Amsacrin

Amsacrin ist ein zytotoxischer Wirkstoff aus der Gruppe der Aminoacridine. Es bindet durch Interkalation und durch externe elektrostatische Kräfte an die DNA und hemmt die DNA-Synthese, während die RNA-Synthese nicht beeinflusst wird. Die Fachinformation ergänzt, dass eine weitere Wirkungsweise, eine Veränderung der Zellmembranfunktion, beteiligt sein könnte.

Wirkmechanismus

• DNA-Bindung: Amsacrin interkaliert in die DNA und bindet auch an deren Außenseite, mit einer Präferenz für A-T-Basenpaare.
• Topoisomerase II: Es hemmt die Topoisomerase II und scheint DNA-Doppelstrangbrüche zu verursachen. Die Zytotoxizität ist in der S-Phase des Zellzyklus am größten, wenn die Topoisomerase-Spiegel ihren Höchstwert erreichen.
• Zellempfindlichkeit: Sich schnell teilende Zellen sind zwei- bis viermal empfindlicher gegenüber Amsacrin als ruhende Zellen.

Pharmakokinetik

• Resorption: Amsacrin wird intravenös gegeben. Die maximalen Plasmakonzentrationen sind dosisabhängig und reichen von 0,18 µg/ml nach einer intravenösen Dosis von 10 mg/m² bis zu 4,8 µg/ml nach 90 mg/m².
• Verteilung: zu 96 bis 98 % an Plasmaproteine gebunden, sodass es durch andere stark proteingebundene Arzneimittel vom Albumin verdrängt werden kann.
• Metabolismus: ausgeprägt, hauptsächlich in der Leber. Bei Tieren sind die Hauptprodukte Glutathion-Thioether und Acridin-Derivate.
• Elimination: Bei Tieren wird der größte Teil des verstoffwechselten Produkts über Galle und Fäzes (etwa 80 %) und der Rest im Urin (20 %) ausgeschieden. Etwa 20 % der Dosis (frei und verstoffwechselt) werden innerhalb der ersten 8 Stunden und etwa 42 % innerhalb von 72 Stunden im Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 8 bis 9 Stunden.
• Besondere Patientengruppen: Eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung kann die Toxizität bei den empfohlenen Dosen erhöhen (siehe Verabreichung und Dosierung).

• Akute Leukämien: Induktions- und Erhaltungsbehandlung akuter lymphoblastischer und myeloblastischer Leukämien.
• Therapiesituation: Es ist hauptsächlich bei einem Rezidiv oder nach Versagen konventioneller Behandlungen angezeigt.

• Überempfindlichkeit gegen Amsacrin, gegen Acridin-Derivate oder gegen einen der sonstigen Bestandteile.
• Ausgeprägte Myelosuppression nach Zytostatika oder Strahlentherapie.
• Stillzeit.
• Attenuierte Lebendimpfstoffe (gegen Gelbfieber, Varizellen und Zoster, Masern, Mumps, Röteln, Tuberkulose, Rotaviren, Influenza), auch während der 6 Monate nach Beendigung der Chemotherapie: Risiko einer generalisierten, möglicherweise tödlichen impfbedingten Erkrankung.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Übelkeit und Erbrechen, Anämie, Fieber und Infektionen. Über Schmerzen oder Phlebitis während der Infusion wurde berichtet. Myelotoxizität wurde bei allen Patienten beobachtet, die mit therapeutischen Dosen behandelt wurden; Infektionen und Blutungen sind ihre wichtigsten Komplikationen. Die Leukozytenzahl ist zwischen Tag 5 und Tag 12 am niedrigsten und kehrt in der Regel bis Tag 25 auf den Normalwert zurück, und die Thrombozytenzahl folgt demselben Verlauf.

Sehr häufig (≥1/10): Hypotonie; Übelkeit, leichtes bis mäßiges Erbrechen, Diarrhö, Bauchschmerzen, Stomatitis (Entzündung, die die gesamte Schleimhaut des Verdauungstrakts betreffen kann, Grad 1 bis 4, und deren Abheilung Wochen dauern kann); Purpura; Phlebitis an der Injektionsstelle; erhöhte Leberenzymwerte.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Infektion; Thrombozytopenie, Panzytopenie, Blutung; Hypokaliämie; emotionale Labilität; epileptischer Anfall (manchmal mit Hypokaliämie); Kardiotoxizität, Arrhythmie, kongestive Herzinsuffizienz (besonders bei Kindern, die zuvor mit Anthrazyklinen behandelt wurden); Dyspnoe; Hepatitis, Gelbsucht, Leberversagen; Alopezie, Urtikaria und Hautausschlag; Hämaturie; Fieber, Reizung an der Injektionsstelle, Nekrose und Hautentzündung (abhängig von der Konzentration des infundierten Amsacrins).

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion, Ödem; Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme; Lethargie, Verwirrtheit; Kopfschmerzen, Hypästhesie, Schwindel, periphere Neuropathie; Sehstörungen; Vorhofflimmern, Sinustachykardie, ventrikuläre Arrhythmie (tödlich oder lebensbedrohlich, meist bei Patienten mit Hypokaliämie), Kardiomyopathie, Bradykardie, EKG-Veränderungen, verminderte Ejektionsfraktion; Anurie, Proteinurie, akutes Nierenversagen; erhöhte Werte von Bilirubin, Harnstoff, alkalischer Phosphatase und Kreatinin.

Nicht bekannt: Hyperurikämie.

Die Tabelle der Fachinformation führt außerdem Anämie, Granulozytopenie und Leukopenie als selten auf, was nicht mit dem Text der Fachinformation übereinstimmt (Anämie unter den häufigsten Reaktionen, Myelotoxizität bei allen Patienten); sie sind daher hier keiner Häufigkeitsgruppe zugeordnet; siehe Fachinformation.

• Attenuierte Lebendimpfstoffe: kontraindiziert (siehe Gegenanzeigen).
• Phenytoin und Fosphenytoin: nicht empfohlen. Das zytotoxische Arzneimittel kann die Resorption von Phenytoin im Verdauungstrakt verringern, mit dem Risiko von Krampfanfällen, oder Phenytoin und Fosphenytoin können den hepatischen Metabolismus des zytotoxischen Arzneimittels erhöhen, wodurch die Toxizität steigt oder die Wirksamkeit verloren geht.
• Vitamin-K-Antagonisten: Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung. Krebs erhöht bereits das Risiko für Thrombosen und Blutungen, und eine Chemotherapie kann mit diesen Arzneimitteln wechselwirken, daher wird der INR häufiger kontrolliert.
• Immunsuppressiva (Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus, Temsirolimus): zu berücksichtigen, da eine übermäßige Immunsuppression mit dem Risiko eines lymphoproliferativen Syndroms möglich ist.
• Andere stark proteingebundene Arzneimittel: Amsacrin kann vom Serumalbumin verdrängt werden, wodurch sich seine freie Fraktion und seine Toxizität erhöhen.
• Andere zytotoxische Arzneimittel: Ihre Anwendung kann die Nebenwirkungen verstärken. Mit Cytarabin oder Azacitidin sollte die Gesamtdosis von Amsacrin pro Zyklus 750 mg/m² nicht überschreiten (die Toxizität im Verdauungstrakt war weniger ausgeprägt).
• Andere Impfstoffe: Eine Influenza- oder Pneumokokken-Impfung während einer immunsuppressiven Therapie wurde mit einer unzureichenden Impfantwort in Verbindung gebracht.

