Amsacrine

L’amsacrine est un agent cytotoxique de la famille des aminoacridines. Elle se fixe à l’ADN par intercalation et par des forces électrostatiques externes et inhibe la synthèse de l’ADN, tandis que la synthèse de l’ARN n’est pas affectée. Le RCP ajoute qu’un autre mode d’action, une modification de la fonction de la membrane cellulaire, pourrait être impliqué.

Mécanisme d’action

• Fixation à l’ADN : l’amsacrine s’intercale dans l’ADN et se fixe aussi à sa face externe, avec une préférence pour les paires de bases A-T.
• Topoisomérase II : elle inhibe la topoisomérase II et semble provoquer des cassures double-brin de l’ADN. La cytotoxicité est maximale en phase S du cycle cellulaire, lorsque les taux de topoisomérase atteignent leur pic.
• Sensibilité cellulaire : les cellules à division rapide sont deux à quatre fois plus sensibles à l’amsacrine que les cellules au repos.

Pharmacocinétique

• Absorption : l’amsacrine est administrée par voie intraveineuse. Les concentrations plasmatiques maximales dépendent de la dose, de 0,18 µg/ml après une dose intraveineuse de 10 mg/m² à 4,8 µg/ml après 90 mg/m².
• Distribution : liée pour 96 à 98 % aux protéines plasmatiques, elle peut donc être déplacée de l’albumine par d’autres médicaments fortement liés aux protéines.
• Métabolisme : important, principalement hépatique. Chez l’animal, les principaux produits sont des thioéthers du glutathion et des dérivés de l’acridine.
• Élimination : chez l’animal, la majeure partie du produit métabolisé est excrétée dans la bile et les fèces (environ 80 %) et le reste dans les urines (20 %). Environ 20 % de la dose (libre et métabolisée) sont éliminés dans les urines au cours des 8 premières heures et environ 42 % en 72 heures. La demi-vie d’élimination est d’environ 8 à 9 heures.
• Populations particulières : l’insuffisance rénale ou hépatique peut augmenter la toxicité aux doses recommandées (voir Administration et posologie).

• Leucémies aiguës : traitement d’induction et d’entretien des leucémies aiguës lymphoblastiques et myéloblastiques.
• Contexte : elle est principalement indiquée en cas de rechute ou après échec des traitements conventionnels.

• Hypersensibilité à l’amsacrine, aux dérivés de l’acridine ou à l’un des autres composants.
• Myélosuppression marquée après des agents cytostatiques ou une radiothérapie.
• Allaitement.
• Vaccins vivants atténués (contre la fièvre jaune, la varicelle et le zona, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la tuberculose, le rotavirus, la grippe), y compris pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie : risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les nausées et vomissements, l’anémie, la fièvre et les infections. Des douleurs ou une phlébite pendant la perfusion ont été rapportées. Une myélotoxicité a été observée chez tous les patients traités à des doses thérapeutiques ; les infections et les hémorragies en sont les principales complications. Le taux de globules blancs est au plus bas entre le jour 5 et le jour 12 et revient généralement à la normale vers le jour 25, et le taux de plaquettes suit la même évolution.

Très fréquents (≥1/10) : hypotension ; nausées, vomissements légers à modérés, diarrhée, douleurs abdominales, stomatite (inflammation pouvant toucher toute la muqueuse du tube digestif, de grade 1 à 4, et pouvant mettre des semaines à guérir) ; purpura ; phlébite au site d’injection ; élévation des enzymes hépatiques.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection ; thrombopénie, pancytopénie, hémorragie ; hypokaliémie ; labilité émotionnelle ; crise d’épilepsie (parfois avec hypokaliémie) ; cardiotoxicité, arythmie, insuffisance cardiaque congestive (en particulier chez les enfants préalablement traités par anthracyclines) ; dyspnée ; hépatite, ictère, insuffisance hépatique ; alopécie, urticaire et éruption cutanée ; hématurie ; fièvre, irritation au site d’injection, nécrose et inflammation cutanée (liées à la concentration d’amsacrine perfusée).

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : hypersensibilité, réaction anaphylactique, œdème ; perte de poids, prise de poids ; léthargie, confusion ; céphalées, hypoesthésie, sensations vertigineuses, neuropathie périphérique ; troubles visuels ; fibrillation auriculaire, tachycardie sinusale, arythmie ventriculaire (mortelle ou engageant le pronostic vital, généralement chez des patients présentant une hypokaliémie), cardiomyopathie, bradycardie, anomalies de l’ECG, diminution de la fraction d’éjection ; anurie, protéinurie, insuffisance rénale aiguë ; élévation de la bilirubine, de l’urée, des phosphatases alcalines et de la créatinine.

