) і діарею (5 %). Це очікувано з огляду на фармакологію анагреліду (інгібування PDE III), і поступове титрування дози може допомогти зменшити їх вираженість.

Дуже часті (≥1/10): головний біль.

Часті (≥1/100 до <1/10): анемія; затримка рідини; запаморочення; тахікардія, серцебиття; діарея, блювання, біль у животі, нудота, метеоризм; висип; втома.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): панцитопенія, тромбоцитопенія, кровотеча, екхімоз; набряк, зниження маси тіла; депресія, амнезія, сплутаність свідомості, безсоння, парестезія, гіпестезія, нервозність, сухість у роті; шлуночкова тахікардія, застійна серцева недостатність, фібриляція передсердь, суправентрикулярна тахікардія, аритмія, артеріальна гіпертензія, непритомність; легенева гіпертензія, пневмонія, плевральний випіт, задишка, носова кровотеча; шлунково-кишкова кровотеча, панкреатит, анорексія, диспепсія, закреп, шлунково-кишковий розлад; підвищення рівня печінкових ферментів; алопеція, свербіж, зміна кольору шкіри; артралгія, міалгія, біль у спині; імпотенція; біль у грудях, гарячка, озноб, нездужання, слабкість.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): збільшення маси тіла; мігрень, дизартрія, сонливість, порушення координації; диплопія, порушення зору; дзвін у вухах; інфаркт міокарда, кардіоміопатія, кардіомегалія, перикардіальний випіт, стенокардія, ортостатична гіпотензія, вазодилатація, стенокардія Принцметала; легеневі інфільтрати; коліт, гастрит, кровоточивість ясен; сухість шкіри; ниркова недостатність, ніктурія; грипоподібний синдром, біль, астенія; підвищення рівня креатиніну в крові.

Частота невідома: інфаркт мозку (див. «Особливі застереження»), тахікардія типу «пірует»; інтерстиціальне захворювання легень, включаючи пневмоніт і алергічний альвеоліт; гепатит; тубулоінтерстиціальний нефрит.

Серйозні серцево-судинні події (тахікардія типу «пірует», шлуночкова тахікардія, кардіоміопатія, кардіомегалія, застійна серцева недостатність), легенева гіпертензія та тяжкі кровотечі при поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою є важливими серйозними реакціями. У дітей 48 пацієнтів віком від 6 до 17 років отримували анагрелід до 6,5 року; більшість подій були серед перелічених, але даних надто мало для порівняння з дорослими.

• Інгібітори CYP1A2 (флувоксамін, еноксацин): анагрелід метаболізується переважно CYP1A2, тому інгібітори теоретично можуть знижувати його кліренс і підвищувати експозицію.
• Індуктори CYP1A2 (омепразол): можуть знижувати експозицію анагреліду. Вплив на безпеку та ефективність не встановлено, тому рекомендовано клінічний і лабораторний моніторинг, а дозу за потреби можна коригувати.
• Вплив на субстрати CYP1A2: анагрелід має обмежену інгібуючу активність щодо CYP1A2, тому теоретично можлива взаємодія з лікарськими засобами, що виводяться таким самим шляхом, наприклад теофіліном.
• Інші інгібітори PDE III (мілринон, амринон, еноксимон, олпринон, цилостазол): їхні ефекти можуть посилюватися, одночасне застосування не рекомендоване.
• Ацетилсаліцилова кислота та інші антитромбоцитарні препарати: анагрелід може потенціювати їхні ефекти. При прийомі ацетилсаліцилової кислоти 75 мг на добу та анагреліду 1 мг на добу антитромбоцитарний ефект кожного з них посилювався, а в деяких пацієнтів з ЕТ спостерігалися тяжкі кровотечі. Ризик такої комбінації слід оцінити до початку лікування, особливо у пацієнтів з високим ризиком кровотечі.
• Дигоксин і варфарин: фармакокінетичної взаємодії немає в жодному з напрямків.
• Гормональні пероральні контрацептиви: анагрелід у деяких пацієнтів може спричиняти розлад кишечника та погіршувати їх всмоктування.
• Препарати, що подовжують інтервал QT: потрібна обережність (див. «Особливі застереження»).
• Їжа: їжа уповільнює всмоктування анагреліду, але суттєво не змінює експозицію; цей ефект не має клінічного значення. Препарат можна приймати з їжею або без неї.

