Амсакрин

Амсакрин — цитотоксический препарат из группы аминоакридинов. Он связывается с ДНК за счёт интеркаляции и внешних электростатических сил и подавляет синтез ДНК, тогда как синтез РНК не затрагивается. SmPC добавляет, что может быть задействован и другой механизм действия — изменение функции клеточной мембраны.

Механизм действия

• Связывание с ДНК: амсакрин интеркалируется в ДНК, а также связывается с её наружной стороной, предпочтительно с парами оснований A-T.
• Топоизомераза II: подавляет топоизомеразу II и, по-видимому, вызывает двухцепочечные разрывы ДНК. Цитотоксичность наибольшая в S-фазе клеточного цикла, когда уровень топоизомеразы достигает пика.
• Чувствительность клеток: быстро делящиеся клетки в два–четыре раза чувствительнее к амсакрину, чем покоящиеся клетки.

Фармакокинетика

• Всасывание: амсакрин вводят внутривенно. Пиковые концентрации в плазме зависят от дозы: от 0,18 мкг/мл после внутривенной дозы 10 мг/м² до 4,8 мкг/мл после 90 мг/м².
• Распределение: на 96–98 % связан с белками плазмы, поэтому может вытесняться из комплекса с альбумином другими лекарственными средствами с высокой степенью связывания с белками.
• Метаболизм: выраженный, преимущественно в печени. У животных основными продуктами являются тиоэфиры глутатиона и производные акридина.
• Выведение: у животных большая часть метаболизированного продукта выводится с желчью и калом (около 80 %), остальное — с мочой (20 %). Около 20 % дозы (свободной и метаболизированной) выводится с мочой в течение первых 8 часов и около 42 % — в течение 72 часов. Период полувыведения составляет около 8–9 часов.
• Особые группы пациентов: нарушение функции почек или печени может повышать токсичность при рекомендуемых дозах (см. Применение и дозировка).

• Острые лейкозы: индукционное и поддерживающее лечение острых лимфобластных и миелобластных лейкозов.
• Клиническая ситуация: показан главным образом при рецидиве или после неэффективности традиционных методов лечения.

• Гиперчувствительность к амсакрину, производным акридина или любому другому компоненту.
• Выраженная миелосупрессия после применения цитостатиков или лучевой терапии.
• Грудное вскармливание.
• Живые аттенуированные вакцины (против жёлтой лихорадки, ветряной оспы и опоясывающего лишая, кори, эпидемического паротита, краснухи, туберкулёза, ротавирусной инфекции, гриппа), в том числе в течение 6 месяцев после прекращения химиотерапии: риск генерализованного, возможно смертельного, вакцинального заболевания.

Чаще всего сообщалось о тошноте и рвоте, анемии, лихорадке и инфекциях. Сообщалось о боли или флебите во время инфузии. Миелотоксичность наблюдалась у всех пациентов, получавших терапевтические дозы; инфекции и кровотечения — её основные осложнения. Число лейкоцитов минимально между 5-м и 12-м днём и обычно возвращается к норме к 25-му дню, а число тромбоцитов изменяется так же.

Очень частые (≥1/10): артериальная гипотензия; тошнота, рвота лёгкой или умеренной степени, диарея, боль в животе, стоматит (воспаление, которое может поражать всю слизистую оболочку пищеварительного тракта, степени от 1 до 4, и может заживать неделями); пурпура; флебит в месте инъекции; повышение активности печёночных ферментов.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекция; тромбоцитопения, панцитопения, кровотечение; гипокалиемия; эмоциональная лабильность; эпилептический припадок (иногда с гипокалиемией); кардиотоксичность, аритмия, застойная сердечная недостаточность (особенно у детей, ранее получавших антрациклины); одышка; гепатит, желтуха, печёночная недостаточность; алопеция, крапивница и кожная сыпь; гематурия; лихорадка, раздражение в месте инъекции, некроз и воспаление кожи (связанные с концентрацией вводимого амсакрина).

