Amsakryna

Amsakryna jest lekiem cytotoksycznym z grupy aminoakrydyn. Wiąże się z DNA przez interkalację oraz za pomocą zewnętrznych sił elektrostatycznych i hamuje syntezę DNA, podczas gdy synteza RNA nie jest zaburzona. SmPC dodaje, że może być zaangażowany także inny sposób działania, czyli zmiana czynności błony komórkowej.

Mechanizm działania

• Wiązanie z DNA: amsakryna interkaluje w DNA, a także wiąże się z jego zewnętrzną stroną, z preferencją dla par zasad A-T.
• Topoizomeraza II: hamuje topoizomerazę II i wydaje się powodować dwuniciowe pęknięcia DNA. Cytotoksyczność jest największa w fazie S cyklu komórkowego, gdy poziom topoizomerazy osiąga szczyt.
• Wrażliwość komórek: szybko dzielące się komórki są od dwóch do czterech razy bardziej wrażliwe na amsakrynę niż komórki spoczynkowe.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: amsakrynę podaje się dożylnie. Maksymalne stężenia w osoczu zależą od dawki: od 0,18 µg/ml po dawce dożylnej 10 mg/m² do 4,8 µg/ml po 90 mg/m².
• Dystrybucja: w 96 do 98% wiąże się z białkami osocza, dlatego może być wypierana z albuminy przez inne leki silnie wiążące się z białkami.
• Metabolizm: rozległy, głównie w wątrobie. U zwierząt głównymi produktami są tioetery glutationu i pochodne akrydyny.
• Eliminacja: u zwierząt większość metabolizowanego produktu jest wydalana z żółcią i kałem (około 80%), a reszta z moczem (20%). Około 20% dawki (w postaci wolnej i metabolizowanej) jest wydalane z moczem w ciągu pierwszych 8 godzin i około 42% w ciągu 72 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 8 do 9 godzin.
• Szczególne grupy pacjentów: zaburzenia czynności nerek lub wątroby mogą zwiększać toksyczność przy zalecanych dawkach (patrz Podawanie i dawkowanie).

• Ostre białaczki: leczenie indukcyjne i podtrzymujące ostrych białaczek limfoblastycznych i mieloblastycznych.
• Sytuacja kliniczna: lek jest wskazany głównie w nawrocie lub po niepowodzeniu konwencjonalnych metod leczenia.

• Nadwrażliwość na amsakrynę, pochodne akrydyny lub którykolwiek inny składnik.
• Wyraźna mielosupresja po lekach cytostatycznych lub radioterapii.
• Karmienie piersią.
• Żywe szczepionki atenuowane (przeciw żółtej gorączce, ospie wietrznej i półpaścowi, odrze, śwince, różyczce, gruźlicy, rotawirusom, grypie), także w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii: ryzyko uogólnionej, być może śmiertelnej choroby wywołanej szczepionką.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są nudności i wymioty, niedokrwistość, gorączka i zakażenia. Zgłaszano ból lub zapalenie żył podczas wlewu. Mielotoksyczność obserwowano u wszystkich pacjentów leczonych dawkami terapeutycznymi; zakażenia i krwotoki są jej głównymi powikłaniami. Liczba krwinek białych jest najniższa między dniem 5 a dniem 12 i zwykle wraca do normy do dnia 25, a liczba płytek krwi zmienia się tak samo.

Bardzo częste (≥1/10): niedociśnienie; nudności, wymioty o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, biegunka, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej (stan zapalny, który może obejmować całą błonę śluzową przewodu pokarmowego, stopnia 1 do 4, i może goić się tygodniami); plamica; zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia; zwiększona aktywność enzymów wątrobowych.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenie; małopłytkowość, pancytopenia, krwotok; hipokaliemia; chwiejność emocjonalna; napad padaczkowy (czasem z hipokaliemią); kardiotoksyczność, arytmia, zastoinowa niewydolność serca (zwłaszcza u dzieci leczonych wcześniej antracyklinami); duszność; zapalenie wątroby, żółtaczka, niewydolność wątroby; łysienie, pokrzywka i wysypka skórna; krwiomocz; gorączka, podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia, martwica i zapalenie skóry (związane ze stężeniem podawanej amsakryny).

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): nadwrażliwość, reakcja anafilaktyczna, obrzęk; zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała; letarg, splątanie; ból głowy, niedoczulica, zawroty głowy, neuropatia obwodowa; zaburzenia widzenia; migotanie przedsionków, tachykardia zatokowa, arytmia komorowa (śmiertelna lub zagrażająca życiu, zwykle u pacjentów z hipokaliemią), kardiomiopatia, bradykardia, nieprawidłowości w EKG, zmniejszona frakcja wyrzutowa; bezmocz, białkomocz, ostra niewydolność nerek; zwiększone stężenie bilirubiny, mocznika, fosfatazy zasadowej i kreatyniny.

