Amsacrine

Amsacrine is een cytotoxisch aminoacridinemiddel. Het bindt zich aan het DNA door intercalatie en door externe elektrostatische krachten en remt de DNA-synthese, terwijl de RNA-synthese niet wordt beïnvloed. De SmPC voegt eraan toe dat mogelijk een andere werkingswijze, een verandering in de functie van het celmembraan, een rol speelt.

Werkingsmechanisme

• DNA-binding: amsacrine intercaleert in het DNA en bindt zich ook aan de buitenkant ervan, met een voorkeur voor A-T-basenparen.
• Topoisomerase II: het remt topoisomerase II en lijkt dubbelstrengs DNA-breuken te veroorzaken. De cytotoxiciteit is het grootst in de S-fase van de celcyclus, wanneer de topoisomerasespiegels pieken.
• Gevoeligheid van cellen: snel delende cellen zijn twee tot vier keer gevoeliger voor amsacrine dan rustende cellen.

Farmacokinetiek

• Absorptie: amsacrine wordt intraveneus toegediend. De piekplasmaconcentraties zijn afhankelijk van de dosis, van 0,18 µg/ml na een intraveneuze dosis van 10 mg/m² tot 4,8 µg/ml na 90 mg/m².
• Distributie: voor 96 tot 98% gebonden aan plasma-eiwitten, waardoor het door andere sterk eiwitgebonden geneesmiddelen van albumine kan worden verdrongen.
• Metabolisme: uitgebreid, voornamelijk in de lever. Bij dieren zijn de belangrijkste producten glutathionthio-ethers en acridinederivaten.
• Eliminatie: bij dieren wordt het grootste deel van het gemetaboliseerde product uitgescheiden in gal en feces (ongeveer 80%) en de rest in urine (20%). Ongeveer 20% van de dosis (vrij en gemetaboliseerd) wordt binnen de eerste 8 uur in de urine uitgescheiden en ongeveer 42% binnen 72 uur. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 8 tot 9 uur.
• Speciale populaties: nier- of leverfunctiestoornis kan de toxiciteit bij de aanbevolen doses verhogen (zie Toediening en dosering).

• Acute leukemieën: inductie- en onderhoudsbehandeling van acute lymfoblastische en myeloblastische leukemieën.
• Situatie: het is voornamelijk geïndiceerd bij een recidief of na falen van conventionele behandelingen.

• Overgevoeligheid voor amsacrine, voor acridinederivaten of voor een van de andere bestanddelen.
• Duidelijke myelosuppressie na cytostatica of radiotherapie.
• Borstvoeding.
• Levende verzwakte vaccins (tegen gele koorts, waterpokken en gordelroos, mazelen, bof, rodehond, tuberculose, rotavirus, influenza), ook gedurende de 6 maanden nadat de chemotherapie is stopgezet: risico op een gegeneraliseerde, mogelijk dodelijke, door het vaccin veroorzaakte ziekte.

De vaakst gemelde bijwerkingen zijn misselijkheid en braken, anemie, koorts en infecties. Pijn of flebitis tijdens de infusie is gemeld. Myelotoxiciteit werd gezien bij alle patiënten die met therapeutische doses werden behandeld; infecties en bloedingen zijn de belangrijkste complicaties ervan. Het aantal witte bloedcellen is het laagst tussen dag 5 en dag 12 en keert gewoonlijk tegen dag 25 terug naar normaal, en het aantal bloedplaatjes volgt hetzelfde verloop.

Zeer vaak (≥1/10): hypotensie; misselijkheid, licht tot matig braken, diarree, buikpijn, stomatitis (ontsteking die het slijmvlies van het hele maag-darmkanaal kan aantasten, graad 1 tot 4, en weken kan duren om te genezen); purpura; flebitis op de injectieplaats; verhoogde leverenzymen.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): infectie; trombocytopenie, pancytopenie, bloeding; hypokaliëmie; emotionele labiliteit; epileptische aanval (soms met hypokaliëmie); cardiotoxiciteit, aritmie, congestief hartfalen (met name bij kinderen die eerder met anthracyclines zijn behandeld); dyspneu; hepatitis, geelzucht, leverfalen; alopecia, urticaria en huiduitslag; hematurie; koorts, irritatie van de injectieplaats, necrose en huidontsteking (gerelateerd aan de concentratie van het geïnfundeerde amsacrine).

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): overgevoeligheid, anafylactische reactie, oedeem; gewichtsverlies, gewichtstoename; lethargie, verwardheid; hoofdpijn, hypo-esthesie, duizeligheid, perifere neuropathie; visusstoornissen; atriumfibrilleren, sinustachycardie, ventriculaire aritmie (fataal of levensbedreigend, meestal bij patiënten met hypokaliëmie), cardiomyopathie, bradycardie, ECG-afwijkingen, verlaagde ejectiefractie; anurie, proteïnurie, acuut nierfalen; verhoogd bilirubine, ureum, alkalische fosfatase en creatinine.