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): гиперчувствительность, анафилактическая реакция, отёк; снижение массы тела, увеличение массы тела; вялость, спутанность сознания; головная боль, гипестезия, головокружение, периферическая нейропатия; нарушения зрения; фибрилляция предсердий, синусовая тахикардия, желудочковая аритмия (смертельная или угрожающая жизни, обычно у пациентов с гипокалиемией), кардиомиопатия, брадикардия, изменения на ЭКГ, снижение фракции выброса; анурия, протеинурия, острая почечная недостаточность; повышение уровня билирубина, мочевины, щелочной фосфатазы и креатинина.

Частота неизвестна: гиперурикемия.

В таблице SmPC анемия, гранулоцитопения и лейкопения также указаны как редкие, что не согласуется с текстом SmPC (анемия среди наиболее частых реакций, миелотоксичность у всех пациентов), поэтому здесь они не отнесены ни к одной группе частоты; см. SmPC.

• Живые аттенуированные вакцины: противопоказаны (см. Противопоказания).
• Фенитоин и фосфенитоин: не рекомендуются. Цитотоксический препарат может снижать всасывание фенитоина в пищеварительном тракте, с риском судорог, либо фенитоин и фосфенитоин могут усиливать печёночный метаболизм цитотоксического препарата, повышая токсичность или вызывая потерю эффективности.
• Антагонисты витамина К: меры предосторожности при применении. Рак уже повышает риск тромбоза и кровотечения, а химиотерапия может взаимодействовать с этими препаратами, поэтому МНО контролируют чаще.
• Иммуносупрессанты (циклоспорин, эверолимус, сиролимус, такролимус, темсиролимус): следует учитывать, так как возможна чрезмерная иммуносупрессия с риском лимфопролиферативного синдрома.
• Другие лекарственные средства с высокой степенью связывания с белками: амсакрин может вытесняться из комплекса с сывороточным альбумином, что увеличивает его свободную фракцию и токсичность.
• Другие цитотоксические препараты: их применение может усиливать побочные эффекты. При сочетании с цитарабином или азацитидином общая доза амсакрина на курс не должна превышать 750 мг/м² (токсичность со стороны пищеварительного тракта была менее выраженной).
• Другие вакцины: вакцинация против гриппа или пневмококка во время иммуносупрессивной терапии была связана с недостаточным ответом на вакцину.

Амсакрин необходимо вводить под строгим медицинским наблюдением. Это цитотоксический препарат, поэтому раствор должен готовить специализированный, обученный персонал в специально отведённом месте, с использованием защитного снаряжения (халат с длинными рукавами, маска, шапочка, защитные очки, стерильные одноразовые перчатки). С выделениями и рвотными массами обращаются осторожно, беременным женщинам следует избегать работы с цитотоксическими препаратами, разбитый контейнер обрабатывают как загрязнённые отходы, а загрязнённые отходы сжигают в маркированных жёстких контейнерах.

Приготовление и введение

• Добавить 50 мл воды для инъекций во флакон с лиофилизатом, умеренно вращать, не встряхивая, и оставить примерно на 15 минут. При необходимости повторить, пока не будет получен прозрачный раствор интенсивного оранжевого цвета.
• Для инфузии извлечь 50 мл из пакета с 500 мл изотонического раствора глюкозы и заменить их восстановленным раствором. Изотонический раствор натрия хлорида использовать нельзя, так как амсакрин может выпасть в осадок.
• Вводить только в виде внутривенной инфузии продолжительностью не менее 60 минут, чтобы предотвратить местное раздражение и флебит. Для ежедневной или непрерывной 24-часовой инфузии рекомендуется центральный катетер, чтобы предотвратить воспаление вен. При экстравазации немедленно прекратить инфузию.

Рекомендуемые дозы

Дозу определяет врач в зависимости от показания, возраста и состояния пациента и прежде всего от гематологического и клинического мониторинга, при монохимиотерапии или комбинированной химиотерапии. Дозы могут быть снижены при сочетании амсакрина с другими цитостатическими или цитолитическими средствами. Средние дозы:

• Индукция, миелобластные лейкозы: обычно от 90 до 150 мг/м² в сутки в течение 5 последовательных дней.
• Индукция, лимфобластные лейкозы: от 150 до 200 мг/м² в сутки в течение 5 последовательных дней.
• Поддерживающее лечение: от 150 до 250 мг/м², в виде однократной инфузии или распределённых на 3 последовательных дня, повторяя каждые 3 недели.