Amsacrin muss unter strenger ärztlicher Überwachung gegeben werden. Es ist ein zytotoxisches Arzneimittel, daher muss die Lösung von spezialisiertem, geschultem Personal in einem eigens dafür vorgesehenen Bereich mit Schutzausrüstung (langärmeliger Kittel, Maske, Haube, Schutzbrille, sterile Einmalhandschuhe) zubereitet werden. Ausscheidungen und Erbrochenes werden mit Vorsicht gehandhabt, schwangere Frauen sollten den Umgang mit zytotoxischen Arzneimitteln vermeiden, ein zerbrochenes Behältnis wird als kontaminierter Abfall behandelt, und kontaminierter Abfall wird in gekennzeichneten, starren Behältern verbrannt.

Zubereitung und Verabreichung

• Zur Durchstechflasche mit dem Lyophilisat 50 ml Wasser für Injektionszwecke geben, mäßig schwenken, ohne zu schütteln, und etwa 15 Minuten stehen lassen. Bei Bedarf wiederholen, bis eine klare, intensiv orangefarbene Lösung entsteht.
• Für die Infusion 50 ml aus einem 500-ml-Beutel mit isotonischer Glucoselösung entnehmen und durch die rekonstituierte Lösung ersetzen. Isotonische Kochsalzlösung darf nicht verwendet werden, da Amsacrin ausfallen kann.
• Nur als intravenöse Infusion über mindestens 60 Minuten geben, um lokale Reizungen und Phlebitis zu verhindern. Bei einer täglichen oder kontinuierlichen 24-Stunden-Infusion wird ein zentraler Katheter empfohlen, um eine Venenentzündung zu verhindern. Die Infusion bei Extravasation sofort abbrechen.

Empfohlene Dosierungen

Die Dosis liegt im Ermessen der behandelnden Ärztin oder des behandelnden Arztes und richtet sich nach der Indikation, dem Alter und dem Zustand des Patienten und vor allem nach der hämatologischen und klinischen Überwachung, bei einer Monochemotherapie oder Kombinationschemotherapie. Die Dosen können reduziert werden, wenn Amsacrin mit anderen zytostatischen oder zytolytischen Wirkstoffen kombiniert wird. Durchschnittliche Dosen sind:

• Induktion, myeloblastische Leukämien: in der Regel 90 bis 150 mg/m² täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen.
• Induktion, lymphoblastische Leukämien: 150 bis 200 mg/m² täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen.
• Erhaltungstherapie: 150 bis 250 mg/m², als Einzelinfusion oder verteilt auf 3 aufeinanderfolgende Tage, alle 3 Wochen wiederholt.

Dosisanpassungen

• Blutbild: Die Behandlung muss gegebenenfalls unterbrochen oder die Dosis reduziert werden, wenn die Leukozyten- oder Thrombozytenzahl abrupt abfällt.
• Nieren- oder Leberfunktionsstörung: Die Toxizität bei den empfohlenen Dosen kann erhöht sein, daher muss die Dosis angepasst werden, insbesondere bei Leberfunktionsstörung. Eine Reduktion der üblichen Dosen um 20 bis 30 % kann empfohlen werden.
• Mit Cytarabin oder Azacitidin: nicht mehr als 750 mg/m² pro Zyklus.

Besondere Patientengruppen

Die Fachinformation enthält keine gesonderten Dosierungen für ältere Patienten oder Kinder; die Dosis wird nach Alter und Zustand festgelegt. Nach einer vorherigen hoch dosierten Anthrazyklin-Behandlung sollte auf eine Herzinsuffizienz geachtet werden, insbesondere bei Kindern (siehe Besondere Hinweise).

Strenge ärztliche Überwachung und Myelosuppression

Amsacrin kann eine schwere Myelosuppression verursachen, daher sind häufige Blutbildkontrollen erforderlich, insbesondere während der Induktion, und das Knochenmark wird regelmäßig kontrolliert. Infektionen und Blutungen können tödlich sein. Zusätzliche Kontrollen sind erforderlich, wenn die Myelosuppression bereits arzneimittelbedingt ist. Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentrate sowie geeignete Ausrüstung müssen verfügbar sein, um die Knochenmarktoxizität zu behandeln.

Hyperurikämie

Der rasche Zerfall von Tumorzellen kann die Harnsäure erhöhen. Eine strenge Überwachung der Blutspiegel wird empfohlen, insbesondere wegen des Risikos für die Nierenfunktion, und der Spiegel muss möglicherweise vor oder während der Behandlung prophylaktisch gesenkt werden.

Nieren- und Leberfunktionsstörung

Die Toxizität kann durch eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung erhöht sein. Die Leber- und Nierenfunktion wird vor und während der Behandlung kontrolliert, und die Dosis wird angepasst (siehe Verabreichung und Dosierung).

Allergische Reaktionen, Krampfanfälle und Extravasation

Auf allergische Reaktionen (Anaphylaxie, Ödem, Hautreaktionen), Magen-Darm-Störungen und Epilepsie ist zu achten; durch Amsacrin bedingte Krampfanfälle können mit einer Standardbehandlung behandelt werden. Extravasation kann eine lokale Nekrose verursachen. Reizungen an der Injektionsstelle können vermieden werden, indem Amsacrin in einem größeren Volumen 5-prozentiger Glucoselösung verdünnt und die Infusionsdauer auf mindestens 1 Stunde verlängert wird.

Herz und Kalium

Eine strenge Überwachung des Herzrhythmus wird empfohlen, um eine Kardiotoxizität zu erkennen. Patienten mit Hypokaliämie haben ein erhöhtes Risiko für Kammerflimmern, und das Arrhythmierisiko kann verringert werden, indem das Kalium vor und während der Behandlung im Normbereich gehalten wird. Eine Hypokaliämie muss vor der Verabreichung korrigiert werden. Nach einer vorherigen hoch dosierten Anthrazyklin-Behandlung sollte auf eine Herzinsuffizienz geachtet werden, insbesondere bei Kindern, und die Herzfunktion besonders überwacht werden.

Laborkontrollen

Blutbild, Leber- und Nierenfunktion sowie Elektrolyte werden regelmäßig kontrolliert, und die Elektrolyte werden vor jeder Behandlung erneut beurteilt.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Sexuell aktive Patienten beider Geschlechter müssen während der Behandlung und danach noch 3 Monate (Frauen) bzw. 6 Monate (Männer) eine wirksame Verhütung anwenden.
• Schwangerschaft: Tierstudien zeigten teratogene und andere reproduktionstoxische Wirkungen. Es liegen keine Daten beim Menschen vor, aber aufgrund seines Wirkmechanismus kann Amsacrin den Fötus schädigen. Es darf in der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimester, nicht angewendet werden, es sei denn, die klinische Situation der Frau rechtfertigt es; der Nutzen wird von Fall zu Fall abgewogen.
• Stillzeit: Während der Behandlung kontraindiziert; der Übergang in die Muttermilch ist nicht bekannt.
• Fertilität: Bei Männern wurde eine reversible Azoospermie beobachtet.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Die Auswirkungen auf die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen sind nicht bekannt. Angesichts der berichteten Nebenwirkungen sollten Patienten nach der Verabreichung beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Bei einer Temperatur von höchstens 30 °C lagern. Nach der Rekonstitution wurde die physikalisch-chemische Stabilität für 5 Tage bei 25 °C nachgewiesen, aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung jedoch sofort verwendet werden; andernfalls liegen Lagerdauer und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders. Aufmachung: Pulver in einer braunen 50-ml-Durchstechflasche aus Glas Typ I mit Brombutylstopfen, in Packungen zu 5.

3 Jahre. Nach der Rekonstitution siehe Lagerungsbedingungen.

Verschreibungspflichtig (Rx). Amsacrin ist ein zytotoxisches Arzneimittel, das als intravenöse Infusion unter strenger ärztlicher Überwachung gegeben wird, und die Lösung wird von spezialisiertem, geschultem Personal zubereitet. Es wird an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht.