Амсакрин

Амсакрин — цитотоксичний препарат групи аміноакридинів. Він зв’язується з ДНК шляхом інтеркаляції та за рахунок зовнішніх електростатичних сил і пригнічує синтез ДНК, тоді як синтез РНК не порушується. SmPC додає, що може бути задіяний і інший механізм дії — зміна функції клітинної мембрани.

Механізм дії

• Зв’язування з ДНК: амсакрин інтеркалюється в ДНК, а також зв’язується з її зовнішньою стороною, віддаючи перевагу парам основ A-T.
• Топоізомераза II: пригнічує топоізомеразу II і, схоже, спричиняє дволанцюгові розриви ДНК. Цитотоксичність найбільша в S-фазі клітинного циклу, коли рівень топоізомерази досягає піку.
• Чутливість клітин: клітини, що швидко діляться, у два–чотири рази чутливіші до амсакрину, ніж клітини у стані спокою.

Фармакокінетика

• Всмоктування: амсакрин вводять внутрішньовенно. Пікові концентрації в плазмі залежать від дози: від 0,18 мкг/мл після внутрішньовенної дози 10 мг/м² до 4,8 мкг/мл після 90 мг/м².
• Розподіл: на 96–98 % зв’язаний з білками плазми, тому може витіснятися з комплексу з альбуміном іншими лікарськими засобами з високим ступенем зв’язування з білками.
• Метаболізм: виражений, переважно в печінці. У тварин основними продуктами є тіоефіри глутатіону та похідні акридину.
• Виведення: у тварин більша частина метаболізованого продукту виводиться з жовчю та калом (близько 80 %), решта — із сечею (20 %). Близько 20 % дози (у вільній і метаболізованій формі) виводиться із сечею протягом перших 8 годин і близько 42 % — протягом 72 годин. Період напіввиведення становить близько 8–9 годин.
• Особливі групи пацієнтів: порушення функції нирок або печінки може підвищувати токсичність при рекомендованих дозах (див. Застосування та дозування).

• Гострі лейкози: індукційне та підтримувальне лікування гострих лімфобластних і мієлобластних лейкозів.
• Клінічна ситуація: показаний переважно при рецидиві або після неефективності традиційних методів лікування.

• Гіперчутливість до амсакрину, похідних акридину або будь-якого іншого компонента.
• Виражена мієлосупресія після застосування цитостатиків або променевої терапії.
• Годування груддю.
• Живі атенуйовані вакцини (проти жовтої гарячки, вітряної віспи та оперізувального лишаю, кору, епідемічного паротиту, краснухи, туберкульозу, ротавірусної інфекції, грипу), у тому числі протягом 6 місяців після припинення хіміотерапії: ризик генералізованого, можливо смертельного, вакцинального захворювання.

Найчастіше повідомлялося про нудоту та блювання, анемію, лихоманку та інфекції. Повідомлялося про біль або флебіт під час інфузії. Мієлотоксичність спостерігали в усіх пацієнтів, які отримували терапевтичні дози; інфекції та кровотечі — її основні ускладнення. Кількість лейкоцитів найменша між 5-м і 12-м днем і зазвичай повертається до норми до 25-го дня, а кількість тромбоцитів змінюється так само.

Дуже часті (≥1/10): артеріальна гіпотензія; нудота, блювання легкого або помірного ступеня, діарея, біль у животі, стоматит (запалення, яке може охоплювати всю слизову оболонку травного тракту, ступеня від 1 до 4, і може гоїтися тижнями); пурпура; флебіт у місці ін’єкції; підвищення активності печінкових ферментів.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекція; тромбоцитопенія, панцитопенія, кровотеча; гіпокаліємія; емоційна лабільність; епілептичний напад (іноді з гіпокаліємією); кардіотоксичність, аритмія, застійна серцева недостатність (особливо в дітей, яких раніше лікували антрациклінами); задишка; гепатит, жовтяниця, печінкова недостатність; алопеція, кропив’янка та шкірний висип; гематурія; лихоманка, подразнення в місці ін’єкції, некроз і запалення шкіри (пов’язані з концентрацією амсакрину, що вводиться).

