Amsacrina

A amsacrina é um agente citotóxico aminoacridínico. Liga-se ao ADN por intercalação e por forças eletrostáticas externas e inibe a síntese de ADN, enquanto a síntese de ARN não é afetada. O RCM acrescenta que poderá estar envolvido outro modo de ação, uma alteração da função da membrana celular.

Mecanismo de ação

• Ligação ao ADN: a amsacrina intercala-se no ADN e liga-se também ao seu exterior, com preferência pelos pares de bases A-T.
• Topoisomerase II: inibe a topoisomerase II e parece provocar quebras de cadeia dupla do ADN. A citotoxicidade é máxima na fase S do ciclo celular, quando os níveis de topoisomerase atingem o pico.
• Sensibilidade celular: as células de divisão rápida são duas a quatro vezes mais sensíveis à amsacrina do que as células em repouso.

Farmacocinética

• Absorção: a amsacrina é administrada por via intravenosa. As concentrações plasmáticas máximas dependem da dose, desde 0,18 µg/ml após uma dose intravenosa de 10 mg/m² até 4,8 µg/ml após 90 mg/m².
• Distribuição: 96 a 98% ligada às proteínas plasmáticas, pelo que pode ser deslocada da albumina por outros medicamentos com elevada ligação às proteínas.
• Metabolismo: extenso, principalmente hepático. Nos animais, os principais produtos são tioéteres da glutationa e derivados da acridina.
• Eliminação: nos animais, a maior parte do produto metabolizado é excretada na bílis e nas fezes (cerca de 80%) e o restante na urina (20%). Cerca de 20% da dose (livre e metabolizada) é eliminada na urina nas primeiras 8 horas e cerca de 42% em 72 horas. A semivida de eliminação é de cerca de 8 a 9 horas.
• Populações especiais: o compromisso renal ou hepático pode aumentar a toxicidade às doses recomendadas (ver Administração e posologia).

• Leucemias agudas: tratamento de indução e de manutenção das leucemias agudas linfoblásticas e mieloblásticas.
• Contexto: está indicada principalmente na recidiva ou após falência dos tratamentos convencionais.

• Hipersensibilidade à amsacrina, aos derivados da acridina ou a qualquer outro componente.
• Mielossupressão acentuada após agentes citostáticos ou radioterapia.
• Amamentação.
• Vacinas vivas atenuadas (contra a febre amarela, a varicela e o herpes zoster, o sarampo, a papeira, a rubéola, a tuberculose, o rotavírus, a gripe), também durante os 6 meses após a interrupção da quimioterapia: risco de doença vacinal generalizada, possivelmente fatal.

Os efeitos indesejáveis notificados com maior frequência são náuseas e vómitos, anemia, febre e infeções. Foram notificadas dor ou flebite durante a perfusão. Foi observada mielotoxicidade em todos os doentes tratados com doses terapêuticas; as infeções e a hemorragia são as suas principais complicações. A contagem de glóbulos brancos é mais baixa entre o dia 5 e o dia 12 e normalmente volta ao normal por volta do dia 25, e a contagem de plaquetas segue o mesmo curso.

Muito frequentes (≥1/10): hipotensão; náuseas, vómitos ligeiros a moderados, diarreia, dor abdominal, estomatite (inflamação que pode afetar toda a mucosa do tubo digestivo, de grau 1 a 4, e que pode demorar semanas a cicatrizar); púrpura; flebite no local de injeção; enzimas hepáticas elevadas.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção; trombocitopenia, pancitopenia, hemorragia; hipocaliemia; labilidade emocional; crise epilética (por vezes com hipocaliemia); cardiotoxicidade, arritmia, insuficiência cardíaca congestiva (particularmente em crianças previamente tratadas com antraciclinas); dispneia; hepatite, icterícia, insuficiência hepática; alopecia, urticária e erupção cutânea; hematúria; febre, irritação no local de injeção, necrose e inflamação da pele (relacionadas com a concentração de amsacrina perfundida).

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): hipersensibilidade, reação anafilática, edema; perda de peso, aumento de peso; letargia, confusão; cefaleia, hipoestesia, tonturas, neuropatia periférica; perturbações visuais; fibrilhação auricular, taquicardia sinusal, arritmia ventricular (fatal ou com risco de vida, geralmente em doentes com hipocaliemia), cardiomiopatia, bradicardia, anomalias do ECG, diminuição da fração de ejeção; anúria, proteinúria, insuficiência renal aguda; bilirrubina, ureia, fosfatase alcalina e creatinina elevadas.

Desconhecido: hiperuricemia.

A tabela do RCM também indica a anemia, a granulocitopenia e a leucopenia como raras, o que não está de acordo com o texto do RCM (anemia entre as reações mais frequentes, mielotoxicidade em todos os doentes), pelo que não são colocadas aqui num grupo de frequência; ver o RCM.

• Vacinas vivas atenuadas: contraindicadas (ver Contraindicações).
• Fenitoína e fosfenitoína: não recomendadas. O citotóxico pode reduzir a absorção digestiva da fenitoína, com risco de convulsões, ou a fenitoína e a fosfenitoína podem aumentar o metabolismo hepático do citotóxico, aumentando a toxicidade ou causando perda de eficácia.
• Antagonistas da vitamina K: precauções de utilização. O cancro já aumenta o risco de trombose e hemorragia, e a quimioterapia pode interagir com estes medicamentos, pelo que o INR é verificado com mais frequência.
• Imunossupressores (ciclosporina, everolímus, sirolímus, tacrolímus, temsirolímus): a ter em conta, dado que é possível uma imunossupressão excessiva com risco de síndrome linfoproliferativo.
• Outros medicamentos com elevada ligação às proteínas: a amsacrina pode ser deslocada da albumina sérica, aumentando a sua fração livre e a sua toxicidade.
• Outros agentes citotóxicos: a sua utilização pode potenciar os efeitos indesejáveis. Com citarabina ou azacitidina, a dose total de amsacrina por ciclo não deve exceder 750 mg/m² (a toxicidade digestiva foi menos acentuada).
• Outras vacinas: a vacinação contra a gripe ou contra o pneumococo durante a terapêutica imunossupressora foi associada a uma resposta vacinal inadequada.

A amsacrina tem de ser administrada sob vigilância médica rigorosa. É um citotóxico, pelo que a solução tem de ser preparada por pessoal especializado e com formação, numa área dedicada, com equipamento de proteção (bata de mangas compridas, máscara, touca, óculos de proteção, luvas estéreis descartáveis). As excreções e os vómitos são manuseados com cuidado, as mulheres grávidas devem evitar manusear citotóxicos, um recipiente partido é tratado como resíduo contaminado e os resíduos contaminados são incinerados em recipientes rígidos etiquetados.

Preparação e administração

• Adicionar 50 ml de água para preparações injetáveis ao frasco para injetáveis de liofilizado, rodar suavemente sem agitar e deixar repousar cerca de 15 minutos. Repetir, se necessário, até se obter uma solução límpida de cor laranja intensa.
• Para a perfusão, retirar 50 ml de um saco de 500 ml de glicose isotónica e substituí-los pela solução reconstituída. Não deve ser utilizada solução salina isotónica, porque a amsacrina pode precipitar.
• Administrar apenas em perfusão intravenosa durante pelo menos 60 minutos, para evitar irritação local e flebite. Para uma perfusão diária ou contínua de 24 horas, aconselha-se um cateter central, para evitar a inflamação venosa. Parar a perfusão imediatamente se ocorrer extravasamento.

Doses recomendadas

A dose fica ao critério do médico, de acordo com a indicação, a idade e o estado do doente e, acima de tudo, a monitorização hematológica e clínica, em quimioterapia com um único agente ou em associação. As doses podem ser reduzidas quando a amsacrina é associada a outros agentes citostáticos ou citolíticos. As doses médias são:

• Indução, leucemias mieloblásticas: habitualmente 90 a 150 mg/m² por dia durante 5 dias consecutivos.
• Indução, leucemias linfoblásticas: 150 a 200 mg/m² por dia durante 5 dias consecutivos.
• Manutenção: 150 a 250 mg/m², numa única perfusão ou repartidos por 3 dias consecutivos, repetidos a cada 3 semanas.

Ajustes de dose

• Hemograma: o tratamento pode ter de ser interrompido ou a dose reduzida se as contagens de glóbulos brancos ou de plaquetas descerem abruptamente.
• Compromisso renal ou hepático: a toxicidade às doses recomendadas pode estar aumentada, pelo que a dose tem de ser adaptada, especialmente no compromisso hepático. Pode ser aconselhada uma redução de 20 a 30% das doses habituais.
• Com citarabina ou azacitidina: não mais de 750 mg/m² por ciclo.