Лікування має розпочинати лікар, який має досвід ведення есенціальної тромбоцитемії. Капсули ковтають цілими; вміст не можна подрібнювати або розчиняти в рідині.

Рекомендована доза

• Початкова доза: 1 мг на добу, розділена на два прийоми по 0,5 мг, зберігається щонайменше один тиждень.
• Титрування: через один тиждень дозу можна індивідуально коригувати до найменшої ефективної дози, яка знижує або утримує кількість тромбоцитів нижче 600 × 10⁹/л і в ідеалі в діапазоні від 150 до 400 × 10⁹/л. Збільшення не повинно перевищувати 0,5 мг на добу за будь-який один тиждень, а рекомендована максимальна разова доза становить 2,5 мг. У клінічній розробці застосовували дози 10 мг на добу.
• Підтримувальне лікування: зниження кількості тромбоцитів зазвичай спостерігається протягом 14–21 дня, і у більшості пацієнтів адекватна відповідь досягається та зберігається при дозі від 1 до 3 мг на добу.
• Моніторинг: ефекти регулярно контролюють. Якщо початкова доза перевищує 1 мг на добу, кількість тромбоцитів визначають кожні два дні протягом першого тижня та щонайменше щотижня, доки не буде досягнуто стабільної підтримувальної дози.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: іншої початкової схеми чи іншого кроку титрування не потрібно. Приблизно половина пацієнтів, які отримували лікування під час розробки, були старші за 60 років і не потребували зміни дози залежно від віку, проте в цій віковій групі частота серйозних небажаних явищ, переважно серцевих, була вдвічі вищою.
• Ниркова недостатність: фармакокінетичні дані обмежені. Ризики та користь оцінюють до початку лікування; недостатність середнього або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну менше 50 мл/хв) є протипоказанням.
• Печінкова недостатність: дані обмежені, і оскільки печінковий метаболізм є основним шляхом кліренсу, пацієнтів із недостатністю середнього або тяжкого ступеня лікувати не слід. При легкій недостатності спочатку оцінюють ризики та користь; застосування не рекомендоване при рівні трансаміназ більш ніж у 5 разів вище верхньої межі норми.
• Діти та підлітки: безпеку та ефективність не встановлено, досвід застосування дуже обмежений, анагрелід слід застосовувати з обережністю. Діагностичні критерії ВООЗ для ЕТ у дорослих вважаються застосовними, а діагноз слід періодично переглядати. Анагрелід призначають лише за наявності ознак прогресування захворювання або тромбозу; користь і ризики регулярно контролюють, і слід розглянути припинення лікування, якщо відповідь незадовільна приблизно через 3 місяці. Рекомендацій щодо дози надати не можна.

Ризик тромбозу та припинення лікування

Слід уникати різкого припинення прийому, оскільки кількість тромбоцитів може раптово зрости та спричинити потенційно летальні тромботичні ускладнення, такі як інфаркт мозку. Пацієнтів слід навчити розпізнавати ранні ознаки тромбозу, наприклад ознаки інфаркту мозку, і звертатися по медичну допомогу, якщо вони виникають. Після перерви або відміни кількість тромбоцитів починає зростати протягом 4 днів і повертається до рівня до лікування протягом 10–14 днів, можливо, з перевищенням вихідного значення, тому тромбоцити контролюють часто.

Моніторинг

Терапія потребує ретельного клінічного нагляду: загальний аналіз крові (гемоглобін, лейкоцити, тромбоцити), функція печінки (АЛТ, АСТ), функція нирок (креатинін сироватки, сечовина) та електроліти (калій, магній, кальцій). Кожному пацієнту перед лікуванням рекомендовано обстеження серцево-судинної системи з вихідною ЕКГ та ехокардіографією, а під час лікування — регулярний контроль (наприклад, ЕКГ або ехокардіографія). Гіпокаліємію або гіпомагніємію необхідно скоригувати до першої дози та періодично контролювати.

Серцево-судинні ефекти

Повідомлялося про серйозні серцево-судинні події, включаючи тахікардію типу «пірует», шлуночкову тахікардію, кардіоміопатію, кардіомегалію та застійну серцеву недостатність, у тому числі в пацієнтів без підозри на захворювання серця та з нормальними результатами обстеження до лікування. Через позитивну інотропну та хронотропну дію потрібна обережність у пацієнтів будь-якого віку з відомим або підозрюваним захворюванням серця. Обережність потрібна також за наявності факторів ризику подовження інтервалу QT (вроджений синдром подовженого інтервалу QT, набуте подовження інтервалу QTc в анамнезі, препарати, що подовжують інтервал QTc, гіпокаліємія) та там, де експозиція анагреліду або 3-гідроксианагреліду може бути вищою (печінкова недостатність, інгібітори CYP1A2); доцільний ретельний контроль інтервалу QTc. Анагрелід слід застосовувати, лише якщо очікувана користь перевищує ризик.

Легенева гіпертензія

Повідомлялося про випадки легеневої гіпертензії. Пацієнтів слід обстежити на ознаки основного захворювання серця або легень до та під час лікування.

Ризик кровотечі

Застосування анагреліду разом з ацетилсаліциловою кислотою асоціювалося з тяжкими геморагічними подіями. Комбінація з іншими інгібіторами PDE III не рекомендована.

Порушення функції печінки та нирок

Ризики та користь оцінюють до початку лікування при легкій печінковій недостатності або будь-якій нирковій недостатності, а лікування не рекомендоване при рівні трансаміназ більш ніж у 5 разів вище верхньої межі норми.

Діти та підлітки

Дані дуже обмежені. Загальний аналіз крові, а також функцію серця, печінки та нирок оцінюють до лікування та регулярно під час нього. Захворювання може прогресувати до мієлофіброзу або гострого мієлоїдного лейкозу, а у дітей, у яких перебіг хвороби довший, може бути вищий ризик злоякісної трансформації. За ними слід регулярно спостерігати для виявлення прогресування (фізикальне обстеження, відповідні маркери захворювання, біопсія кісткового мозку). Будь-які відхилення оцінюють негайно, а заходи можуть включати зниження дози, перерву в лікуванні або його припинення.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінки репродуктивного віку повинні використовувати надійну контрацепцію під час лікування.
• Вагітність: адекватних даних немає. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, ризик для людини невідомий, тому Xagrid не рекомендований при вагітності. Пацієнтку, яка вагітна або завагітніла, слід поінформувати про потенційний ризик для плода.
• Годування груддю: невідомо, чи проникають анагрелід або його метаболіти в грудне молоко, але дані на тваринах свідчать про виділення з молоком. Ризик для немовляти виключити не можна, і годування груддю на час лікування слід припинити.
• Фертильність: даних у людини немає. У самців щурів фертильність і репродуктивна функція не змінилися; у самок щурів при дозах, що перевищують терапевтичний діапазон, порушувалася імплантація.

Лактоза

Кожна капсула містить лактозу (53,7 мг моногідрату та 65,8 мг безводної). Пацієнтам із рідкісними спадковими порушеннями — непереносимістю галактози, лактазною недостатністю Лаппа або глюкозо-галактозною мальабсорбцією — не слід приймати цей препарат.

Вплив на керування транспортними засобами

У клінічній розробці часто повідомлялося про запаморочення. Пацієнтам, у яких виникає запаморочення, не слід керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Капсули Xagrid не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються у флаконах із поліетилену високої щільності по 100 капсул із кришками, захищеними від відкривання дітьми, та з вологопоглиначем. Зберігати в місці, недоступному для дітей і поза полем їхнього зору.

4 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим лікарським призначенням (Додаток II B), при цьому лікування починає лікар, який має досвід ведення есенціальної тромбоцитемії. Капсули анагреліду приймають удома, тому вони постачаються пацієнтові або лікувальній клініці за рецептом.