Коррекция дозы

• Показатели крови: лечение, возможно, придётся прервать или снизить дозу, если число лейкоцитов или тромбоцитов резко падает.
• Нарушение функции почек или печени: токсичность при рекомендуемых дозах может быть повышена, поэтому дозу необходимо корректировать, особенно при нарушении функции печени. Может быть рекомендовано снижение обычных доз на 20–30 %.
• С цитарабином или азацитидином: не более 750 мг/м² на курс.

Особые группы пациентов

В SmPC нет отдельных доз для пожилых пациентов и детей; дозу подбирают в зависимости от возраста и состояния. После предшествующего лечения антрациклинами в высоких дозах следует искать признаки сердечной недостаточности, особенно у детей (см. Особые указания).

Строгое медицинское наблюдение и миелосупрессия

Амсакрин может вызывать тяжёлую миелосупрессию, поэтому часто требуются анализы крови, особенно во время индукции, а состояние костного мозга периодически проверяют. Инфекции и кровотечения могут быть смертельными. Дополнительный контроль необходим, если миелосупрессия уже вызвана лекарственными средствами. Должны быть доступны концентраты эритроцитов и тромбоцитов и подходящее оборудование для лечения токсичности в отношении костного мозга.

Гиперурикемия

Быстрый распад опухолевых клеток может повышать уровень мочевой кислоты. Рекомендуется строгий контроль её уровня в крови, особенно из-за риска для функции почек, а до или во время лечения уровень, возможно, придётся профилактически снижать.

Нарушение функции почек и печени

Токсичность может быть повышена при нарушении функции почек или печени. Функцию печени и почек проверяют до лечения и во время него, а дозу корректируют (см. Применение и дозировка).

Аллергические реакции, судороги и экстравазация

Следует следить за аллергическими реакциями (анафилаксия, отёк, кожные реакции), расстройствами желудочно-кишечного тракта и эпилепсией; судороги, вызванные амсакрином, можно лечить стандартными методами. Экстравазация может вызвать местный некроз. Раздражения в месте инъекции можно избежать, разводя амсакрин в большем объёме 5 % раствора глюкозы и удлиняя время инфузии как минимум до 1 часа.

Сердце и калий

Для выявления кардиотоксичности рекомендуется строгий контроль сердечного ритма. У пациентов с гипокалиемией повышен риск фибрилляции желудочков, а риск аритмии можно снизить, поддерживая нормальный уровень калия до лечения и во время него. Гипокалиемию необходимо устранить до введения. После предшествующего лечения антрациклинами в высоких дозах следует искать признаки сердечной недостаточности, особенно у детей, и держать функцию сердца под особым наблюдением.

Лабораторный контроль

Общий анализ крови, функцию печени и почек и электролиты проверяют регулярно, а электролиты оценивают повторно перед каждым курсом лечения.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: сексуально активные пациенты обоих полов должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 3 месяцев после него (женщины) или 6 месяцев после него (мужчины).
• Беременность: исследования на животных показали тератогенное и другое действие на репродуктивную функцию. Данных о применении у человека нет, но, учитывая механизм действия, амсакрин может причинить вред плоду. Его нельзя применять при беременности, особенно в первом триместре, если только клиническая ситуация женщины этого не оправдывает; польза оценивается в каждом случае отдельно.
• Грудное вскармливание: противопоказано во время лечения; проникновение в грудное молоко неизвестно.
• Фертильность: у мужчин наблюдалась обратимая азооспермия.

Влияние на управление транспортными средствами

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами неизвестно. С учётом описанных побочных эффектов пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами после введения.

Хранить при температуре не выше 30 °C. После восстановления физико-химическая стабильность была подтверждена в течение 5 дней при 25 °C, но с микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно; в противном случае сроки и условия хранения — ответственность пользователя. Упаковка: порошок во флаконе из коричневого стекла типа I объёмом 50 мл с бромбутиловой пробкой, в коробках по 5.

3 года. После восстановления см. Условия хранения.

Только по рецепту (Rx). Амсакрин — цитотоксический препарат, вводимый внутривенной инфузией под строгим медицинским наблюдением, а раствор готовит специализированный, обученный персонал. Он поставляется в больницу или клинику, где его вводят.