Częstość nieznana: hiperurykemia.

Tabela w SmPC wymienia także niedokrwistość, granulocytopenię i leukopenię jako rzadkie, co nie zgadza się z tekstem SmPC (niedokrwistość wśród najczęstszych reakcji, mielotoksyczność u wszystkich pacjentów), dlatego nie umieszczono ich tutaj w żadnej grupie częstości; patrz SmPC.

• Żywe szczepionki atenuowane: przeciwwskazane (patrz Przeciwwskazania).
• Fenytoina i fosfenytoina: niezalecane. Lek cytotoksyczny może zmniejszać wchłanianie fenytoiny z przewodu pokarmowego, z ryzykiem drgawek, albo fenytoina i fosfenytoina mogą zwiększać metabolizm wątrobowy leku cytotoksycznego, zwiększając toksyczność lub powodując utratę skuteczności.
• Antagoniści witaminy K: środki ostrożności przy stosowaniu. Nowotwór już zwiększa ryzyko zakrzepicy i krwawienia, a chemioterapia może wchodzić w interakcje z tymi lekami, dlatego INR kontroluje się częściej.
• Leki immunosupresyjne (cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus, takrolimus, temsyrolimus): należy wziąć pod uwagę, ponieważ możliwa jest nadmierna immunosupresja z ryzykiem zespołu limfoproliferacyjnego.
• Inne leki silnie wiążące się z białkami: amsakryna może być wypierana z albuminy surowicy, co zwiększa jej frakcję wolną i toksyczność.
• Inne leki cytotoksyczne: ich stosowanie może nasilać działania niepożądane. W połączeniu z cytarabiną lub azacytydyną całkowita dawka amsakryny na cykl nie powinna przekraczać 750 mg/m² (toksyczność ze strony przewodu pokarmowego była mniej nasilona).
• Inne szczepionki: szczepienie przeciw grypie lub pneumokokom podczas leczenia immunosupresyjnego wiązano z niewystarczającą odpowiedzią na szczepionkę.

Amsakrynę należy podawać pod ścisłym nadzorem lekarza. Jest to lek cytotoksyczny, dlatego roztwór musi być przygotowywany przez wyspecjalizowany, przeszkolony personel w wyznaczonym do tego miejscu, z użyciem sprzętu ochronnego (fartuch z długimi rękawami, maska, czepek, okulary ochronne, jałowe rękawice jednorazowe). Wydaliny i wymioty należy traktować z ostrożnością, kobiety w ciąży powinny unikać kontaktu z lekami cytotoksycznymi, rozbity pojemnik traktuje się jak skażony odpad, a skażone odpady spala się w oznakowanych sztywnych pojemnikach.

Przygotowanie i podawanie

• Do fiolki z liofilizatem dodać 50 ml wody do wstrzykiwań, umiarkowanie obracać, nie wstrząsając, i pozostawić na około 15 minut. W razie potrzeby powtórzyć, aż do uzyskania przejrzystego roztworu o intensywnie pomarańczowej barwie.
• Do wlewu pobrać 50 ml z worka zawierającego 500 ml izotonicznego roztworu glukozy i zastąpić je roztworem po rekonstytucji. Nie wolno używać izotonicznego roztworu chlorku sodu, ponieważ amsakryna może się wytrącić.
• Podawać wyłącznie we wlewie dożylnym trwającym co najmniej 60 minut, aby zapobiec miejscowemu podrażnieniu i zapaleniu żył. W przypadku wlewu codziennego lub ciągłego 24-godzinnego zaleca się cewnik centralny, aby zapobiec zapaleniu żył. W razie wynaczynienia natychmiast przerwać wlew.

Zalecane dawki

Dawkę ustala lekarz, zależnie od wskazania, wieku i stanu pacjenta, a przede wszystkim od kontroli hematologicznej i klinicznej, w chemioterapii jednolekowej lub skojarzonej. Dawki można zmniejszyć, gdy amsakrynę stosuje się z innymi lekami cytostatycznymi lub cytolitycznymi. Średnie dawki to:

• Indukcja, białaczki mieloblastyczne: zwykle od 90 do 150 mg/m² na dobę przez 5 kolejnych dni.
• Indukcja, białaczki limfoblastyczne: od 150 do 200 mg/m² na dobę przez 5 kolejnych dni.
• Leczenie podtrzymujące: od 150 do 250 mg/m², w pojedynczym wlewie lub w dawkach podzielonych na 3 kolejne dni, powtarzane co 3 tygodnie.

Dostosowanie dawki

• Morfologia krwi: może być konieczne przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki, jeśli liczba krwinek białych lub płytek krwi gwałtownie spada.
• Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: toksyczność przy zalecanych dawkach może być zwiększona, dlatego dawkę należy dostosować, zwłaszcza w zaburzeniach czynności wątroby. Można zalecić zmniejszenie zwykłych dawek o 20 do 30%.
• Z cytarabiną lub azacytydyną: nie więcej niż 750 mg/m² na cykl.

Szczególne grupy pacjentów

SmPC nie podaje oddzielnych dawek dla pacjentów w podeszłym wieku ani dzieci; dawkę ustala się według wieku i stanu pacjenta. Po wcześniejszym leczeniu antracyklinami w dużych dawkach należy szukać niewydolności serca, zwłaszcza u dzieci (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Ścisły nadzór lekarski i mielosupresja

Amsakryna może powodować ciężką mielosupresję, dlatego konieczne są częste badania morfologii krwi, szczególnie w czasie indukcji, a szpik kostny kontroluje się okresowo. Zakażenia i krwotoki mogą być śmiertelne. Dodatkowe kontrole są potrzebne, gdy mielosupresja jest już wywołana lekami. Koncentraty krwinek czerwonych i płytek krwi oraz odpowiedni sprzęt muszą być dostępne, aby postępować w przypadku toksycznego działania na szpik kostny.

Hiperurykemia

Szybki rozpad komórek nowotworowych może zwiększać stężenie kwasu moczowego. Zaleca się ścisłe monitorowanie jego stężenia we krwi, zwłaszcza ze względu na ryzyko dla czynności nerek, a przed leczeniem lub w jego trakcie może być konieczne profilaktyczne obniżenie tego stężenia.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Toksyczność może być zwiększona przez zaburzenia czynności nerek lub wątroby. Czynność wątroby i nerek kontroluje się przed leczeniem i w jego trakcie, a dawkę dostosowuje się (patrz Podawanie i dawkowanie).

Reakcje alergiczne, drgawki i wynaczynienie

Należy obserwować, czy nie występują reakcje alergiczne (anafilaksja, obrzęk, reakcje skórne), zaburzenia żołądkowo-jelitowe i padaczka; drgawki wywołane amsakryną można leczyć standardowo. Wynaczynienie może powodować miejscową martwicę. Podrażnieniu w miejscu wstrzyknięcia można zapobiec, rozcieńczając amsakrynę w większej objętości 5% roztworu glukozy i wydłużając czas wlewu do co najmniej 1 godziny.

Serce i potas

Zaleca się ścisłe monitorowanie rytmu serca w celu wykrycia kardiotoksyczności. Pacjenci z hipokaliemią są narażeni na zwiększone ryzyko migotania komór, a ryzyko arytmii można zmniejszyć, utrzymując prawidłowe stężenie potasu przed leczeniem i w jego trakcie. Hipokaliemię należy skorygować przed podaniem. Po wcześniejszym leczeniu antracyklinami w dużych dawkach należy szukać niewydolności serca, zwłaszcza u dzieci, i utrzymywać czynność serca pod szczególnym nadzorem.

Badania laboratoryjne

Morfologię krwi, czynność wątroby i nerek oraz elektrolity kontroluje się regularnie, a elektrolity ocenia się ponownie przed każdym kursem leczenia.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: aktywni seksualnie pacjenci obu płci muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu (kobiety) lub 6 miesięcy po jego zakończeniu (mężczyźni).
• Ciąża: badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne i inne działania na rozrodczość. Brak danych u ludzi, ale ze względu na mechanizm działania amsakryna może uszkodzić płód. Nie wolno jej stosować w ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, chyba że uzasadnia to sytuacja kliniczna kobiety; korzyść ocenia się indywidualnie.
• Karmienie piersią: przeciwwskazane w trakcie leczenia; przenikanie do mleka matki nie jest znane.
• Płodność: u mężczyzn obserwowano odwracalną azoospermię.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nie jest znany. Ze względu na zgłaszane działania niepożądane pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn po podaniu leku.

Przechowywać w temperaturze nieprzekraczającej 30 °C. Po rekonstytucji wykazano stabilność fizykochemiczną przez 5 dni w temperaturze 25 °C, jednak z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy zużyć natychmiast; w przeciwnym razie czas i warunki przechowywania są odpowiedzialnością użytkownika. Opakowanie: proszek w fiolce z brązowego szkła typu I o pojemności 50 ml z korkiem z bromobutylu, w pudełkach po 5.

3 lata. Po rekonstytucji patrz Warunki przechowywania.

Wyłącznie na receptę (Rx). Amsakryna jest lekiem cytotoksycznym podawanym we wlewie dożylnym pod ścisłym nadzorem lekarza, a roztwór przygotowuje wyspecjalizowany, przeszkolony personel. Jest dostarczana do szpitala lub przychodni, które ją podają.