Niet bekend: hyperurikemie.

De tabel van de SmPC noemt ook anemie, granulocytopenie en leukopenie als zeldzaam, wat niet overeenkomt met de tekst van de SmPC (anemie onder de meest voorkomende reacties, myelotoxiciteit bij alle patiënten), daarom zijn ze hier niet in een frequentiegroep geplaatst; zie de SmPC.

• Levende verzwakte vaccins: gecontra-indiceerd (zie Contra-indicaties).
• Fenytoïne en fosfenytoïne: niet aanbevolen. Het cytotoxische middel kan de absorptie van fenytoïne in het maag-darmkanaal verminderen, met risico op convulsies, of fenytoïne en fosfenytoïne kunnen het levermetabolisme van het cytotoxische middel verhogen, waardoor de toxiciteit toeneemt of de werkzaamheid verloren gaat.
• Vitamine K-antagonisten: voorzorgen bij gebruik. Kanker verhoogt al het risico op trombose en bloedingen, en chemotherapie kan interageren met deze geneesmiddelen, daarom wordt de INR vaker gecontroleerd.
• Immunosuppressiva (ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus): in aanmerking te nemen, aangezien overmatige immunosuppressie met risico op lymfoproliferatief syndroom mogelijk is.
• Andere sterk eiwitgebonden geneesmiddelen: amsacrine kan van serumalbumine worden verdrongen, waardoor de vrije fractie en de toxiciteit toenemen.
• Andere cytotoxische middelen: het gebruik ervan kan de bijwerkingen versterken. Met cytarabine of azacitidine mag de totale dosis amsacrine per kuur niet hoger zijn dan 750 mg/m² (de toxiciteit voor het maag-darmkanaal was minder uitgesproken).
• Andere vaccins: influenza- of pneumokokkenvaccinatie tijdens immunosuppressieve therapie is in verband gebracht met een onvoldoende vaccinrespons.

Amsacrine moet onder strikt medisch toezicht worden toegediend. Het is een cytotoxisch middel, dus de oplossing moet worden bereid door gespecialiseerd, getraind personeel in een daarvoor bestemde ruimte, met beschermende uitrusting (jas met lange mouwen, masker, muts, veiligheidsbril, steriele wegwerphandschoenen). Uitscheidingsproducten en braaksel worden voorzichtig behandeld, zwangere vrouwen moeten het hanteren van cytotoxische middelen vermijden, een gebroken container wordt behandeld als besmet afval, en besmet afval wordt verbrand in gelabelde stijve containers.

Bereiding en toediening

• Voeg 50 ml water voor injecties toe aan de injectieflacon met lyofilisaat, zwenk matig zonder te schudden en laat ongeveer 15 minuten staan. Herhaal indien nodig tot een heldere, intens oranje oplossing is verkregen.
• Trek voor de infusie 50 ml op uit een zak van 500 ml isotone glucose en vervang dit door de gereconstitueerde oplossing. Isotone zoutoplossing mag niet worden gebruikt, omdat amsacrine kan neerslaan.
• Alleen toedienen als intraveneuze infusie gedurende ten minste 60 minuten, om lokale irritatie en flebitis te voorkomen. Voor een dagelijkse of continue infusie van 24 uur wordt een centrale katheter aanbevolen om veneuze ontsteking te voorkomen. Stop de infusie onmiddellijk als extravasatie optreedt.

Aanbevolen doses

De dosis wordt overgelaten aan de behandelend arts, afhankelijk van de indicatie, de leeftijd en de toestand van de patiënt en vooral van de hematologische en klinische controle, bij chemotherapie met één middel of in combinatie. De doses kunnen worden verlaagd wanneer amsacrine wordt gecombineerd met andere cytostatische of cytolytische middelen. Gemiddelde doses zijn:

• Inductie, myeloblastische leukemieën: gewoonlijk 90 tot 150 mg/m² per dag gedurende 5 opeenvolgende dagen.
• Inductie, lymfoblastische leukemieën: 150 tot 200 mg/m² per dag gedurende 5 opeenvolgende dagen.
• Onderhoud: 150 tot 250 mg/m², als enkelvoudige infusie of verdeeld over 3 opeenvolgende dagen, elke 3 weken herhaald.

