Amsacrina

L’amsacrina è un agente citotossico aminoacridinico. Si lega al DNA per intercalazione e mediante forze elettrostatiche esterne e inibisce la sintesi del DNA, mentre la sintesi dell’RNA non è influenzata. L’RCP aggiunge che potrebbe essere coinvolto un altro meccanismo d’azione, una modifica della funzione della membrana cellulare.

Meccanismo d’azione

• Legame al DNA: l’amsacrina si intercala nel DNA e si lega anche alla sua parte esterna, con una preferenza per le coppie di basi A-T.
• Topoisomerasi II: inibisce la topoisomerasi II e sembra causare rotture a doppio filamento del DNA. La citotossicità è massima nella fase S del ciclo cellulare, quando i livelli di topoisomerasi raggiungono il picco.
• Sensibilità cellulare: le cellule in rapida divisione sono da due a quattro volte più sensibili all’amsacrina rispetto alle cellule quiescenti.

Farmacocinetica

• Assorbimento: l’amsacrina viene somministrata per via endovenosa. I picchi di concentrazione plasmatica dipendono dalla dose, da 0,18 µg/ml dopo una dose endovenosa di 10 mg/m² a 4,8 µg/ml dopo 90 mg/m².
• Distribuzione: legata alle proteine plasmatiche per il 96–98%, quindi può essere spostata dall’albumina da altri medicinali ad elevato legame proteico.
• Metabolismo: esteso, principalmente epatico. Negli animali i principali prodotti sono tioeteri del glutatione e derivati dell’acridina.
• Eliminazione: negli animali la maggior parte del prodotto metabolizzato viene escreta nella bile e nelle feci (circa l’80%) e il resto nelle urine (20%). Circa il 20% della dose (libera e metabolizzata) viene eliminato nelle urine entro le prime 8 ore e circa il 42% entro 72 ore. L’emivita di eliminazione è di circa 8–9 ore.
• Popolazioni speciali: la compromissione renale o epatica può aumentare la tossicità alle dosi raccomandate (vedere Somministrazione e posologia).

• Leucemie acute: trattamento di induzione e di mantenimento delle leucemie acute linfoblastiche e mieloblastiche.
• Contesto: è indicata principalmente in caso di recidiva o dopo il fallimento dei trattamenti convenzionali.

• Ipersensibilità all’amsacrina, ai derivati dell’acridina o a uno qualsiasi degli altri componenti.
• Marcata mielosoppressione successiva ad agenti citostatici o a radioterapia.
• Allattamento.
• Vaccini vivi attenuati (contro febbre gialla, varicella e herpes zoster, morbillo, parotite, rosolia, tubercolosi, rotavirus, influenza), anche durante i 6 mesi successivi all’interruzione della chemioterapia: rischio di malattia vaccinale generalizzata, eventualmente fatale.

Gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente sono nausea e vomito, anemia, febbre e infezioni. Sono stati segnalati dolore o flebite durante l’infusione. La mielotossicità è stata osservata in tutti i pazienti trattati a dosi terapeutiche; le infezioni e l’emorragia ne sono le principali complicanze. La conta dei globuli bianchi è più bassa tra il giorno 5 e il giorno 12 e di solito torna alla normalità entro il giorno 25, e la conta piastrinica segue lo stesso andamento.

Molto comuni (≥1/10): ipotensione; nausea, vomito da lieve a moderato, diarrea, dolore addominale, stomatite (infiammazione che può interessare l’intera mucosa del tratto digestivo, di grado da 1 a 4, e che può richiedere settimane per guarire); porpora; flebite in sede di iniezione; aumento degli enzimi epatici.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione; trombocitopenia, pancitopenia, emorragia; ipokaliemia; labilità emotiva; crisi epilettica (talvolta con ipokaliemia); cardiotossicità, aritmia, insufficienza cardiaca congestizia (in particolare nei bambini precedentemente trattati con antracicline); dispnea; epatite, ittero, insufficienza epatica; alopecia, orticaria ed eruzione cutanea; ematuria; febbre, irritazione in sede di iniezione, necrosi e infiammazione cutanea (correlate alla concentrazione di amsacrina infusa).

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): ipersensibilità, reazione anafilattica, edema; perdita di peso, aumento di peso; letargia, stato confusionale; cefalea, ipoestesia, capogiro, neuropatia periferica; disturbi visivi; fibrillazione atriale, tachicardia sinusale, aritmia ventricolare (fatale o pericolosa per la vita, di solito in pazienti con ipokaliemia), cardiomiopatia, bradicardia, anomalie dell’ECG, riduzione della frazione di eiezione; anuria, proteinuria, insufficienza renale acuta; aumento di bilirubina, urea, fosfatasi alcalina e creatinina.

Non nota: iperuricemia.

La tabella dell’RCP elenca come rari anche anemia, granulocitopenia e leucopenia, il che non concorda con il testo dell’RCP (anemia tra le reazioni più frequenti, mielotossicità in tutti i pazienti), quindi non sono inseriti qui in un gruppo di frequenza; vedere l’RCP.

• Vaccini vivi attenuati: controindicati (vedere Controindicazioni).
• Fenitoina e fosfenitoina: non raccomandate. Il citotossico può ridurre l’assorbimento digestivo della fenitoina, con rischio di convulsioni, oppure la fenitoina e la fosfenitoina possono aumentare il metabolismo epatico del citotossico, aumentando la tossicità o causando perdita di efficacia.
• Antagonisti della vitamina K: precauzioni d’impiego. Il cancro aumenta già il rischio di trombosi ed emorragia, e la chemioterapia può interagire con questi medicinali, quindi l’INR viene controllato più spesso.
• Immunosoppressori (ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus): da tenere in considerazione, poiché è possibile un’eccessiva immunosoppressione con rischio di sindrome linfoproliferativa.
• Altri medicinali ad elevato legame proteico: l’amsacrina può essere spostata dall’albumina sierica, con aumento della sua frazione libera e della sua tossicità.
• Altri agenti citotossici: il loro impiego può potenziare gli effetti indesiderati. Con citarabina o azacitidina, la dose totale di amsacrina per ciclo non deve superare 750 mg/m² (la tossicità digestiva è risultata meno marcata).
• Altri vaccini: la vaccinazione antinfluenzale o antipneumococcica durante la terapia immunosoppressiva è stata associata a una risposta vaccinale inadeguata.

L’amsacrina deve essere somministrata sotto stretto controllo medico. È un citotossico, quindi la soluzione deve essere preparata da personale specializzato e addestrato in un’area dedicata, con dispositivi di protezione (camice a maniche lunghe, mascherina, cuffia, occhiali protettivi, guanti sterili monouso). Le escrezioni e il vomito vengono maneggiati con cura, le donne in gravidanza devono evitare di maneggiare citotossici, un contenitore rotto viene trattato come rifiuto contaminato e i rifiuti contaminati vengono inceneriti in contenitori rigidi etichettati.

Preparazione e somministrazione

• Aggiungere 50 ml di acqua per preparazioni iniettabili al flaconcino di liofilizzato, agitare con delicatezza senza scuotere e lasciare riposare per circa 15 minuti. Ripetere se necessario fino a ottenere una soluzione limpida di colore arancione intenso.
• Per l’infusione, prelevare 50 ml da una sacca da 500 ml di glucosio isotonico e sostituirli con la soluzione ricostituita. Non si deve usare soluzione fisiologica isotonica, perché l’amsacrina può precipitare.
• Somministrare solo come infusione endovenosa della durata di almeno 60 minuti, per prevenire irritazione locale e flebite. Per un’infusione giornaliera o continua di 24 ore si consiglia un catetere centrale, per prevenire l’infiammazione venosa. Interrompere immediatamente l’infusione in caso di stravaso.

Dosi raccomandate

La dose è lasciata alla valutazione del medico, in base all’indicazione, all’età e alle condizioni del paziente e soprattutto al monitoraggio ematologico e clinico, in chemioterapia con un singolo agente o in associazione. Le dosi possono essere ridotte quando l’amsacrina è associata ad altri agenti citostatici o citolitici. Le dosi medie sono:

• Induzione, leucemie mieloblastiche: di solito da 90 a 150 mg/m² al giorno per 5 giorni consecutivi.
• Induzione, leucemie linfoblastiche: da 150 a 200 mg/m² al giorno per 5 giorni consecutivi.
• Mantenimento: da 150 a 250 mg/m², in un’unica infusione o suddivisi su 3 giorni consecutivi, ripetuti ogni 3 settimane.

Aggiustamenti della dose

• Emocromo: il trattamento può dover essere interrotto o la dose ridotta se la conta dei globuli bianchi o delle piastrine diminuisce bruscamente.
• Compromissione renale o epatica: la tossicità alle dosi raccomandate può essere aumentata, quindi la dose deve essere adattata, soprattutto in caso di compromissione epatica. Può essere consigliata una riduzione dal 20 al 30% delle dosi abituali.
• Con citarabina o azacitidina: non oltre 750 mg/m² per ciclo.

Popolazioni speciali

L’RCP non indica dosi separate per i pazienti anziani o per i bambini; la dose viene stabilita in base all’età e alle condizioni del paziente. Dopo un precedente trattamento con antracicline ad alte dosi, si deve ricercare l’insufficienza cardiaca, in particolare nei bambini (vedere Avvertenze speciali).

Stretta sorveglianza medica e mielosoppressione

L’amsacrina può causare una grave mielosoppressione, quindi sono necessari frequenti emocromi, in particolare durante l’induzione, e vengono eseguiti periodicamente controlli del midollo osseo. Le infezioni e le emorragie possono essere fatali. Sono necessari controlli aggiuntivi quando la mielosoppressione è già indotta da farmaci. Devono essere disponibili concentrati di globuli rossi e di piastrine e attrezzature idonee per gestire la tossicità midollare.

Iperuricemia

La rapida distruzione delle cellule tumorali può aumentare l’acido urico. Si raccomanda uno stretto monitoraggio dei livelli ematici, in particolare per il rischio per la funzione renale, e può essere necessario abbassare il livello in via profilattica prima o durante il trattamento.

Compromissione renale ed epatica

La tossicità può aumentare in caso di compromissione renale o epatica. La funzione epatica e renale viene controllata prima e durante il trattamento e la dose viene adattata (vedere Somministrazione e posologia).

Reazioni allergiche, convulsioni e stravaso

Occorre sorvegliare le reazioni allergiche (anafilassi, edema, reazioni cutanee), i disturbi gastrointestinali e l’epilessia; le convulsioni dovute all’amsacrina possono essere gestite con il trattamento standard. Lo stravaso può causare necrosi locale. L’irritazione in sede di iniezione può essere evitata diluendo l’amsacrina in un volume maggiore di glucosio al 5% e allungando il tempo di infusione ad almeno 1 ora.

Cuore e potassio

Si raccomanda uno stretto monitoraggio del ritmo cardiaco per rilevare la cardiotossicità. I pazienti con ipokaliemia hanno un rischio maggiore di fibrillazione ventricolare e il rischio di aritmia può essere ridotto mantenendo normale il potassio prima e durante il trattamento. L’ipokaliemia deve essere corretta prima della somministrazione. Dopo un precedente trattamento con antracicline ad alte dosi, si deve ricercare l’insufficienza cardiaca, in particolare nei bambini, e mantenere la funzione cardiaca sotto particolare sorveglianza.

Controlli di laboratorio

Emocromo, funzione epatica e renale ed elettroliti vengono controllati regolarmente, e gli elettroliti vengono rivalutati prima di ogni trattamento.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: i pazienti sessualmente attivi di entrambi i sessi devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 3 mesi dopo (donne) o 6 mesi dopo (uomini).
• Gravidanza: gli studi sugli animali hanno mostrato effetti teratogeni e altri effetti sulla riproduzione. Non esistono dati nell’uomo, ma, dato il suo meccanismo, l’amsacrina può danneggiare il feto. Non deve essere usata in gravidanza, in particolare nel primo trimestre, a meno che la situazione clinica della donna non lo giustifichi; il beneficio viene valutato caso per caso.
• Allattamento: controindicato durante il trattamento; il passaggio nel latte materno non è noto.
• Fertilità: negli uomini è stata osservata azoospermia reversibile.

Effetto sulla guida

Non è noto l’effetto sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dati gli effetti indesiderati segnalati, i pazienti devono prestare attenzione quando guidano veicoli o usano macchinari dopo la somministrazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Dopo la ricostituzione, la stabilità chimico-fisica è stata dimostrata per 5 giorni a 25 °C, ma dal punto di vista microbiologico la soluzione deve essere utilizzata immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione sono responsabilità dell’utilizzatore. Confezione: polvere in un flaconcino di vetro bruno di tipo I da 50 ml con tappo in bromobutile, in scatole da 5.

3 anni. Dopo la ricostituzione, vedere Condizioni di conservazione.

Solo su prescrizione medica (Rx). L’amsacrina è un citotossico somministrato come infusione endovenosa sotto stretto controllo medico, e la soluzione viene preparata da personale specializzato e addestrato. Viene fornita all’ospedale o alla clinica che la somministra.