Populações especiais

O RCM não indica doses separadas para doentes idosos ou crianças; a dose é estabelecida de acordo com a idade e o estado do doente. Após tratamento anterior com antraciclinas em dose elevada, deve procurar-se insuficiência cardíaca, particularmente em crianças (ver Advertências e precauções especiais).

Vigilância médica rigorosa e mielossupressão

A amsacrina pode causar mielossupressão grave, pelo que são necessários hemogramas frequentes, particularmente durante a indução, e são feitas verificações periódicas da medula óssea. As infeções e a hemorragia podem ser fatais. São necessárias verificações adicionais quando a mielossupressão já é induzida por fármacos. Têm de estar disponíveis concentrados de glóbulos vermelhos e de plaquetas e equipamento adequado para tratar a toxicidade da medula óssea.

Hiperuricemia

A destruição rápida das células tumorais pode aumentar o ácido úrico. Recomenda-se uma monitorização rigorosa dos níveis sanguíneos, particularmente devido ao risco para a função renal, e pode ser necessário reduzir o nível de forma profilática antes ou durante o tratamento.

Compromisso renal e hepático

A toxicidade pode estar aumentada no compromisso renal ou hepático. A função hepática e renal é verificada antes e durante o tratamento e a dose é adaptada (ver Administração e posologia).

Reações alérgicas, convulsões e extravasamento

Devem vigiar-se as reações alérgicas (anafilaxia, edema, reações cutâneas), as perturbações gastrointestinais e a epilepsia; as convulsões devidas à amsacrina podem ser tratadas com o tratamento habitual. O extravasamento pode causar necrose local. A irritação no local de injeção pode ser evitada diluindo a amsacrina num volume maior de glicose a 5% e prolongando o tempo de perfusão para pelo menos 1 hora.

Coração e potássio

Recomenda-se uma vigilância rigorosa do ritmo cardíaco para detetar a cardiotoxicidade. Os doentes com hipocaliemia têm um risco aumentado de fibrilhação ventricular, e o risco de arritmia pode ser reduzido mantendo o potássio normal antes e durante o tratamento. A hipocaliemia tem de ser corrigida antes da administração. Após tratamento anterior com antraciclinas em dose elevada, deve procurar-se insuficiência cardíaca, particularmente em crianças, e manter a função cardíaca sob vigilância especial.

Controlos laboratoriais

O hemograma, a função hepática e renal e os eletrólitos são verificados regularmente, e os eletrólitos são reavaliados antes de cada tratamento.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: os doentes de ambos os sexos sexualmente ativos têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante 3 meses depois (mulheres) ou 6 meses depois (homens).
• Gravidez: os estudos em animais mostraram efeitos teratogénicos e outros efeitos sobre a reprodução. Não existem dados em seres humanos, mas, dado o seu mecanismo, a amsacrina pode prejudicar o feto. Não deve ser utilizada na gravidez, particularmente no primeiro trimestre, a menos que a situação clínica da mulher o justifique; o benefício é ponderado caso a caso.
• Amamentação: contraindicada durante o tratamento; a passagem para o leite materno é desconhecida.
• Fertilidade: foi observada azoospermia reversível nos homens.

Efeito sobre a condução

O efeito sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas não é conhecido. Dados os efeitos indesejáveis notificados, os doentes devem ter cuidado ao conduzir ou utilizar máquinas após a administração.

Conservar a uma temperatura não superior a 30 °C. Após a reconstituição, foi demonstrada estabilidade físico-química durante 5 dias a 25 °C, mas, do ponto de vista microbiológico, a solução deve ser utilizada imediatamente; caso contrário, os tempos e as condições de conservação são da responsabilidade do utilizador. Apresentação: pó num frasco para injetáveis de vidro castanho do tipo I de 50 ml com rolha de bromobutilo, em embalagens de 5.

3 anos. Após a reconstituição, ver Condições de conservação.

Apenas mediante receita médica (Rx). A amsacrina é um citotóxico administrado em perfusão intravenosa sob vigilância médica rigorosa, e a solução é preparada por pessoal especializado e com formação. É fornecida ao hospital ou à clínica que a administra.