Fréquence indéterminée : hyperuricémie.

Le tableau du RCP cite aussi l’anémie, la granulocytopénie et la leucopénie comme rares, ce qui ne concorde pas avec le texte du RCP (anémie parmi les réactions les plus fréquentes, myélotoxicité chez tous les patients) ; elles ne sont donc pas placées ici dans un groupe de fréquence ; voir le RCP.

• Vaccins vivants atténués : contre-indiqués (voir Contre-indications).
• Phénytoïne et fosphénytoïne : déconseillées. Le cytotoxique peut diminuer l’absorption digestive de la phénytoïne, avec un risque de convulsions, ou la phénytoïne et la fosphénytoïne peuvent augmenter le métabolisme hépatique du cytotoxique, accroissant la toxicité ou provoquant une perte d’efficacité.
• Antagonistes de la vitamine K : précautions d’emploi. Le cancer augmente déjà le risque de thrombose et d’hémorragie, et la chimiothérapie peut interagir avec ces médicaments ; l’INR est donc contrôlé plus souvent.
• Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus) : à prendre en compte, car une immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif est possible.
• Autres médicaments fortement liés aux protéines : l’amsacrine peut être déplacée de l’albumine sérique, ce qui augmente sa fraction libre et sa toxicité.
• Autres agents cytotoxiques : leur utilisation peut potentialiser les effets indésirables. Avec la cytarabine ou l’azacitidine, la dose totale d’amsacrine par cure ne doit pas dépasser 750 mg/m² (la toxicité digestive était moins marquée).
• Autres vaccins : une vaccination antigrippale ou antipneumococcique pendant un traitement immunosuppresseur a été associée à une réponse vaccinale insuffisante.

L’amsacrine doit être administrée sous stricte surveillance médicale. C’est un cytotoxique : la solution doit donc être préparée par du personnel spécialisé et formé, dans une zone dédiée, avec un équipement de protection (blouse à manches longues, masque, coiffe, lunettes de protection, gants stériles à usage unique). Les excreta et les vomissements sont manipulés avec précaution, les femmes enceintes doivent éviter de manipuler des cytotoxiques, un récipient cassé est traité comme un déchet contaminé, et les déchets contaminés sont incinérés dans des conteneurs rigides étiquetés.

Préparation et administration

• Ajouter 50 ml d’eau pour préparations injectables au flacon de lyophilisat, agiter doucement par rotation sans secouer et laisser reposer environ 15 minutes. Répéter si nécessaire jusqu’à obtention d’une solution limpide de couleur orange intense.
• Pour la perfusion, prélever 50 ml d’une poche de 500 ml de glucose isotonique et les remplacer par la solution reconstituée. La solution saline isotonique ne doit pas être utilisée, car l’amsacrine peut précipiter.
• Administrer uniquement en perfusion intraveineuse d’au moins 60 minutes, afin de prévenir l’irritation locale et la phlébite. Pour une perfusion quotidienne ou continue de 24 heures, un cathéter central est conseillé afin de prévenir l’inflammation veineuse. Arrêter immédiatement la perfusion en cas d’extravasation.

Doses recommandées

La dose est laissée à l’appréciation du praticien, selon l’indication, l’âge et l’état du patient et surtout la surveillance hématologique et clinique, en chimiothérapie en monothérapie ou en association. Les doses peuvent être diminuées lorsque l’amsacrine est associée à d’autres agents cytostatiques ou cytolytiques. Les doses moyennes sont :

• Induction, leucémies myéloblastiques : habituellement 90 à 150 mg/m² par jour pendant 5 jours consécutifs.
• Induction, leucémies lymphoblastiques : 150 à 200 mg/m² par jour pendant 5 jours consécutifs.
• Entretien : 150 à 250 mg/m², en une seule perfusion ou répartis sur 3 jours consécutifs, répétés toutes les 3 semaines.

Adaptations posologiques

• Numération sanguine : le traitement peut devoir être interrompu ou la dose diminuée en cas de chute brutale du nombre de globules blancs ou de plaquettes.
• Insuffisance rénale ou hépatique : la toxicité aux doses recommandées peut être augmentée ; la dose doit donc être adaptée, surtout en cas d’insuffisance hépatique. Une réduction de 20 à 30 % des doses habituelles peut être conseillée.
• Avec la cytarabine ou l’azacitidine : pas plus de 750 mg/m² par cure.

Populations particulières

Le RCP ne donne pas de doses distinctes pour les patients âgés ou les enfants ; la dose est fixée selon l’âge et l’état du patient. Après un traitement antérieur par anthracyclines à haute dose, une insuffisance cardiaque doit être recherchée, en particulier chez l’enfant (voir Précautions particulières).

Surveillance médicale stricte et myélosuppression

L’amsacrine peut provoquer une myélosuppression sévère ; des numérations sanguines fréquentes sont donc nécessaires, en particulier pendant l’induction, et des contrôles de la moelle osseuse sont réalisés périodiquement. Les infections et les hémorragies peuvent être mortelles. Des contrôles supplémentaires sont nécessaires lorsque la myélosuppression est déjà d’origine médicamenteuse. Des concentrés de globules rouges et de plaquettes et un équipement adapté doivent être disponibles pour prendre en charge la toxicité médullaire.

Hyperuricémie

La destruction rapide des cellules tumorales peut augmenter l’uricémie. Une surveillance stricte des taux sanguins est recommandée, en particulier en raison du risque pour la fonction rénale, et le taux peut devoir être abaissé à titre prophylactique avant ou pendant le traitement.

Insuffisance rénale et hépatique

La toxicité peut être augmentée par une insuffisance rénale ou hépatique. Les fonctions hépatique et rénale sont contrôlées avant et pendant le traitement, et la dose est adaptée (voir Administration et posologie).

Réactions allergiques, convulsions et extravasation

Il faut surveiller les réactions allergiques (anaphylaxie, œdème, réactions cutanées), les troubles gastro-intestinaux et l’épilepsie ; les convulsions dues à l’amsacrine peuvent être prises en charge par un traitement standard. L’extravasation peut provoquer une nécrose locale. L’irritation au site d’injection peut être évitée en diluant l’amsacrine dans un plus grand volume de glucose à 5 % et en allongeant la durée de perfusion à au moins 1 heure.

Cœur et potassium

Une surveillance stricte du rythme cardiaque est recommandée pour détecter la cardiotoxicité. Les patients présentant une hypokaliémie ont un risque accru de fibrillation ventriculaire, et le risque d’arythmie peut être réduit en maintenant une kaliémie normale avant et pendant le traitement. L’hypokaliémie doit être corrigée avant l’administration. Après un traitement antérieur par anthracyclines à haute dose, une insuffisance cardiaque doit être recherchée, en particulier chez l’enfant, et la fonction cardiaque maintenue sous surveillance particulière.

Surveillance biologique

La numération sanguine, les fonctions hépatique et rénale et les électrolytes sont contrôlés régulièrement, et les électrolytes sont réévalués avant chaque traitement.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les patients des deux sexes sexuellement actifs doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 3 mois après (femmes) ou 6 mois après (hommes).
• Grossesse : les études chez l’animal ont montré des effets tératogènes et d’autres effets sur la reproduction. Il n’existe pas de données chez l’homme, mais, compte tenu de son mécanisme, l’amsacrine peut être nocive pour le fœtus. Elle ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, en particulier au cours du premier trimestre, sauf si la situation clinique de la femme le justifie ; le bénéfice est évalué au cas par cas.
• Allaitement : contre-indiqué pendant le traitement ; le passage dans le lait maternel est inconnu.
• Fertilité : une azoospermie réversible a été observée chez l’homme.

Effet sur la conduite

L’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’est pas connu. Compte tenu des effets indésirables rapportés, les patients doivent être prudents lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines après l’administration.

Conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Après reconstitution, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 5 jours à 25 °C, mais, d’un point de vue microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement ; sinon, les durées et conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur. Présentation : poudre en flacon de verre brun de type I de 50 ml avec bouchon en bromobutyle, en boîtes de 5.

3 ans. Après reconstitution, voir Conditions de conservation.

Sur ordonnance uniquement (Rx). L’amsacrine est un cytotoxique administré en perfusion intraveineuse sous stricte surveillance médicale, et la solution est préparée par du personnel spécialisé et formé. Elle est fournie à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre.