Amsacrina

La amsacrina es un agente citotóxico del grupo de las aminoacridinas. Se une al ADN por intercalación y mediante fuerzas electrostáticas externas e inhibe la síntesis de ADN, mientras que la síntesis de ARN no se ve afectada. La ficha técnica añade que podría intervenir otro modo de acción, una alteración de la función de la membrana celular.

Mecanismo de acción

• Unión al ADN: la amsacrina se intercala en el ADN y también se une a su parte externa, con preferencia por los pares de bases A-T.
• Topoisomerasa II: inhibe la topoisomerasa II y parece provocar roturas bicatenarias del ADN. La citotoxicidad es máxima en la fase S del ciclo celular, cuando los niveles de topoisomerasa alcanzan su punto máximo.
• Sensibilidad celular: las células que se dividen rápidamente son de dos a cuatro veces más sensibles a la amsacrina que las células en reposo.

Farmacocinética

• Absorción: la amsacrina se administra por vía intravenosa. Las concentraciones plasmáticas máximas dependen de la dosis, desde 0,18 µg/ml tras una dosis intravenosa de 10 mg/m² hasta 4,8 µg/ml tras 90 mg/m².
• Distribución: se une en un 96 a 98 % a las proteínas plasmáticas, por lo que otros medicamentos con elevada unión a proteínas pueden desplazarla de la albúmina.
• Metabolismo: extenso, principalmente hepático. En animales, los principales productos son tioéteres de glutatión y derivados de la acridina.
• Eliminación: en animales, la mayor parte del producto metabolizado se excreta en la bilis y las heces (aproximadamente un 80 %) y el resto en la orina (20 %). Aproximadamente el 20 % de la dosis (libre y metabolizada) se elimina en la orina durante las primeras 8 horas y aproximadamente el 42 % en 72 horas. La semivida de eliminación es de unas 8 a 9 horas.
• Poblaciones especiales: la insuficiencia renal o hepática puede aumentar la toxicidad con las dosis recomendadas (véase Administración y posología).

• Leucemias agudas: tratamiento de inducción y de mantenimiento de las leucemias agudas linfoblásticas y mieloblásticas.
• Situación: está indicada principalmente en la recaída o tras el fracaso de los tratamientos convencionales.

• Hipersensibilidad a la amsacrina, a los derivados de la acridina o a cualquier otro componente.
• Mielosupresión marcada tras citostáticos o radioterapia.
• Lactancia.
• Vacunas vivas atenuadas (contra la fiebre amarilla, la varicela y el herpes zóster, el sarampión, la parotiditis, la rubéola, la tuberculosis, el rotavirus, la gripe), también durante los 6 meses posteriores a la interrupción de la quimioterapia: riesgo de enfermedad vacunal generalizada, posiblemente mortal.

Los efectos adversos notificados con mayor frecuencia son náuseas y vómitos, anemia, fiebre e infecciones. Se ha notificado dolor o flebitis durante la perfusión. Se observó mielotoxicidad en todos los pacientes tratados con dosis terapéuticas; las infecciones y las hemorragias son sus principales complicaciones. El recuento de leucocitos es más bajo entre el día 5 y el día 12 y suele volver a la normalidad hacia el día 25, y el recuento de plaquetas sigue el mismo curso.

Muy frecuentes (≥1/10): hipotensión; náuseas, vómitos de leves a moderados, diarrea, dolor abdominal, estomatitis (inflamación que puede afectar a toda la mucosa del tubo digestivo, de grado 1 a 4, y que puede tardar semanas en curar); púrpura; flebitis en el lugar de la inyección; aumento de las enzimas hepáticas.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección; trombocitopenia, pancitopenia, hemorragia; hipopotasemia; labilidad emocional; crisis epiléptica (a veces con hipopotasemia); cardiotoxicidad, arritmia, insuficiencia cardíaca congestiva (en particular en niños tratados previamente con antraciclinas); disnea; hepatitis, ictericia, insuficiencia hepática; alopecia, urticaria y erupción cutánea; hematuria; fiebre, irritación en el lugar de la inyección, necrosis e inflamación de la piel (relacionadas con la concentración de amsacrina perfundida).

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): hipersensibilidad, reacción anafiláctica, edema; pérdida de peso, aumento de peso; letargo, confusión; cefalea, hipoestesia, mareo, neuropatía periférica; trastornos visuales; fibrilación auricular, taquicardia sinusal, arritmia ventricular (mortal o potencialmente mortal, normalmente en pacientes con hipopotasemia), miocardiopatía, bradicardia, anomalías del ECG, disminución de la fracción de eyección; anuria, proteinuria, insuficiencia renal aguda; aumento de la bilirrubina, la urea, la fosfatasa alcalina y la creatinina.

Frecuencia no conocida: hiperuricemia.

La tabla de la ficha técnica también incluye la anemia, la granulocitopenia y la leucopenia como raras, lo que no concuerda con el texto de la ficha técnica (anemia entre las reacciones más frecuentes, mielotoxicidad en todos los pacientes), por lo que aquí no se incluyen en ningún grupo de frecuencia; véase la ficha técnica.

• Vacunas vivas atenuadas: contraindicadas (véase Contraindicaciones).
• Fenitoína y fosfenitoína: no recomendadas. El citotóxico puede reducir la absorción digestiva de la fenitoína, con riesgo de convulsiones, o la fenitoína y la fosfenitoína pueden aumentar el metabolismo hepático del citotóxico, lo que incrementa la toxicidad o provoca una pérdida de eficacia.
• Antagonistas de la vitamina K: precauciones de empleo. El cáncer ya aumenta el riesgo de trombosis y hemorragia, y la quimioterapia puede interaccionar con estos medicamentos, por lo que el INR se controla con más frecuencia.
• Inmunosupresores (ciclosporina, everólimus, sirólimus, tacrólimus, temsirólimus): deben tenerse en cuenta, ya que es posible una inmunosupresión excesiva con riesgo de síndrome linfoproliferativo.
• Otros medicamentos con elevada unión a proteínas: la amsacrina puede ser desplazada de la albúmina sérica, lo que aumenta su fracción libre y su toxicidad.
• Otros agentes citotóxicos: su uso puede potenciar los efectos adversos. Con citarabina o azacitidina, la dosis total de amsacrina por ciclo no debe superar los 750 mg/m² (la toxicidad digestiva fue menos marcada).
• Otras vacunas: la vacunación antigripal o antineumocócica durante el tratamiento inmunosupresor se ha asociado con una respuesta vacunal inadecuada.

La amsacrina debe administrarse bajo estricta supervisión médica. Es un citotóxico, por lo que la solución debe ser preparada por personal especializado y formado, en una zona específica, con equipo de protección (bata de manga larga, mascarilla, gorro, gafas protectoras, guantes estériles de un solo uso). Las excretas y los vómitos se manipulan con cuidado, las mujeres embarazadas deben evitar manipular citotóxicos, un envase roto se trata como residuo contaminado y los residuos contaminados se incineran en contenedores rígidos etiquetados.

Preparación y administración

• Añadir 50 ml de agua para preparaciones inyectables al vial de liofilizado, agitar con movimientos suaves sin sacudir y dejar reposar unos 15 minutos. Repetir si es necesario hasta obtener una solución transparente de color naranja intenso.
• Para la perfusión, extraer 50 ml de una bolsa de 500 ml de glucosa isotónica y sustituirlos por la solución reconstituida. No debe utilizarse suero salino isotónico, porque la amsacrina puede precipitar.
• Administrar únicamente en perfusión intravenosa durante al menos 60 minutos, para evitar la irritación local y la flebitis. Para una perfusión diaria o continua de 24 horas se aconseja un catéter central, para evitar la inflamación venosa. Interrumpir la perfusión inmediatamente si se produce extravasación.

Dosis recomendadas

La dosis se deja a criterio del médico, según la indicación, la edad y el estado del paciente y, sobre todo, el control hematológico y clínico, en quimioterapia con un solo fármaco o en combinación. Las dosis pueden reducirse cuando la amsacrina se combina con otros agentes citostáticos o citolíticos. Las dosis medias son:

• Inducción, leucemias mieloblásticas: normalmente de 90 a 150 mg/m² al día durante 5 días consecutivos.
• Inducción, leucemias linfoblásticas: de 150 a 200 mg/m² al día durante 5 días consecutivos.
• Mantenimiento: de 150 a 250 mg/m², en una sola perfusión o repartidos en 3 días consecutivos, repetidos cada 3 semanas.

Ajustes de dosis

• Recuento sanguíneo: puede ser necesario interrumpir el tratamiento o reducir la dosis si los recuentos de leucocitos o de plaquetas descienden bruscamente.
• Insuficiencia renal o hepática: la toxicidad con las dosis recomendadas puede aumentar, por lo que la dosis debe adaptarse, especialmente en la insuficiencia hepática. Puede aconsejarse una reducción del 20 al 30 % de las dosis habituales.
• Con citarabina o azacitidina: no más de 750 mg/m² por ciclo.

Poblaciones especiales

La ficha técnica no indica dosis distintas para los pacientes de edad avanzada ni para los niños; la dosis se establece según la edad y el estado del paciente. Tras un tratamiento previo con antraciclinas a dosis altas, debe buscarse una insuficiencia cardíaca, en particular en niños (véase Precauciones especiales).

Estricta supervisión médica y mielosupresión

La amsacrina puede causar una mielosupresión grave, por lo que son necesarios hemogramas frecuentes, sobre todo durante la inducción, y se realizan controles periódicos de la médula ósea. Las infecciones y las hemorragias pueden ser mortales. Se necesitan controles adicionales cuando la mielosupresión ya es de origen farmacológico. Deben estar disponibles concentrados de hematíes y de plaquetas y el equipo adecuado para tratar la toxicidad de la médula ósea.

Hiperuricemia

La destrucción rápida de las células tumorales puede elevar el ácido úrico. Se recomienda una estricta vigilancia de los niveles en sangre, sobre todo por el riesgo para la función renal, y puede ser necesario reducir el nivel de forma profiláctica antes o durante el tratamiento.

Insuficiencia renal y hepática

La toxicidad puede aumentar en la insuficiencia renal o hepática. La función hepática y renal se controla antes y durante el tratamiento, y la dosis se adapta (véase Administración y posología).

Reacciones alérgicas, convulsiones y extravasación

Se debe vigilar la aparición de reacciones alérgicas (anafilaxia, edema, reacciones cutáneas), trastornos gastrointestinales y epilepsia; las convulsiones debidas a la amsacrina pueden tratarse con el tratamiento habitual. La extravasación puede causar necrosis local. La irritación en el lugar de la inyección puede evitarse diluyendo la amsacrina en un mayor volumen de glucosa al 5 % y alargando el tiempo de perfusión hasta al menos 1 hora.

Corazón y potasio

Se recomienda una estricta vigilancia del ritmo cardíaco para detectar la cardiotoxicidad. Los pacientes con hipopotasemia tienen mayor riesgo de fibrilación ventricular, y el riesgo de arritmia puede reducirse manteniendo el potasio normal antes y durante el tratamiento. La hipopotasemia debe corregirse antes de la administración. Tras un tratamiento previo con antraciclinas a dosis altas, debe buscarse una insuficiencia cardíaca, en particular en niños, y mantener la función cardíaca bajo una vigilancia especial.

Controles de laboratorio

El hemograma, la función hepática y renal y los electrolitos se controlan periódicamente, y los electrolitos se vuelven a evaluar antes de cada tratamiento.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: los pacientes de ambos sexos sexualmente activos deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante los 3 meses siguientes (mujeres) o los 6 meses siguientes (hombres).
• Embarazo: los estudios en animales mostraron efectos teratogénicos y otros efectos sobre la reproducción. No hay datos en seres humanos, pero, dado su mecanismo, la amsacrina puede dañar al feto. No debe utilizarse durante el embarazo, en particular durante el primer trimestre, salvo que la situación clínica de la mujer lo justifique; el beneficio se valora caso por caso.
• Lactancia: contraindicada durante el tratamiento; se desconoce si pasa a la leche materna.
• Fertilidad: se ha observado azoospermia reversible en hombres.

Efectos sobre la conducción

Se desconoce el efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Dados los efectos adversos notificados, los pacientes deben tener precaución al conducir o utilizar máquinas después de la administración.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Tras la reconstitución, se demostró la estabilidad fisicoquímica durante 5 días a 25 °C, pero desde el punto de vista microbiológico la solución debe utilizarse inmediatamente; de lo contrario, los tiempos y las condiciones de conservación son responsabilidad del usuario. Presentación: polvo en un vial de vidrio de tipo I de color marrón de 50 ml con tapón de bromobutilo, en cajas de 5.

3 años. Tras la reconstitución, véase Condiciones de conservación.

Solo con receta médica (Rx). La amsacrina es un citotóxico que se administra en perfusión intravenosa bajo estricta supervisión médica, y la solución es preparada por personal especializado y formado. Se suministra al hospital o a la clínica que la administra.