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): гіперчутливість, анафілактична реакція, набряк; зменшення маси тіла, збільшення маси тіла; млявість, сплутаність свідомості; головний біль, гіпестезія, запаморочення, периферична нейропатія; порушення зору; фібриляція передсердь, синусова тахікардія, шлуночкова аритмія (смертельна або загрозлива для життя, зазвичай у пацієнтів із гіпокаліємією), кардіоміопатія, брадикардія, зміни на ЕКГ, зниження фракції викиду; анурія, протеїнурія, гостра ниркова недостатність; підвищення рівня білірубіну, сечовини, лужної фосфатази та креатиніну.

Частота невідома: гіперурикемія.

У таблиці SmPC анемію, гранулоцитопенію та лейкопенію також наведено як рідкісні, що не узгоджується з текстом SmPC (анемія серед найчастіших реакцій, мієлотоксичність в усіх пацієнтів), тому тут їх не віднесено до жодної групи частоти; див. SmPC.

• Живі атенуйовані вакцини: протипоказані (див. Протипоказання).
• Фенітоїн і фосфенітоїн: не рекомендуються. Цитотоксичний препарат може зменшувати всмоктування фенітоїну в травному тракті, з ризиком судом, або фенітоїн і фосфенітоїн можуть посилювати печінковий метаболізм цитотоксичного препарату, підвищуючи токсичність або спричиняючи втрату ефективності.
• Антагоністи вітаміну К: запобіжні заходи при застосуванні. Рак уже підвищує ризик тромбозу та кровотечі, а хіміотерапія може взаємодіяти з цими препаратами, тому МНВ контролюють частіше.
• Імуносупресанти (циклоспорин, еверолімус, сиролімус, такролімус, темсиролімус): слід враховувати, оскільки можлива надмірна імуносупресія з ризиком лімфопроліферативного синдрому.
• Інші лікарські засоби з високим ступенем зв’язування з білками: амсакрин може витіснятися з комплексу із сироватковим альбуміном, що збільшує його вільну фракцію та токсичність.
• Інші цитотоксичні препарати: їх застосування може посилювати побічні ефекти. При поєднанні з цитарабіном або азацитидином загальна доза амсакрину на курс не повинна перевищувати 750 мг/м² (токсичність з боку травного тракту була менш вираженою).
• Інші вакцини: вакцинація проти грипу або пневмокока під час імуносупресивної терапії була пов’язана з недостатньою відповіддю на вакцину.

Амсакрин необхідно вводити під суворим медичним наглядом. Це цитотоксичний препарат, тому розчин має готувати спеціалізований, навчений персонал у спеціально відведеному місці із застосуванням захисного спорядження (халат із довгими рукавами, маска, шапочка, захисні окуляри, стерильні одноразові рукавички). З виділеннями та блювотними масами поводяться обережно, вагітним жінкам слід уникати роботи з цитотоксичними препаратами, розбитий контейнер обробляють як забруднені відходи, а забруднені відходи спалюють у маркованих жорстких контейнерах.

Приготування та введення

• Додати 50 мл води для ін’єкцій до флакона з ліофілізатом, помірно обертати, не струшуючи, і залишити приблизно на 15 хвилин. За потреби повторити, доки не буде отримано прозорий розчин інтенсивного помаранчевого кольору.
• Для інфузії набрати 50 мл із пакета з 500 мл ізотонічного розчину глюкози та замінити їх відновленим розчином. Ізотонічний розчин натрію хлориду використовувати не можна, оскільки амсакрин може випасти в осад.
• Вводити лише у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю щонайменше 60 хвилин, щоб запобігти місцевому подразненню та флебіту. Для щоденної або безперервної 24-годинної інфузії рекомендується центральний катетер, щоб запобігти запаленню вен. У разі екстравазації негайно припинити інфузію.

Рекомендовані дози

Дозу визначає лікар залежно від показання, віку та стану пацієнта і насамперед від гематологічного та клінічного моніторингу, при монохіміотерапії або комбінованій хіміотерапії. Дози можна зменшити, коли амсакрин поєднують з іншими цитостатичними або цитолітичними засобами. Середні дози:

• Індукція, мієлобластні лейкози: зазвичай від 90 до 150 мг/м² на добу протягом 5 послідовних днів.
• Індукція, лімфобластні лейкози: від 150 до 200 мг/м² на добу протягом 5 послідовних днів.
• Підтримувальне лікування: від 150 до 250 мг/м², одноразовою інфузією або розподіленою на 3 послідовні дні, з повторенням кожні 3 тижні.

Коригування дози

• Показники крові: лікування, можливо, доведеться перервати або зменшити дозу, якщо кількість лейкоцитів чи тромбоцитів різко падає.
• Порушення функції нирок або печінки: токсичність при рекомендованих дозах може бути підвищена, тому дозу необхідно коригувати, особливо при порушенні функції печінки. Може бути рекомендовано зменшення звичайних доз на 20–30 %.
• З цитарабіном або азацитидином: не більше ніж 750 мг/м² на курс.

Особливі групи пацієнтів

У SmPC немає окремих доз для пацієнтів літнього віку чи дітей; дозу підбирають залежно від віку та стану. Після попереднього лікування антрациклінами у високих дозах слід шукати ознаки серцевої недостатності, особливо в дітей (див. Особливі застереження).

Суворе медичне спостереження та мієлосупресія

Амсакрин може спричиняти тяжку мієлосупресію, тому часто потрібні аналізи крові, особливо під час індукції, а стан кісткового мозку періодично перевіряють. Інфекції та кровотечі можуть бути смертельними. Додатковий контроль потрібен, якщо мієлосупресія вже спричинена лікарськими засобами. Мають бути доступні концентрати еритроцитів і тромбоцитів та відповідне обладнання для лікування токсичності щодо кісткового мозку.

Гіперурикемія

Швидкий розпад пухлинних клітин може підвищувати рівень сечової кислоти. Рекомендується суворий контроль її рівня в крові, особливо через ризик для функції нирок, а до або під час лікування рівень, можливо, доведеться профілактично знижувати.

Порушення функції нирок і печінки

Токсичність може бути підвищена при порушенні функції нирок або печінки. Функцію печінки та нирок перевіряють до лікування і під час нього, а дозу коригують (див. Застосування та дозування).

Алергічні реакції, судоми та екстравазація

Слід стежити за алергічними реакціями (анафілаксія, набряк, шкірні реакції), розладами шлунково-кишкового тракту та епілепсією; судоми, спричинені амсакрином, можна лікувати стандартними методами. Екстравазація може спричинити місцевий некроз. Подразнення в місці ін’єкції можна уникнути, розводячи амсакрин у більшому об’ємі 5 % розчину глюкози та подовжуючи час інфузії щонайменше до 1 години.

Серце і калій

Для виявлення кардіотоксичності рекомендується суворий контроль серцевого ритму. У пацієнтів із гіпокаліємією підвищений ризик фібриляції шлуночків, а ризик аритмії можна зменшити, підтримуючи нормальний рівень калію до лікування та під час нього. Гіпокаліємію необхідно усунути до введення. Після попереднього лікування антрациклінами у високих дозах слід шукати ознаки серцевої недостатності, особливо в дітей, і тримати функцію серця під особливим наглядом.

Лабораторний контроль

Загальний аналіз крові, функцію печінки та нирок і електроліти перевіряють регулярно, а електроліти оцінюють повторно перед кожним курсом лікування.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: сексуально активні пацієнти обох статей повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 3 місяців після нього (жінки) або 6 місяців після нього (чоловіки).
• Вагітність: дослідження на тваринах показали тератогенну та іншу дію на репродуктивну функцію. Даних щодо застосування в людини немає, але з огляду на механізм дії амсакрин може завдати шкоди плоду. Його не можна застосовувати під час вагітності, особливо в першому триместрі, якщо тільки клінічна ситуація жінки цього не виправдовує; користь оцінюють у кожному випадку окремо.
• Годування груддю: протипоказано під час лікування; проникнення в грудне молоко невідоме.
• Фертильність: у чоловіків спостерігали оборотну азооспермію.

Вплив на керування транспортними засобами

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами невідомий. З огляду на описані побічні ефекти пацієнтам слід бути обережними під час керування транспортними засобами або роботи з механізмами після введення.

Зберігати за температури, що не перевищує 30 °C. Після відновлення фізико-хімічну стабільність було підтверджено протягом 5 діб за температури 25 °C, але з мікробіологічної точки зору розчин слід використати негайно; в іншому разі терміни та умови зберігання — відповідальність користувача. Упаковка: порошок у флаконі з коричневого скла типу I місткістю 50 мл із бромбутиловою пробкою, у коробках по 5.

3 роки. Після відновлення див. Умови зберігання.

Лише за рецептом (Rx). Амсакрин — цитотоксичний препарат, який вводять внутрішньовенною інфузією під суворим медичним наглядом, а розчин готує спеціалізований, навчений персонал. Його постачають до лікарні або клініки, де його вводять.