Dosisaanpassingen

• Bloedbeeld: de behandeling moet mogelijk worden onderbroken of de dosis verlaagd als het aantal witte bloedcellen of bloedplaatjes plotseling daalt.
• Nier- of leverfunctiestoornis: de toxiciteit bij de aanbevolen doses kan verhoogd zijn, dus de dosis moet worden aangepast, vooral bij leverfunctiestoornis. Een verlaging van 20 tot 30% van de gebruikelijke doses kan worden aanbevolen.
• Met cytarabine of azacitidine: niet meer dan 750 mg/m² per kuur.

Speciale populaties

De SmPC geeft geen afzonderlijke doses voor oudere patiënten of kinderen; de dosis wordt bepaald op basis van leeftijd en toestand. Na eerdere behandeling met hooggedoseerde anthracyclines moet worden gezocht naar hartfalen, met name bij kinderen (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Strikt medisch toezicht en myelosuppressie

Amsacrine kan ernstige myelosuppressie veroorzaken, dus er zijn vaak bloedtellingen nodig, met name tijdens de inductie, en het beenmerg wordt periodiek gecontroleerd. Infecties en bloedingen kunnen fataal zijn. Extra controles zijn nodig wanneer de myelosuppressie al door geneesmiddelen is veroorzaakt. Concentraten van rode bloedcellen en bloedplaatjes en geschikte apparatuur moeten beschikbaar zijn om de beenmergtoxiciteit te behandelen.

Hyperurikemie

Snelle afbraak van tumorcellen kan het urinezuur verhogen. Strikte controle van de bloedspiegels wordt aanbevolen, met name vanwege het risico voor de nierfunctie, en het niveau moet mogelijk profylactisch worden verlaagd vóór of tijdens de behandeling.

Nier- en leverfunctiestoornis

De toxiciteit kan verhoogd zijn bij nier- of leverfunctiestoornis. De lever- en nierfunctie worden vóór en tijdens de behandeling gecontroleerd en de dosis wordt aangepast (zie Toediening en dosering).

Allergische reacties, convulsies en extravasatie

Let op allergische reacties (anafylaxie, oedeem, huidreacties), gastro-intestinale aandoeningen en epilepsie; door amsacrine veroorzaakte convulsies kunnen met standaardbehandeling worden behandeld. Extravasatie kan lokale necrose veroorzaken. Irritatie van de injectieplaats kan worden voorkomen door amsacrine te verdunnen in een groter volume glucose 5% en de infusieduur te verlengen tot ten minste 1 uur.

Hart en kalium

Strikte controle van het hartritme wordt aanbevolen om cardiotoxiciteit op te sporen. Patiënten met hypokaliëmie hebben een verhoogd risico op ventrikelfibrilleren, en het risico op aritmie kan worden verminderd door het kalium vóór en tijdens de behandeling normaal te houden. Hypokaliëmie moet vóór de toediening worden gecorrigeerd. Na eerdere hooggedoseerde anthracyclines moet worden gezocht naar hartfalen, met name bij kinderen, en moet de hartfunctie onder bijzonder toezicht worden gehouden.

Laboratoriumcontroles

Bloedbeeld, lever- en nierfunctie en elektrolyten worden regelmatig gecontroleerd, en de elektrolyten worden vóór elke behandeling opnieuw beoordeeld.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: seksueel actieve patiënten van beide geslachten moeten tijdens de behandeling en daarna gedurende 3 maanden (vrouwen) of 6 maanden (mannen) effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: dierstudies toonden teratogene en andere reproductieve effecten. Er zijn geen gegevens bij mensen, maar gezien het werkingsmechanisme kan amsacrine de foetus schaden. Het mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, met name in het eerste trimester, tenzij de klinische situatie van de vrouw dit rechtvaardigt; het voordeel wordt per geval afgewogen.
• Borstvoeding: gecontra-indiceerd tijdens de behandeling; de overgang in de moedermelk is onbekend.
• Vruchtbaarheid: bij mannen is reversibele azoöspermie waargenomen.

Invloed op de rijvaardigheid

Het effect op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen is niet bekend. Gezien de gemelde bijwerkingen moeten patiënten voorzichtig zijn bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines na toediening.

Bewaren bij een temperatuur van maximaal 30 °C. Na reconstitutie is fysisch-chemische stabiliteit aangetoond gedurende 5 dagen bij 25 °C, maar vanuit microbiologisch oogpunt moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt; anders zijn bewaartijden en -condities de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Presentatie: poeder in een bruine injectieflacon van 50 ml van type I-glas met een broombutylstop, in dozen van 5.

3 jaar. Zie na reconstitutie Bewaarcondities.

Alleen op recept (Rx). Amsacrine is een cytotoxisch middel dat als intraveneuze infusie onder strikt medisch toezicht wordt toegediend, en de oplossing wordt bereid door gespecialiseerd, getraind personeel. Het wordt geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient.